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乳腺癌是中國女性最為常見的惡性腫瘤，發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，且與西方國家相比呈年輕化¹。與年長(zhǎng)患者相比，年輕乳腺癌治療后遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)更高，生存率更低，對(duì)治療的要求更高²。我國絕經(jīng)前乳腺癌患者比例更高，約50%~60%為激素受體陽性^3,4，輔助內(nèi)分泌治療是降低這類患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的重要手段³。早期乳腺癌臨床試驗(yàn)協(xié)作組(EBCTCG)2005年的薈萃分析證實(shí)，單獨(dú)應(yīng)用卵巢去勢(shì)/OFS藥物能夠降低50歲以下乳腺癌患者15年絕對(duì)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)4.3%（p=0.00001），降低15年死亡風(fēng)險(xiǎn)3.2%（p=0.004）⁵。新的循證證據(jù)如SOFT-TEXT聯(lián)合分析數(shù)據(jù)、ASTRPA研究、HOBOE研究等也證實(shí)，OFS聯(lián)合內(nèi)分泌治療方案能夠?yàn)?span>絕經(jīng)前HR陽性乳腺癌患者帶來DFS、OS獲益，如下表⁶。

基于以上循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，各大指南均將復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)作為是否應(yīng)用OFS的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，并推薦中高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的絕經(jīng)前HR+乳腺癌患者接受包含OFS的內(nèi)分泌治療^8-13。

但復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)并不統(tǒng)一，國內(nèi)指南大多以患者的臨床病理特征為關(guān)注重點(diǎn)：國家衛(wèi)健委制定的《乳腺癌診療指南(2022年版)》與CSCO 2022指南提出需綜合考量年齡、腫塊大小、淋巴結(jié)狀態(tài)、組織學(xué)分級(jí)、Ki-67增殖指數(shù)等對(duì)患者的術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分級(jí)^8-9。2021 CBCS指南除以上幾點(diǎn)外，將多基因檢測(cè)結(jié)果也納入了復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)¹⁰。NCCN 2022年發(fā)布的乳腺癌指南和2021 ASCO《絕經(jīng)前婦女的最佳內(nèi)分泌治療》指南均認(rèn)為對(duì)于絕經(jīng)前HR+乳腺癌患者，年輕、腫瘤分級(jí)高以及有淋巴結(jié)受累的患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更高^11-12。2021年早期乳腺癌治療St.Gallen共識(shí)指南則認(rèn)為腫瘤分級(jí)、Ki-67和多基因檢測(cè)（70基因檢測(cè)、21基因復(fù)發(fā)評(píng)分）可作為評(píng)估復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的標(biāo)志物¹³。

各指南絕經(jīng)前HR+乳腺癌患者術(shù)后中高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)定義匯總

綜合國內(nèi)外指南共識(shí)，年齡、淋巴結(jié)狀態(tài)、組織學(xué)分級(jí)和Ki-67是影響絕經(jīng)前HR+乳腺癌患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估的主要因素，繼而影響后續(xù)輔助內(nèi)分泌治療方案的選擇。而對(duì)于年輕乳腺癌而言，年齡本身即是影響治療選擇的關(guān)鍵，《乳腺癌診療指南（2022年版）》與2021 CBCS指南均明確指出，對(duì)于極年輕的（<35歲）乳腺癌患者，在他莫昔芬、OFS+他莫昔芬和OFS+芳香化酶抑制劑（AI）中，更推薦OFS+AI方案^8、10。

2019年ESMO早期乳腺癌指南推薦，對(duì)于需要接受化療且化療后月經(jīng)恢復(fù)的患者，應(yīng)強(qiáng)烈考慮在內(nèi)分泌治療中加入OFS藥物¹⁴。2021年St.Gallen共識(shí)中，考慮推薦OFS的因素包括：高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)、接受化療后仍處于絕經(jīng)前狀態(tài)（94%）、臨床分期Ⅱ期乳腺癌且年齡≤40歲（94%）和臨床分期Ⅱ期乳腺癌（71%）¹³。

ASTRRA研究中納入的人群接受過（新）輔助化療且未絕經(jīng)或恢復(fù)卵巢功能的早期乳腺癌患者，結(jié)果證實(shí)接受他莫昔芬5年聯(lián)合OFS 2年對(duì)比他莫昔芬單藥治療5年，顯著改善5年DFS（91.1% vs 87.5%）及5年OS（99.4% vs97.8%）¹⁵。今年ASCO大會(huì)公布了ASTRRA研究8年結(jié)果，隨著時(shí)間的推移，患者的生存獲益持續(xù)存在，提示對(duì)于化療后仍處于絕經(jīng)前狀態(tài)或卵巢功能恢復(fù)的患者，應(yīng)考慮在他莫昔芬治療中加入OFS⁷。

圖1. ASTRRA研究中DFS獲益成果（8年隨訪，從研究入組時(shí)間開始評(píng)估）

由于多項(xiàng)高級(jí)別證據(jù)研究均表明，接受化療的絕經(jīng)前HR+患者從OFS治療中獲得顯著生存獲益，中國年輕乳腺癌（YBCC）專家組建議中高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的絕經(jīng)前HR+乳腺癌患者接受包含OFS的內(nèi)分泌治療，尤其是那些接受化療后仍有月經(jīng)的年輕患者（83%的專家認(rèn)為化療后仍有月經(jīng)的患者適用OFS治療²⁰）。需要注意的是，無論是臨床研究還是指南推薦，對(duì)于OFS推薦都應(yīng)當(dāng)建立在規(guī)范化療的前提下，由于基因檢測(cè)未普及、部分醫(yī)師化療觀念落后，臨床實(shí)踐中存在過度應(yīng)用化療的問題，今年ESMO報(bào)道ADAPT研究¹⁶，建議將內(nèi)分泌治療反應(yīng)性作為是否化療決策的關(guān)鍵因素，我們也期待更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，幫助識(shí)別出可安全豁免化療的人群。

