針對小腸潰瘍，臨床醫(yī)師首先需要識別極具特征性的小腸疾病，同時要高度警惕一些非特征的小腸疾病，特別是一些具有高度侵襲性的疾病。具體需要鑒別的疾病如下：
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具有特征性的小腸潰瘍性疾病
（1）潰瘍“三兄弟”：
克羅恩病、腸結核、腸白塞
克羅恩?。–rohn’s disease，CD）累及小腸是最常見的小腸潰瘍原因，其疾病本質為消化道炎癥性疾病。最核心的內(nèi)鏡下表現(xiàn)為縱行裂隙樣潰瘍，鋪路石改變，非連續(xù)性病變，病變間黏膜可完全正常。經(jīng)典的病理表現(xiàn)為非干酪性壞死性肉芽腫。克羅恩病易形成腸梗阻和瘺管。
腸白塞的疾病本質為全身性血管炎性疾病。經(jīng)典的白塞?。˙ehcet’s disease，BD）表現(xiàn)為口、眼、生殖器三聯(lián)潰瘍，而腸白塞是白塞病重要的表現(xiàn)形式之一。目前大多參照日本學者發(fā)布的腸白塞診斷標準，具體如下：
圖片引自：Nara K, Kurokawa M S, Chiba S, et al. Clinical & Experimental Immunology, 2010, 152(2):245-251.
從上述診斷標準可以看出，所有回盲部潰瘍均需要與腸白塞鑒別，日本標準中將腸白塞診斷分為四種類型，即確診腸白塞、可能腸白塞、可疑腸白塞、排除腸白塞。其中內(nèi)鏡表現(xiàn)成為了非常重要的診斷分水嶺，口腔潰瘍成為重要的臨床表現(xiàn)。腸白塞具有以下五方面重要的內(nèi)鏡特征：①孤立潰瘍；②大潰瘍，直徑為1~3cm；③圓形潰瘍；④深潰瘍；⑤與周圍邊界清晰。
腸結核（intestinal tuberculosis，ITB）的疾病本質為感染性疾病，是由于結核桿菌侵入腸道淋巴組織，首先形成粟粒樣結節(jié)，結節(jié)破潰形成鼠咬狀邊緣，隨腸道淋巴液沿腸管短軸擴散而形成環(huán)形潰瘍，長期慢性炎癥刺激可形成炎性、纖維性的環(huán)形狹窄。病理表現(xiàn)為干酪樣肉芽腫，抗酸染色陽性。
（2）隱源性多灶性潰瘍性狹窄性小腸炎（CMUSE）
CMUSE是一種罕見的小腸潰瘍性狹窄性疾病。隱源性（Cryptogenic，C）特指其發(fā)病機制存在爭議，尚不明確；多灶性（Multifocal，M）特指病變數(shù)目較多，最高可超過20余處；潰瘍性（Ulcerous，U）特指其病變性質，潰瘍的特征多呈橫行，形態(tài)可為環(huán)形、圓形、線形或不規(guī)則；狹窄性（Stenosing，S）特指病變易誘發(fā)狹窄，狹窄呈短節(jié)段、環(huán)形，由于之前存在潰瘍性病變，狹窄并非都為同軸性，也可呈螺旋形，病灶之間黏膜正常；小腸炎（Enteritis，E）特指病變最主要累及空腸和回腸，回腸更為多見。
基于上述特指，CMUSE臨床主要表現(xiàn)為反復腸梗阻、消化道出血、貧血及低白蛋白血癥。影像學或內(nèi)鏡下可見小腸多發(fā)淺潰瘍、多灶性局限性狹窄。病理提示潰瘍僅累及黏膜層及黏膜下層。
