引用本文：張盼盼, 陸明, 沈琳. 神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤免疫治療研究進(jìn)展 [J] . 中華胃腸外科雜志, 2021, 24(10) : 861-866. DOI: 10.3760/cma.j.cn.441530-20210627-00247.
作者：張盼盼 陸明 沈琳
作者單位：北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院暨北京市腫瘤防治研究所 惡性腫瘤發(fā)病機(jī)制及轉(zhuǎn)化研究教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室
摘要
神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（NEN）是少見(jiàn)的異質(zhì)性腫瘤，不同病理類型、分化程度、分級(jí)和分期的NEN治療和轉(zhuǎn)歸差異較大。晚期NEN可供選擇的藥物較少，目前尚缺乏有效治療手段。免疫治療是近幾年腫瘤治療領(lǐng)域最重要的突破，免疫檢查點(diǎn)抑制劑在多個(gè)實(shí)體瘤中顯示出較好療效。免疫治療在NEN中的探索研究結(jié)果顯示，免疫單藥治療NEN的療效有限，對(duì)于部分選擇性人群可以考慮應(yīng)用。與免疫治療效果相關(guān)的生物標(biāo)記物包括PD-L1表達(dá)、腫瘤突變負(fù)荷高（TMB-H）和微衛(wèi)星高度不穩(wěn)定/錯(cuò)配修復(fù)缺陷（MSI-H/dMMR）等。抗CTLA-4聯(lián)合PD-1/PD-L1抑制劑、免疫聯(lián)合靶向治療或細(xì)胞毒藥物在NEN患者中取得了一定的療效，值得進(jìn)一步探討其獲益人群。
神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤（neuroendocrine neoplasm，NEN）是起源于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞和肽能神經(jīng)元的一類具有高度異質(zhì)性的腫瘤[1]。在美國(guó)監(jiān)測(cè)、流行病學(xué)和最終結(jié)果（surveillance epidemiology and end result，SEER）數(shù)據(jù)庫(kù)中，NEN發(fā)病率已上升至7/10萬(wàn)，胃腸胰NEN（gastroenteropancreatic neuroendocrine neoplasm，GEP-NEN）發(fā)病率為3/10萬(wàn)~4/10萬(wàn)[2]。一線治療進(jìn)展后的NEN患者預(yù)后差，治療方案有限，疾病發(fā)展迅速。NEN包括分化好的神經(jīng)內(nèi)分泌瘤（neuroendocrine tumor，NET）和低分化的神經(jīng)內(nèi)分泌癌（neuroendocrine carcinoma，NEC）。NET進(jìn)展相對(duì)較慢，舒尼替尼和依維莫司等靶向藥物用于二線NET患者可延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間（progression free survival，PFS），但有效率低。NEC在生物學(xué)特征上與小細(xì)胞肺癌相似，表現(xiàn)為疾病進(jìn)展迅速和對(duì)鉑類化療藥物具有較高的敏感性。依托泊苷聯(lián)合鉑類藥物是NEC當(dāng)前標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案。但是，與小細(xì)胞肺癌不同，NEC在二線后的治療選擇尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)方案，這類一線治療失敗的患者預(yù)后很差。
