早產(chǎn)兒是指出生胎齡<37周的新生兒。2019年研究報(bào)告顯示，全球早產(chǎn)兒發(fā)生率為10.6%（9.0%~12.0%），中國(guó)早產(chǎn)兒發(fā)生率為6.9%（5.8%~7.9%）[1]。早產(chǎn)兒治療及綜合管理涉及諸多方面，早期營(yíng)養(yǎng)支持是早產(chǎn)兒救治的重要組成部分，是早產(chǎn)兒存活及遠(yuǎn)期生存質(zhì)量的保障和基礎(chǔ)。
母乳是嬰兒的最佳食品。母乳喂養(yǎng)有助于早產(chǎn)兒盡快建立腸道營(yíng)養(yǎng)、減少住院期間感染及壞死性小腸結(jié)腸炎（necrotizingenterocolitis，NEC）等疾病的發(fā)生，并有利于遠(yuǎn)期神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育。早產(chǎn)兒自己母親的母乳（motherown milk，MOM）是早產(chǎn)兒喂養(yǎng)的首選，主要來(lái)源于足月兒母親捐贈(zèng)的成熟乳（捐贈(zèng)人乳，donorhuman milk，DHM）也被推薦作為無(wú)MOM的早期早產(chǎn)兒和極低出生體重兒早期喂養(yǎng)的選擇[2]。
本共識(shí)所述母乳包括MOM和DHM。
母乳強(qiáng)化劑（human milk fortification，HMF）又稱(chēng)母乳營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑，是一種包含多種營(yíng)養(yǎng)素的添加劑，針對(duì)早產(chǎn)兒母乳中營(yíng)養(yǎng)素成分的動(dòng)態(tài)變化和不足，以及早產(chǎn)兒特殊的營(yíng)養(yǎng)需求，根據(jù)早產(chǎn)兒相關(guān)營(yíng)養(yǎng)指南推薦的營(yíng)養(yǎng)素要求而設(shè)計(jì)。HMF加入母乳中可提高母乳中部分營(yíng)養(yǎng)素含量及能量密度，滿(mǎn)足生長(zhǎng)發(fā)育中早產(chǎn)兒的需求。2016年及2018年系統(tǒng)綜述顯示，在早產(chǎn)兒母乳中加入含多種營(yíng)養(yǎng)素的HMF或僅額外補(bǔ)充蛋白質(zhì)，均可促進(jìn)早產(chǎn)兒住院期間身長(zhǎng)、體重及頭圍生長(zhǎng)，但由于納入的研究樣本量較小、證據(jù)級(jí)別較低、觀(guān)察時(shí)間較短，未發(fā)現(xiàn)對(duì)遠(yuǎn)期神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育有益[3-4]。2015年美國(guó)的一項(xiàng)調(diào)查顯示，HMF在新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房（neonatal intensive care unit，NICU）中常規(guī)使用，胎齡<32周、出生體重<1500 g的早產(chǎn)兒HMF使用率達(dá)90%以上[2]。2013年英國(guó)報(bào)告96家新生兒護(hù)理單元中有92家（96%）使用HMF[5]。
盡管我國(guó)早產(chǎn)兒搶救能力及營(yíng)養(yǎng)管理能力不斷提高，但早產(chǎn)兒發(fā)生體格生長(zhǎng)落后的問(wèn)題仍比較嚴(yán)重[6-7]，宮外生長(zhǎng)遲緩（extrauterinegrowth retardation，EUGR）早產(chǎn)兒校正年齡（3.9±1.7）歲時(shí)體重、身長(zhǎng)和頭圍低于同齡兒童2SD的比例分別達(dá)13.6%、12.6%及19.6%[8]。研究表明，早產(chǎn)兒早期生長(zhǎng)落后和遠(yuǎn)期神經(jīng)行為發(fā)育障礙相關(guān)，早產(chǎn)兒校正年齡6個(gè)月內(nèi)體格生長(zhǎng)落后可能與5歲時(shí)認(rèn)知能力不足、注意力缺陷及8歲時(shí)學(xué)習(xí)困難有關(guān)[9]。
