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隨著年齡的增長(zhǎng)，衰老是所有生物不得不面對(duì)的過(guò)程。如何破解衰老過(guò)程的生物學(xué)機(jī)制、找到延緩甚至逆轉(zhuǎn)衰老的方法，一直是科學(xué)界的熱點(diǎn)問(wèn)題。
最近，一項(xiàng)發(fā)表于《自然》雜志的研究通過(guò)對(duì)人類(lèi)和其余4種模式動(dòng)物轉(zhuǎn)錄過(guò)程的分析，找到了動(dòng)物王國(guó)普適的衰老線索：隨著年齡增長(zhǎng)，轉(zhuǎn)錄過(guò)程變得越來(lái)越“潦草”，導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄形成的蛋白質(zhì)質(zhì)量下降；相反，熱量攝入限制、胰島素信號(hào)干預(yù)這兩項(xiàng)策略可以逆轉(zhuǎn)上述過(guò)程。同時(shí)，該研究還找到了延長(zhǎng)個(gè)體壽命的潛在靶點(diǎn)。
研究人員指出，這項(xiàng)研究揭示了動(dòng)物衰老的基本分子機(jī)制，并提出延長(zhǎng)壽命的干預(yù)措施，為促進(jìn)健康老齡化提供了重要線索。
在基因調(diào)控生命活動(dòng)的過(guò)程中，轉(zhuǎn)錄是一個(gè)關(guān)鍵步驟：在RNA聚合酶的催化下，以DNA雙鏈中的一條反義鏈為模板，遺傳信息根據(jù)堿基配對(duì)原則形成蛋白質(zhì)合成的指揮官——mRNA。而在轉(zhuǎn)錄過(guò)程中，轉(zhuǎn)錄延伸（transcriptional elongation）至關(guān)重要。在這個(gè)階段，RNA聚合酶沿著DNA模板向前移動(dòng)，推動(dòng)著新生RNA鏈的3’端不斷延伸。一旦這個(gè)過(guò)程出錯(cuò)，最終合成的蛋白質(zhì)也不能幸免，并且可以導(dǎo)致多種疾病。
不幸的是，隨著個(gè)體的衰老，細(xì)胞內(nèi)的一系列分子過(guò)程開(kāi)始頻頻出錯(cuò)：基因突變頻繁出現(xiàn)，染色體末端斷裂導(dǎo)致長(zhǎng)度縮短……一些研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在衰老過(guò)程中，基因表達(dá)中的變化與錯(cuò)誤逐漸增多。不過(guò)，以往的研究只揭示了轉(zhuǎn)錄組如何適應(yīng)、被衰老過(guò)程中的壓力所影響；相反，轉(zhuǎn)錄過(guò)程與衰老之間的直接聯(lián)系，卻一直缺少研究。
在這項(xiàng)最新研究中，來(lái)自德國(guó)科隆大學(xué)、馬克斯·普朗克衰老生物學(xué)研究所、哥廷根大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家通過(guò)一項(xiàng)大型聯(lián)合研究，從全基因組層面分析了線蟲(chóng)、果蠅、大鼠、小鼠和人類(lèi)這5種極具代表性的動(dòng)物的轉(zhuǎn)錄過(guò)程，并且揭示了這些轉(zhuǎn)錄過(guò)程與年齡相關(guān)的變化。
▲Pol II在不同動(dòng)物中的延伸速度（圖片來(lái)源：參考資料[1]）
分析結(jié)果顯示，伴隨著衰老進(jìn)程，這5種動(dòng)物的轉(zhuǎn)錄呈現(xiàn)出了驚人的一致變化。在轉(zhuǎn)錄延伸階段，RNA聚合酶II（Pol II）開(kāi)始變得不安分：它們沿著DNA模板移動(dòng)的速度加快，但與此同時(shí)，Pol II負(fù)責(zé)的轉(zhuǎn)錄過(guò)程準(zhǔn)確性卻在下降。就像是一位急著提前交卷而潦草答題的學(xué)生，衰老個(gè)體的Pol II會(huì)導(dǎo)致轉(zhuǎn)錄過(guò)程的答卷——合成的RNA出現(xiàn)大量錯(cuò)誤。