程序性死亡因子（programmed death 1，PD-1）是一種正常細(xì)胞表達(dá)的免疫抑制分子，通過(guò)與免疫細(xì)胞表面表達(dá)的程序性死亡分子配體1（programmed death 1 ligand，PD-L1）特異性結(jié)合，阻止免疫細(xì)胞活化殺傷正常細(xì)胞。但是，某些惡性腫瘤細(xì)胞表面也會(huì)過(guò)表達(dá)PD-1，從而抑制免疫T細(xì)胞的功能，造成腫瘤的免疫逃逸[3]。PD-1/PD-L1抑制劑可以阻斷腫瘤細(xì)胞與T細(xì)胞之間的受體配體特異性結(jié)合，使T細(xì)胞能識(shí)別腫瘤細(xì)胞，并促進(jìn)細(xì)胞凋亡[4,5]。近年來(lái)，免疫檢查點(diǎn)抑制劑已徹底改變了多種實(shí)體瘤的治療模式，包括PD-1抑制劑納武利尤單抗單藥治療三線小細(xì)胞肺癌、PD-L1抑制劑阿特珠單抗聯(lián)合化療一線治療小細(xì)胞肺癌[6,7]。Checkmate 032研究探索了不同劑量的納武利尤單抗與伊匹木單抗聯(lián)合方案在廣泛期小細(xì)胞肺癌二線及二線后治療的療效，109例接受納武利尤單抗治療患者的疾病客觀緩解率（objective response rate，ORR）、PFS和總體生存率（overall survival，OS）分別為11.9%、1.4個(gè)月和5.6個(gè)月[8]。PD-1抑制劑帕博利珠單抗在Merkel細(xì)胞癌中獲得較好的療效，一項(xiàng)二期臨床試驗(yàn)顯示，26例患者的ORR達(dá)到56%，疾病緩解時(shí)間2.2~9.9個(gè)月，6個(gè)月PFS的比例為67%[9]。在PD-L1抑制劑Avelumab治療Merkel細(xì)胞癌的二期臨床研究中，88例患者的ORR為33%，74%的患者疾病緩解持續(xù)時(shí)間超過(guò)1年[10]。這些研究提示，免疫治療在NEN領(lǐng)域值得探索。本文歸納整理免疫治療在NEN患者中開(kāi)展的各項(xiàng)研究，闡述這類藥物在NEN診療中發(fā)揮的作用。
Keynote-028研究是一項(xiàng)評(píng)估PD-1抑制劑帕博利珠單抗用于PD-L1陽(yáng)性實(shí)體瘤的ⅠB期研究，結(jié)果顯示：帕博利珠單抗可以客觀緩解類癌和胰腺NET，兩者ORR分別為12%（3/25）和6.3%（1/16）[11]。Keynot-158研究采用帕博利珠單抗治療經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的分化好的NET[12]。在107例接受治療的患者中，40.2%患者入組前接受過(guò)三線以上治療，15.9%的患者表達(dá)PD-L1，ORR僅為3.7%，只有4例部分緩解（partial response，PR），包括3例胰腺NET，1例直腸NET，且均為PD-L1陰性，中位PFS為4.1個(gè)月，6個(gè)月的PFS率為39.3%，中位OS為24.2個(gè)月。治療相關(guān)的3級(jí)以上不良反應(yīng)發(fā)生率為21.5%；最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是乏力（22.4%）和腹瀉（13.1%）[12]。2018年歐洲神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤學(xué)會(huì)（European Neuroendocine Tumor Society，ENETS）公布PD-1單抗PDR001的二期多中心臨床試驗(yàn)，在86例GEP-NEN患者中，NET和NEC患者的ORR分別為7.4%和4.8%[13]。NET001ⅡA期研究采用PD-L1抑制劑Avelumab，納入既往抗腫瘤治療最多不超過(guò)二線的、分化差的NEC，主要研究終點(diǎn)為ORR；共入組10例患者，9例為胃腸道來(lái)源，1例來(lái)源于肺，其中34%的患者既往接受了二線治療，中位Ki-67指數(shù)達(dá)87%；ORR為0，6個(gè)月的疾病控制率（disease control rate，DCR）為22%，中位PFS和OS分別為3個(gè)月和5個(gè)月；主要的治療相關(guān)不良反應(yīng)為惡心和乏力（33%）[14]。由此可見(jiàn)，免疫治療單藥在NEN中療效不佳，但安全性可控。