由于使用HMF時(shí)需擠出母乳，對(duì)母乳喂養(yǎng)的完整過(guò)程會(huì)造成一定干擾及不利影響，現(xiàn)有的使用HMF與嬰兒遠(yuǎn)期生長(zhǎng)發(fā)育益處直接相關(guān)的證據(jù)較少且級(jí)別較低，因此，雖然發(fā)達(dá)國(guó)家NICU使用HMF比較普遍，但至今仍沒(méi)有相關(guān)權(quán)威組織發(fā)布單獨(dú)的HMF臨床使用指南或規(guī)范，國(guó)際上也已出現(xiàn)希望盡快出臺(tái)HMF使用指南或推薦的建議[2]。
目前國(guó)內(nèi)對(duì)早產(chǎn)兒母乳喂養(yǎng)的認(rèn)識(shí)與推進(jìn)不斷深入，使用吸出的MOM和（或）DHM喂養(yǎng)早產(chǎn)兒的NICU越來(lái)越多，早產(chǎn)兒母乳喂養(yǎng)率逐漸提高，為了滿(mǎn)足早產(chǎn)兒較高的能量和其他營(yíng)養(yǎng)素需求，避免EUGR發(fā)生，國(guó)內(nèi)HMF制劑的使用不斷增多而且將更為普遍。因此，進(jìn)一步規(guī)范HMF使用對(duì)正確、安全實(shí)施早產(chǎn)兒營(yíng)養(yǎng)支持有積極意義，也有利于進(jìn)一步推進(jìn)早產(chǎn)兒母乳喂養(yǎng)和新生兒臨床醫(yī)學(xué)的發(fā)展。為此，中華新生兒科雜志編輯委員會(huì)在2018年底組織國(guó)內(nèi)部分專(zhuān)家成立項(xiàng)目組，在借鑒國(guó)內(nèi)外早產(chǎn)兒營(yíng)養(yǎng)支持相關(guān)指南[10-13]的基礎(chǔ)上，經(jīng)共同起草和反復(fù)討論，于2019年8月最終形成了國(guó)內(nèi)首個(gè)“早產(chǎn)兒母乳強(qiáng)化劑使用專(zhuān)家共識(shí)”。
本項(xiàng)目組專(zhuān)家同意并推薦對(duì)有指征的早產(chǎn)兒實(shí)施母乳喂養(yǎng)時(shí)使用HMF。
本共識(shí)主要內(nèi)容包括：HMF的種類(lèi)和性狀、使用對(duì)象、開(kāi)始使用的時(shí)機(jī)、使用方法、個(gè)體化強(qiáng)化原則、使用中的監(jiān)測(cè)及注意事項(xiàng)、可能存在的問(wèn)題及處理、母乳成分檢測(cè)等。
一、HMF的種類(lèi)和性狀
HMF按照制備原料不同分為人乳來(lái)源、牛乳來(lái)源或其他哺乳動(dòng)物乳來(lái)源的，按照劑型不同分為粉狀和液態(tài)的，按照蛋白質(zhì)特性分為水解蛋白和非水解蛋白的，還包括在某些特殊情況下使用的蛋白質(zhì)補(bǔ)充劑。目前我國(guó)市場(chǎng)上的HMF為牛乳來(lái)源的粉狀產(chǎn)品。
從HMF來(lái)源看，人乳來(lái)源的HMF在改善胃腸道耐受性、減少NEC發(fā)生等臨床效應(yīng)及安全性方面存在明顯優(yōu)勢(shì)，但由于來(lái)源有限且成本較高，主要用于胎齡和體重很小的早產(chǎn)兒[14]。體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，人乳來(lái)源的HMF對(duì)奶制品中的病原菌和微生物有抑制作用，其對(duì)抗細(xì)菌滋生的生物活性顯著高于牛乳來(lái)源HMF[15]。目前常用的HMF以牛乳來(lái)源居多，雖然有研究發(fā)現(xiàn)水解蛋白配方HMF較非水解蛋白配方HMF有提高喂養(yǎng)耐受性的趨勢(shì)，但由于研究樣本量較少，兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[16]。也有其他哺乳動(dòng)物乳來(lái)源的HMF在研發(fā)中[17]。