除此之外，研究團(tuán)隊(duì)還觀察到RNA剪切過(guò)程的變化：錯(cuò)誤的RNA剪切增多，同時(shí)形成了更多的環(huán)狀RNA，這些變化是轉(zhuǎn)錄過(guò)程受擾動(dòng)的標(biāo)志，并與壽命縮短相關(guān)。
不過(guò)幸好，這項(xiàng)研究帶來(lái)的可不全是壞消息。限制飲食中的能量攝入、抑制胰島素信號(hào)傳導(dǎo)，在以往的研究中是兩類(lèi)常見(jiàn)的延壽干預(yù)手段。這項(xiàng)研究分析了這些策略對(duì)轉(zhuǎn)錄延伸速度的影響。在線蟲(chóng)、小鼠和果蠅實(shí)驗(yàn)中，調(diào)控胰島素信號(hào)的基因出現(xiàn)突變時(shí)，Pol II的移動(dòng)速度慢了下來(lái)；此外在限制能量攝入的小鼠中，Pol II的移動(dòng)速度也更慢了。
那么，一旦轉(zhuǎn)錄延伸步驟降速了，Pol II就可以變回細(xì)心的答題者、最終延長(zhǎng)個(gè)體壽命嗎？研究團(tuán)隊(duì)借助基因編輯工具對(duì)線蟲(chóng)和果蠅進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，他們通過(guò)插入點(diǎn)突變下調(diào)了轉(zhuǎn)錄延伸的速度，結(jié)果這些個(gè)體的轉(zhuǎn)錄過(guò)程又變可靠了，壽命的改變也立竿見(jiàn)影：線蟲(chóng)的壽命平均延長(zhǎng)了20%，果蠅也平均延壽了10%！接下來(lái)，研究團(tuán)隊(duì)利用CRISPR工具再次逆轉(zhuǎn)了線蟲(chóng)的點(diǎn)突變，結(jié)果它們的壽命也再次縮短。這一系列實(shí)驗(yàn)證實(shí)：降低轉(zhuǎn)錄延伸的速度，可以顯著延長(zhǎng)動(dòng)物壽命。
▲正常衰老過(guò)程以及干預(yù)措施帶來(lái)的轉(zhuǎn)錄變化（圖片來(lái)源：參考資料[1]）
除了這些動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，研究團(tuán)隊(duì)還對(duì)衰老過(guò)程中Pol II加速的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)進(jìn)行了探索。他們懷疑，細(xì)胞中DNA的結(jié)構(gòu)變化可能是罪魁禍?zhǔn)住榱吮M可能減少所占的體積，DNA會(huì)纏繞在組蛋白上，形成核小體（nucleosome）結(jié)構(gòu)。研究團(tuán)隊(duì)分析了人的肺細(xì)胞和臍靜脈細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)衰老的細(xì)胞含有的核小體數(shù)量更少，因此Pol II可以更加暢通無(wú)阻地在DNA鏈上前進(jìn)；相反，當(dāng)研究團(tuán)隊(duì)增加了細(xì)胞中組蛋白的表達(dá)，Pol II就像遇到了一排排減速帶，前進(jìn)速度也下降了。在果蠅實(shí)驗(yàn)中，提升組蛋白水平已經(jīng)展現(xiàn)出延壽的潛力。
綜上，這項(xiàng)研究不僅揭開(kāi)了動(dòng)物衰老的分子機(jī)制，而且證實(shí)了減少能量攝入等干預(yù)措施的延壽作用。同樣重要的是，研究還展現(xiàn)了靶向Pol II來(lái)延緩衰老、延長(zhǎng)壽命的巨大潛力。以這項(xiàng)突破為起點(diǎn)，我們期待今后的研究能找到延緩衰老的有效療法，讓健康老齡化走向現(xiàn)實(shí)。
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