北京腫瘤醫(yī)院報(bào)道了關(guān)于特瑞普利單抗在標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的晚期轉(zhuǎn)移性、Ki-67指數(shù)≥10%的NEN患者療效、安全性和生物標(biāo)記物的ⅠB期臨床試驗(yàn)，40例患者的ORR為20%，DCR為35%，中位緩解持續(xù)時(shí)間（duration of response，DOR）為15.2個(gè)月，中位PFS為2.5個(gè)月，中位OS為7.8個(gè)月[15]。PD-L1≥10%較PD-L1<10%的ORR更高，分別為50.0%和10.2%（P=0.019）；腫瘤突變負(fù)荷（tumor mutational burden，TMB）高（≥ 9.9 muts/Mb）的患者療效優(yōu)于TMB低者，分別為75.0%和16.1%（P=0.03）[15]。與治療相關(guān)的、發(fā)生率超過(guò)20%的不良反應(yīng)包括蛋白尿、谷丙轉(zhuǎn)氨酶/谷草轉(zhuǎn)氨酶升高、高血糖、直接膽紅素升高、脂肪酶升高、瘙癢、肌酸激酶升高、貧血和乏力。以上數(shù)據(jù)提示，NEN的免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥治療的療效有限，PD-L1表達(dá)、TMB、腫瘤組織內(nèi)免疫細(xì)胞浸潤(rùn)等與療效具有一定相關(guān)性，聯(lián)合治療以提高療效成為主要研究方向。
1．免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合抗血管生成藥物：
免疫聯(lián)合抗血管生成靶向藥物已經(jīng)顯示出很好的治療前景。有基礎(chǔ)研究顯示，抗血管生成藥物可以調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境的免疫細(xì)胞（包括淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等）功能，改善免疫抑制狀態(tài)，從而增強(qiáng)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效[16]。同時(shí)，雙重PD-1和VEGFR-2聯(lián)合治療可促進(jìn)正常血管形成，而且可增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答[17]。2020年美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)年會(huì)上，北京腫瘤醫(yī)院公布特瑞普利單抗與血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）/纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體（fibroblast growth factor receptor，F(xiàn)GFR）/集落刺激因子-1受體（colony stimulating factor-1 receptor，CSF-1R）小分子酪氨酸激酶抑制劑索凡替尼聯(lián)合治療晚期實(shí)體瘤的一期臨床研究結(jié)果，特瑞普利單抗240 mg每3周1次，索凡替尼按每日200 mg、250 mg、300 mg劑量爬坡，入組30例患者中包括NET和NEC共21例，可評(píng)估療效者16例，ORR為44%，DCR為87.5%；4例NET G2患者，3例有效；12例NEC患者，4例有效；主要不良反應(yīng)為蛋白尿、高血壓、膽紅素升高和甲狀腺功能減退等[18]。分析發(fā)現(xiàn)，療效與PD-L1是否表達(dá)無(wú)明確相關(guān)性；每日250 mg索凡替尼聯(lián)合特瑞普利單抗療效最佳，聯(lián)合治療相對(duì)于單藥特瑞普利單抗DCR明顯提高[18]。多中心多瘤種隊(duì)列的二期臨床臨床研究已完成入組。2021年ASCO公布的研究結(jié)果顯示，截至2020年12月31日，21例NEC患者入組并接受索凡替尼聯(lián)合特瑞普利單抗治療。在20例可評(píng)估的腫瘤患者中，4例PR，10例疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），ORR和DCR分別為20%和70%，中位PFS為3.94個(gè)月。33.3%的患者發(fā)生了3級(jí)以上的治療相關(guān)不良事件，28.6%和19%的患者因?yàn)椴涣际录Ｓ盟鞣蔡婺峄蛱厝鹌绽麊慰?sup>[19]。