僅累及小腸的CD是CMUSE最重要的鑒別診斷之一。韓國報告的20例CMUSE，其中90％誤診為克羅恩病。與克羅恩病相比，CMUSE特征如下：(1)炎癥指標通常不高或僅輕度升高；(2)病程長而病變相對輕，CT僅顯示黏膜層強化，腸壁不增厚或輕度增厚，病變節(jié)段較短；(3)病理無巨細胞肉芽腫或裂隙樣潰瘍；(4)無透壁炎癥或潰瘍，無瘺或膿腫；(5)胃腸道其他部位病變(如回盲部)發(fā)生率低；(6)少見克羅恩病相關的典型腸外表現(xiàn)如葡萄膜炎、鞏膜炎、結節(jié)紅斑或壞疽性膿皮?。?7)根據(jù)Umeno等日本學者的意見，SLC02A1基因突變可能在鑒別診斷中起重要作用。
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非特征性的小腸潰瘍性疾病
（1）原發(fā)性小腸淋巴瘤
胃腸道作為淋巴瘤淋巴結外重要的累及器官，目前已經(jīng)受到了高度的重視。原發(fā)性小腸淋巴瘤占胃腸道淋巴瘤的15%~30%，其中累及十二指腸占11%，回腸9%，空腸29%，回盲部達51%。根據(jù)病理類型的不同，最常見的為B細胞淋巴瘤，占85%，其中69.9%為彌漫大B細胞淋巴瘤。
腸道淋巴瘤分布部位一覽表
圖片引自：Kohno S, Ohshima K, Yoneda S, Kodama T, et al. Clinicopathological analysis of 143 Histopathology 2003; 43: 135-143
然而，腸道淋巴瘤就像是一個“萬花筒”，目前臨床醫(yī)生需要將自己的視野轉向相對少見，但惡性程度極高的T細胞和NK/T細胞淋巴瘤。
A、原發(fā)性T細胞淋巴瘤
2016年WHO將腸道相關T細胞淋巴瘤（Enteropathy-associated T-cell lymphoma，ETAL）分為兩大類。ETAL最常見累及的部位就是小腸，特別是近端空腸。ETAL I型特指腸病相關T細胞淋巴瘤，多繼發(fā)于乳糜瀉，多見于北歐、新西蘭等西方國家，鏡下腫瘤細胞較大，呈多形性，免疫組化CD3、CD7陽性，但CD4、CD8、CD56陰性。ETAL II型又名單形性嗜上皮性腸道T細胞淋巴瘤，亞洲國家發(fā)病率較歐洲高，鏡下細胞相對較小，免疫組化CD3、CD7、CD8、CD56陽性。
ETAL的預后較差，中位生存期基本不足10個月，I型多死于營養(yǎng)吸收不良，II型死于腸穿孔、腹膜炎等并發(fā)癥。
圖片引自：Hong Y S , Woo Y S , Park G , et al. Gut and Liver, 2015, 10(1):147-151.
ETAL的內(nèi)鏡下特點為：（A）回腸可見廣泛顆粒狀改變，黏膜水腫，多發(fā)環(huán)形淺潰瘍；（B）廣泛黏膜增厚和腫脹，從中部到遠端空腸可見半圓形潰瘍；（C）空腸黏膜廣泛水腫；（D）廣泛顆粒、沙粒樣改變。
B、原發(fā)性小腸NK/T細胞淋巴瘤
這是一類惡性程度極高的小腸淋巴瘤，中位發(fā)病年齡約40歲，男女比率約2∶1。其診斷率相當?shù)?，從出現(xiàn)腹痛、發(fā)熱、消化道出血等非特異性癥狀至診斷，大約需要3.8個月，很多患者都被誤診為克羅恩病，極少數(shù)患者通過內(nèi)鏡活檢病理獲得明確診斷，多是因并發(fā)癥行外科手術經(jīng)手術病理確診。
其內(nèi)鏡下幾乎沒有任何特異性的表現(xiàn)，大致分為潰瘍性和潰瘍浸潤型兩大類。幾乎所有患者的免疫組化染色中，EBER均陽性。
圖片引自：Li Y , Xuefeng T , Xue P , et al. Pathology - Research and Practice, 2018.