接受輔助化療的絕經(jīng)前女性有 60% 到 80% 治療后閉經(jīng)，化療后閉經(jīng)的女性比化療后未閉經(jīng)的女性有更好的無病生存期，表明化療的部分獲益是通過致卵巢抑制介導(dǎo)的¹⁷，化療后未閉經(jīng)意味著更強(qiáng)的卵巢功能，更需要加用OFS治療。而對(duì)于化療后閉經(jīng)的HR+年輕患者，絕大部分YBCC專家認(rèn)為仍適用于OFS治療（對(duì)于化療后停經(jīng)且高危、化療后停經(jīng)且中危的患者，分別有81%和64%的專家推薦OFS治療）²⁰。此推薦的主要原因是化療后閉經(jīng)并不意味著絕經(jīng)，ASTRRA研究中絕經(jīng)前<45歲患者在接受化療后，93.6%在兩年內(nèi)恢復(fù)月經(jīng)。這項(xiàng)在亞洲人群中進(jìn)行的研究，更貼近中國年輕乳腺癌患者特征，說明化療后閉經(jīng)對(duì)于絕大多數(shù)年輕患者只是暫時(shí)的，等待月經(jīng)恢復(fù)將延誤OFS應(yīng)用時(shí)機(jī)，尤其會(huì)影響高?；颊叩纳娅@益。

年輕乳腺癌常伴有提示其他高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的病理特征，化療常常是主流選擇，尤其是年齡<35歲的極年輕乳腺癌患者：在SOFT&TEXT研究中，年齡<35歲且未接受化療的人數(shù)非常少(n = 57)。對(duì)于絕經(jīng)前未接受化療的患者，SOFT-TEXT聯(lián)合分析數(shù)據(jù)顯示，對(duì)比他莫昔芬單藥組，他莫昔芬聯(lián)合OFS增加3.2% DFS絕對(duì)獲益，依西美坦聯(lián)合OFS增加5.2% DFS絕對(duì)獲益。與其他年齡組患者相比，年齡<35歲的年輕女性從OFS治療中的獲益更多¹⁸。

圖2 SOFT&TEXT聯(lián)合分析中未化療組和化療組DFS獲益水平

今年ASCO大會(huì)中對(duì)BIG 1-98、SOFT&TEXT高危亞組再分析¹⁹，高危定義參考Monarch E研究入組標(biāo)準(zhǔn)，包括淋巴結(jié)≥4陽性或1-3枚陽性伴組織學(xué)3級(jí)、pT≥5 cm或Ki-67≥20%的患者，OFS聯(lián)合AI相比于OFS聯(lián)合他莫昔芬或他莫昔芬單藥，能帶來顯著的5年DFS獲益，并獲益在用藥早期就開始體現(xiàn)。這說明無需化療但復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高的患者，仍適用包括OFS的強(qiáng)化內(nèi)分泌治療。

NCCN指南也指出，對(duì)于復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)中危的HR+HER2-絕經(jīng)前乳腺癌患者，推薦pT1-3且淋巴結(jié)陰性的患者，當(dāng)RS評(píng)分<26分時(shí)，可選擇接受化療或OFS聯(lián)合輔助內(nèi)分泌治療；而淋巴結(jié)陽性患者如果不需要化療，應(yīng)該進(jìn)行聯(lián)合OFS的內(nèi)分泌輔助治療¹¹。

圖3 NCCN指南對(duì)HR+HER2-絕經(jīng)前患者推薦

因此YBCC共識(shí)中，56%投票專家認(rèn)為無需化療的HR+年輕患者也適用于OFS治療²⁰?；颊邿o需化療不等同于患者不能從OFS治療中獲益，需要結(jié)合復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)和內(nèi)分泌治療敏感性，選擇最佳的輔助治療方案。

對(duì)于激素受體陽性的乳腺癌，年輕、腫瘤分級(jí)高以及有淋巴結(jié)受累提示更高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，具備這些特征的患者需要強(qiáng)化的內(nèi)分泌治療方案。結(jié)合循證醫(yī)學(xué)證據(jù)和YBCC專家組的推薦，需要化療的患者更能從OFS聯(lián)合AI治療中獲益，而內(nèi)分泌治療聯(lián)合OFS，同樣適用于不需要化療、復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)中高危的年輕患者，在一些臨床情境下可代替化療作為輔助治療方案。

               

張安秦

教授

主任醫(yī)師，碩士研究生導(dǎo)師

廣東省婦幼保健院乳腺中心主任
中國婦幼保健協(xié)會(huì)乳腺保健專業(yè)專家委員會(huì)  副主任委員
廣東省胸部疾病學(xué)會(huì)乳腺病防治專委會(huì)  主任委員
廣東醫(yī)學(xué)會(huì)乳腺病分會(huì)副主任委員
廣東省醫(yī)師協(xié)會(huì)乳腺?？漆t(yī)師工作委員會(huì)副主任委員
中國抗癌協(xié)會(huì)第一屆腫瘤整形專業(yè)委員會(huì)  委員