2020年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)胃腸腫瘤研討會(huì)年會(huì)上，MD Anderson腫瘤中心發(fā)表了PD-L1抑制劑阿特珠單抗聯(lián)合貝伐珠單抗治療G1和G2級(jí)NET的二期臨床研究結(jié)果，研究分為胰腺NET和胰腺外NET隊(duì)列，胰腺NET隊(duì)列入組20例患者，包括G1級(jí)5例、G2級(jí)15例，ORR為20%，中位PFS為19.6個(gè)月；胰腺外NET隊(duì)列入組20例患者，包括G1級(jí)7例、G2級(jí)13例，ORR為15%，中位PFS為14.9個(gè)月[20]。這就提示，免疫治療聯(lián)合抗血管生成藥物對(duì)于分化好的NET有一定療效。此外，多項(xiàng)抗血管生成藥物聯(lián)合免疫治療正在研究中，包括奧拉帕利聯(lián)合PD-L1抑制劑度伐利尤單抗在EGFR突變的腺癌轉(zhuǎn)化為小細(xì)胞肺癌和其他NEN的二期臨床試驗(yàn)（NCT04538378）、卡博替尼聯(lián)合伊匹木單抗和納武利尤單抗治療轉(zhuǎn)移性NEC的二期臨床試驗(yàn)（NCT04079712）、卡博替尼聯(lián)合納武利尤單抗治療NET（NCT04197310）等。在去化療的治療探索中，抗血管生成藥物通過(guò)解除VEGF對(duì)免疫微環(huán)境的負(fù)向調(diào)節(jié)過(guò)程，充分發(fā)揮免疫藥物的效能，從而起到1+1>2的作用。目前仍需進(jìn)一步探索如何基于分子標(biāo)記物進(jìn)行個(gè)體化選擇。
2．雙免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合治療：
雖然細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）抗體和PD-1或PD-L1抗體同為免疫檢查點(diǎn)抑制劑，但它們作用機(jī)制存在互補(bǔ)性：CTLA-4抗體主要作用于T細(xì)胞發(fā)育的早期，與起始T細(xì)胞表面上的CTLA-4結(jié)合后，可解除抗原呈遞細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞的抑制，間接促進(jìn)T細(xì)胞的活化和增殖；而PD-1抗體則主要在T細(xì)胞的效應(yīng)階段起作用，阻斷PD-L1與PD-1的結(jié)合。CA209-538是澳洲開(kāi)展的一項(xiàng)多中心非隨機(jī)開(kāi)放標(biāo)簽的二期臨床試驗(yàn)，旨在研究伊匹木單抗+納武利尤單抗在少見(jiàn)消化道腫瘤、婦科腫瘤及NEN中的療效[21]。該項(xiàng)研究納入既往治療失敗的29例NEN患者，包括16例NET和13例NEC；肺為主要來(lái)源部位（39%），25%為胰腺來(lái)源；ORR為24%，DCR為72%；胰腺NEN中治療有效的3例為G3級(jí)NET和NEC，支氣管不典型類癌的有效率為33%；中位PFS和OS分別為4.8個(gè)月和14.8個(gè)月；3、4級(jí)以上免疫相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率為34%[21]。該研究結(jié)果提示，高級(jí)別NEN采用伊匹木單抗+納武利尤單抗治療的患者獲益更多。