由此可見小腸淋巴瘤存在諸多診治難點：原發(fā)性小腸淋巴瘤與克羅恩病臨床表現(xiàn)相似，缺乏特異性實驗室指標；小腸淋巴瘤內(nèi)鏡下多表現(xiàn)為形態(tài)不典型的多發(fā)潰瘍型病變，與克羅恩病難以鑒別；病理是診斷淋巴瘤的金標準，但異形淋巴細胞多聚集在黏膜下層甚至突破漿膜層，活檢深度不夠，腸道標本不理想。
（2）藥物性損傷：NSAIDs相關性小腸炎
許多藥物都會引起腸道藥源性損傷，而其中最常見的當屬NSAIDs相關性小腸炎。患者一般有明確的NSAIDs用藥病史，可表現(xiàn)為劍突下疼痛、便血、腹痛、腹瀉等癥狀，也可無癥狀。內(nèi)鏡下表現(xiàn)迥異，可以是小的糜爛，進展為淺潰瘍或深潰瘍，導致狹窄、出血、穿孔等改變。
（3）孤立回腸末端潰瘍
（isolated terminal ileal ulcers, ITIUs）
有些患者經(jīng)結腸鏡插入回腸末端發(fā)現(xiàn)潰瘍，然而小腸鏡檢查余部位未見明顯異常，僅僅表現(xiàn)為孤立回腸末端潰瘍。針對此類患者，需要分為以下兩大類進行討論：
A、有癥狀的ITIU
印度一項研究共納入了1497位完成結腸鏡下回腸末端檢查的患者，其中74例存在ITIU。有癥狀的ITIU患者中最常見的三種癥狀包括慢性腹瀉（77％），疼痛（59.5％）和體重減輕（37.8％）?？谇粷兒虲RP水平升高更常見于克羅恩病或結核病，而NSAID腸病和克羅恩病患者則出現(xiàn)明顯的胃腸道出血。有癥狀的ITIU患者中超過一半可能具有特定的病因，因此需要進行適當?shù)脑u估。
印度另一項研究針對45例有癥狀的ITIU進行隨訪，其中8例深潰瘍，37例淺潰瘍。在8例深潰瘍中，3例確診為腸結核，5例確診為克羅恩?。辉?7例淺潰瘍中，6例通過特異組織學改變確診，其中3例腸結核，3例克羅恩?。黄渌?1例組織學非特異性炎癥中，19例有發(fā)熱腹瀉胃腸道出血和體重下降，其中17例診斷腸結核/克羅恩病，12例無發(fā)熱腹瀉胃腸道出血和體重下降，其中11例對癥治療。
圖片引自：Kedia S, et al. Journal of digestive diseases, 2016, 17(1): 36-43.
由此可見，對于有癥狀的ITIU，大多存在特定的病因，時間會慢慢告訴我們正確方向，因此，與病人充分溝通后，可嘗試進行診斷性治療或對癥治療。
B、無癥狀的ITIU
韓國一項研究對93例無癥狀的ITIU患者進行平均29.9個月的隨訪，93例無癥狀ITIUs（未服用NSAIDs）平均追蹤20個月：62例痊愈（2例診斷為腸結核，抗結核治愈；60例未經(jīng)治療而痊愈）；31例未愈合，繼續(xù)追蹤平均19.1個月，其中僅1例發(fā)展為典型克羅恩?。ǔ霈F(xiàn)癥狀，34個月后診斷），22例無明顯變化，6例輕微進展（無癥狀），2例時好時壞（無癥狀）。
圖片引自：Gastroentestinal Endoscopy,2010,72(6):1226-1232
由此可見，針對無癥狀的ITIU，隨訪是最好的良藥，靜觀其變那又何妨。其總體轉歸基本趨于良性病變。
（4）其他疾病
其他一些相對罕見的小腸潰瘍性疾病也需要有所認知，比如缺血性小腸炎、嗜酸性粒細胞性小腸炎、過敏性紫癜相關小腸炎等。
Take home messages
1. Man can only see what he knows（人們往往只能看見自己知道的）被封為內(nèi)鏡界的金句，同樣適用于小腸潰瘍的鑒別，只有全面認識小腸潰瘍性疾病，才能在臨床游刃有余；
2. 針對具有特征性的小腸疾病，特別是克羅恩病、腸結核、腸白塞三兄弟，要充分了解其內(nèi)鏡下變化，結合病史、實驗室檢查、病理規(guī)范流程化診斷；
3. 有意識地識別具有惡性病程進展的疾病，特別要提高對非常見小腸淋巴瘤的認識；
4. 孤立回腸末端潰瘍的診治策略是難點，針對有癥狀的患者，可在充分溝通情況下，積極診斷性治療，時間會逐漸告訴我們答案；針對無癥狀患者，靜觀其變，積極隨訪是最好的良藥。