另一項(xiàng)CTLA-4抑制劑伊匹木單抗聯(lián)合PD-1抑制劑納武利尤單抗治療罕見(jiàn)腫瘤的二期籃子試驗(yàn)（SWOG DART S1609研究）已發(fā)表非胰腺來(lái)源NEN隊(duì)列數(shù)據(jù)，32例接受治療的患者均為既往經(jīng)二線以上治療失敗，其中18例為低分化NEC；胃腸來(lái)源15例，肺來(lái)源6例，總體ORR為25%（1例CR），NEC的ORR為44%（8/18），而NET無(wú)有效病例；6個(gè)月PFS率為31%，中位OS為11個(gè)月；最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為甲狀腺功能減退（31%）、乏力（28%）和惡心（28%）；最常見(jiàn)的3、4級(jí)免疫相關(guān)不良反應(yīng)為丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高（9%）[22]。這項(xiàng)研究被2020年NCCN神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤指南引用作為2B類證據(jù)，推薦伊匹木單抗+納武利尤單抗用于治療化療后進(jìn)展的肺外非胰腺分化差的NEC。
除此之外，CTLA-4抗體聯(lián)合PD-L1抗體在NEN的治療也有研究報(bào)道。2020年歐洲臨床腫瘤協(xié)會(huì)（European Society for Medical Oncology，ESMO）年會(huì)公布的前瞻性二期DUNE試驗(yàn)探索了CTLA-4抑制劑曲美木單抗聯(lián)合PD-L1抑制劑度伐利尤單抗用于標(biāo)準(zhǔn)治療失敗的NEN的療效[23]。這項(xiàng)試驗(yàn)包括4個(gè)隊(duì)列：肺類癌/不典型類癌、G1和G2級(jí)GI-NET、G1和G2級(jí)胰腺NET、G3級(jí)GEP-NEN；共納入123例患者，肺NET、GI-NET和胰腺NET的9個(gè)月DCR分別為7.4%、32.3%和25%，G3期GEP-NEN隊(duì)列9個(gè)月時(shí)的OS為36.1%；按照irRECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估的客觀緩解率（irORR），肺NET、GI-NET、胰腺NET和G3級(jí)GEP-NEN分別為7.4%、0、6.3%和9.1%。肺類癌/不典型類癌隊(duì)列的療效與PD-L1表達(dá)有關(guān)，PD-L1陽(yáng)性患者的irORR為16%，而陰性者為0（P=0.033）。中位PFS：肺NET 5.3個(gè)月、胃腸NET 8.0個(gè)月、胰腺NET 8.1個(gè)月和G3級(jí)GEP-NEN 2.5個(gè)月；最常見(jiàn)的治療相關(guān)不良反應(yīng)包括乏力（43%）、腹瀉（31.7%）、皮膚瘙癢（23.6%）；主要的3級(jí)及以上不良反應(yīng)為肝臟毒性（9.7%）和腹瀉（6.5%）。因此，CTLA-4單抗和PD-L1單抗雙免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合治療對(duì)于分化好的NET療效有限，客觀有效率較低，分化差NEC可能更值得進(jìn)一步探討。
3．免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合化療：
免疫聯(lián)合化療具有多種協(xié)同機(jī)制，免疫檢查點(diǎn)抑制劑在一線聯(lián)合化學(xué)治療非小細(xì)胞肺癌、胃癌和食管癌等多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中取得成功并推薦應(yīng)用于臨床。但是，免疫聯(lián)合化療在NEC中的結(jié)果不盡人意。依托泊苷聯(lián)合順鉑（EP）方案是小細(xì)胞肺癌的標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案，免疫聯(lián)合化療在小細(xì)胞肺癌中公布了試驗(yàn)結(jié)果。Impower133是一項(xiàng)全球性一/三期雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，將403例初治的廣泛期小細(xì)胞肺癌患者隨機(jī)等比分組，分別給予PD-L1抑制劑阿特珠單抗+EP方案4個(gè)周期誘導(dǎo)化療，序貫阿特珠單抗維持治療（201例）或EP方案+安慰劑治療（202例），序貫安慰劑維持治療[24]。該研究結(jié)果顯示，阿特珠單抗延長(zhǎng)OS 2個(gè)月（12.3個(gè)月比10.3個(gè)月，P=0.007），兩組中位PFS分別為5.2個(gè)月和4.3個(gè)月（P=0.02），盡管研究取得陽(yáng)性結(jié)果，但整體獲益比較低[24]。
2021年ASCO公布一項(xiàng)二期雙臂臨床研究，納入一線化療失敗的肺外分化差的NEC患者（不包括Merkel細(xì)胞癌），采用帕博利珠單抗單藥和聯(lián)合研究者選擇的化療方案（包括伊立替康單藥或者紫杉醇單藥）治療，免疫單藥組和聯(lián)合化療組分別為14例和22例，聯(lián)合治療組的ORR僅9%，中位PFS、OS分別為2個(gè)月、4個(gè)月[25]。提示免疫聯(lián)合化療在低分化NEC中的療效有限，但研究樣本量較少。目前，免疫檢查點(diǎn)抑制劑聯(lián)合化療在NEC的臨床試驗(yàn)也正在進(jìn)行，包括旨在探索轉(zhuǎn)移性小細(xì)胞肺癌或低分化NEC的納武利尤單抗聯(lián)合替莫唑胺方案（NCT03728361）、納武利尤單抗聯(lián)合依托泊苷和卡鉑方案一線治療方案（NCT03980925）等，期待后續(xù)療效結(jié)果和安全性數(shù)據(jù)。
目前用于預(yù)測(cè)免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療獲益人群篩選的生物標(biāo)記物主要包括：錯(cuò)配修復(fù)功能缺陷（deficient mismatch repair，dMMR）和（或）微衛(wèi)星不穩(wěn)定（microsatellite instability，MSI）的檢測(cè)、TMB和PD-L1表達(dá)等。2017年一項(xiàng)包括149例高級(jí)MSI（MSI-high，MSI-H）和（或）dMMR的不同類型的實(shí)體瘤的多中心研究顯示，帕博利珠單抗治療的ORR為39.6%，11例CR，48例PR。基于這項(xiàng)研究，美國(guó)食品藥物管理局批準(zhǔn)該藥用于MSI-H/dMMR的晚期實(shí)體瘤患者的二線治療[26]。但是，MSI-H/dMMR在NEN中的發(fā)生率相對(duì)較低（3.6%）[27]。TMB定義為每百萬(wàn)堿基中被檢測(cè)出的體細(xì)胞基因編碼錯(cuò)誤、堿基替換、基因插入或缺失錯(cuò)誤的總數(shù)。雖然TMB是新的預(yù)測(cè)因子，但檢測(cè)的基因選擇對(duì)計(jì)算腫瘤突變負(fù)荷存在影響[28]。另外，不同瘤種之間的TMB存在顯著差異，其陽(yáng)性界值的規(guī)定仍存在爭(zhēng)議[29]。Keynote-158是一項(xiàng)多中心、多隊(duì)列、非隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽試驗(yàn)，在多種實(shí)體瘤的晚期患者中評(píng)估帕博利珠單抗的抗腫瘤活性，2019年ESMO公布751例患者評(píng)估TMB，99例tTMB-H（TMB≥10個(gè)突變/Mb），占總體人群13.5%，非TMB-H患者的ORR僅6.7%，而TMB-H患者ORR可達(dá)30.3%，其中85例NET患者，TMB-H和非TMB-H的ORR分別為40%（2/5）和1.25%（1/80）[30]。
NEN應(yīng)用SP142抗體免疫組化方法的PD-L1表達(dá)率為8.3%（16/193），而小細(xì)胞肺癌的PD-L1表達(dá)為13.3%（10/75）[31]。然而，小細(xì)胞肺癌的兩項(xiàng)PD-1單抗臨床試驗(yàn)中關(guān)于標(biāo)記物的探索存在不同的結(jié)果：CheckMate032研究采用Dako 28-8 mAb檢測(cè)PD-L1的表達(dá)，在非隨機(jī)隊(duì)列中有116例患者進(jìn)行了PD-L1檢測(cè)，21例（18%）患者PD-L1陽(yáng)性，但免疫治療效果與PD-L1表達(dá)狀態(tài)無(wú)關(guān)[8]；而KeyNote-158研究采用Dako 22C3mAb檢測(cè)PD-L1的表達(dá)，結(jié)果表明：PD-L1表達(dá)情況能夠篩選出部分從帕博利珠單抗治療中獲益的小細(xì)胞肺癌[32]。不同研究中的PD-L1檢測(cè)方法及分界值不一致，腫瘤細(xì)胞和（或）免疫細(xì)胞上PD-L1的表達(dá)水平與免疫治療效果之間的相關(guān)性存在差異[33,34]。因此，目前研究證實(shí)的分子標(biāo)志物預(yù)測(cè)效率仍不滿意，其他用于預(yù)測(cè)PD-1抗體療效的標(biāo)記物包括：外周血循環(huán)腫瘤DNA、T細(xì)胞受體庫(kù)、免疫細(xì)胞亞群變化、腫瘤細(xì)胞β-catenin通路異?；罨?、PD-1抗體耐藥轉(zhuǎn)錄組信號(hào)等，但研究樣本量小，臨床實(shí)踐中還需要更具預(yù)測(cè)價(jià)值免疫治療標(biāo)志物來(lái)指導(dǎo)治療。想要突破上述瓶頸，深入研究免疫微環(huán)境和探索新型標(biāo)記物是至關(guān)緊要的任務(wù)。
NEN是一類少見(jiàn)且復(fù)雜的腫瘤，一線治療失敗后的患者預(yù)后較差，治療選擇有限。免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥有效率低，疾病控制時(shí)間短，僅對(duì)于部分選擇性人群可能有效。聯(lián)合治療方面，免疫檢查點(diǎn)抑制劑單藥與抗血管生成藥物聯(lián)合應(yīng)用顯示出一定優(yōu)勢(shì)，具有較好的應(yīng)用前景。雙免疫聯(lián)合治療對(duì)高級(jí)別非胰腺NEC具有一定療效，可以考慮常規(guī)治療進(jìn)展后選擇應(yīng)用，鼓勵(lì)開(kāi)展相關(guān)臨床研究。免疫聯(lián)合化療或生長(zhǎng)抑素類似物等聯(lián)合模式能否最終改善患者預(yù)后，以及如何選擇最佳聯(lián)合治療方案尚待更多研究證實(shí)。此外，雙免疫聯(lián)合抗血管生成藥物也是值得探索的方向。高TMB（high TMB，TMB-H）、PD-L1和MSI-H/dMMR已被證實(shí)為免疫治療獲益人群篩選的生物標(biāo)記物，但整體預(yù)測(cè)效率欠佳。精準(zhǔn)的分子分型和免疫監(jiān)測(cè)是尋找聯(lián)合預(yù)測(cè)治療效果和不良反應(yīng)標(biāo)志物的必經(jīng)之路。
免疫抑制劑治療腫瘤不同于傳統(tǒng)的治療方法，抗腫瘤免疫應(yīng)答通過(guò)持續(xù)識(shí)別和記憶腫瘤抗原，隨時(shí)間不斷增強(qiáng)和擴(kuò)大[35]。免疫治療的特點(diǎn)是持久應(yīng)答且起效慢，甚至可能出現(xiàn)假性進(jìn)展或超進(jìn)展。很多患者之所以對(duì)免疫治療無(wú)效，是因?yàn)槟[瘤免疫微環(huán)境中免疫抑制發(fā)揮重要作用。只有少部分腫瘤可采用PD-1/PD-L1通路來(lái)抑制免疫，而其他腫瘤則用另外的分子通路或機(jī)制來(lái)逃逸免疫反應(yīng)的攻擊，而我們對(duì)此又知之甚少。因此，需要整合NEN參與免疫治療患者的基因突變類型、T細(xì)胞調(diào)控相關(guān)因子和通路，采取多維度、立體和動(dòng)態(tài)的標(biāo)志物組合，才能提高標(biāo)志物的預(yù)測(cè)療效作用，揭示PD-1抗體治療的分子機(jī)制和產(chǎn)生耐藥的原因，未來(lái)指導(dǎo)NEN免疫治療的臨床實(shí)踐。
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