從HMF性狀看，早產(chǎn)兒對(duì)粉狀和液態(tài)HMF均有良好的耐受性，臨床應(yīng)用是安全的。有研究報(bào)道，液態(tài)HMF的蛋白質(zhì)比粉狀HMF的蛋白質(zhì)含量高，對(duì)早產(chǎn)兒的身長(zhǎng)、體重增長(zhǎng)更有利，血清前白蛋白、白蛋白、尿素氮（BUN）等代謝指標(biāo)明顯升高[18]。
根據(jù)早產(chǎn)兒生長(zhǎng)及蛋白質(zhì)營(yíng)養(yǎng)狀況，亦有單純的蛋白質(zhì)補(bǔ)充劑可供選擇。
推薦與建議
1.根據(jù)目前我國(guó)HMF制劑的可獲得情況，以及現(xiàn)有國(guó)內(nèi)外HMF使用安全性、有效性的證據(jù)，母乳喂養(yǎng)的早產(chǎn)兒使用粉狀、牛奶來(lái)源的HMF是安全、有效的。
2.非水解蛋白或水解蛋白HMF均可使用。
二、HMF的使用對(duì)象
出生體重<1500 g的極低/超低出生體重兒營(yíng)養(yǎng)儲(chǔ)備更少、消化道更不成熟、并發(fā)癥較多、EUGR發(fā)生率較高，因此，國(guó)外HMF的臨床研究重點(diǎn)主要集中在這組人群，少數(shù)研究推薦將HMF應(yīng)用于出生體重<1800 g的早產(chǎn)兒，但HMF強(qiáng)化營(yíng)養(yǎng)的作用在體重較低者更為明顯[3,10-11]。
基于我國(guó)早產(chǎn)兒腸內(nèi)外營(yíng)養(yǎng)支持不足、EUGR發(fā)生率較高的現(xiàn)狀[6-7]，胎齡和體重可在一定程度上反映宮內(nèi)基礎(chǔ)營(yíng)養(yǎng)儲(chǔ)備情況，胎齡及體重較大的晚期早產(chǎn)兒亦可能存在較嚴(yán)重的生后早期生長(zhǎng)落后問(wèn)題，國(guó)內(nèi)有關(guān)早產(chǎn)兒喂養(yǎng)的共識(shí)與指南將HMF的應(yīng)用對(duì)象擴(kuò)大到出生體重<2000 g、胎齡<34周的早產(chǎn)兒[12-13,19]，但此策略尚缺乏足夠的流行病學(xué)調(diào)查及臨床研究證據(jù)的支持。國(guó)內(nèi)3項(xiàng)HMF應(yīng)用的臨床研究均以出生體重<1800 g的早產(chǎn)兒為研究對(duì)象[20-22]。因此建議HMF常規(guī)強(qiáng)化的人群為出生體重<1800 g的早產(chǎn)兒比較適宜。
雖然目前出生體重1800~<2 000 g的早產(chǎn)兒體格生長(zhǎng)問(wèn)題仍然存在，但隨著國(guó)內(nèi)早產(chǎn)兒營(yíng)養(yǎng)支持能力的不斷提高，這些早產(chǎn)兒使用HMF的幾率會(huì)逐漸減少，益處亦需進(jìn)一步隨機(jī)對(duì)照研究論證。
推薦與建議
1.推薦出生體重<1800 g的早產(chǎn)兒使用HMF。
2.EUGR早產(chǎn)兒、尚未完成追趕生長(zhǎng)的小于胎齡早產(chǎn)兒、因疾病狀況限制液體入量的早產(chǎn)兒、出院后早期生長(zhǎng)落后的早產(chǎn)兒，需個(gè)體化評(píng)估體格生長(zhǎng)或生化指標(biāo)，在醫(yī)務(wù)人員指導(dǎo)及監(jiān)測(cè)下使用HMF。
三、開(kāi)始使用HMF的時(shí)機(jī)
目前國(guó)內(nèi)外針對(duì)HMF開(kāi)始使用時(shí)間的研究結(jié)果尚不統(tǒng)一，有關(guān)HMF的臨床研究多集中在強(qiáng)化效果和不良反應(yīng)的分析上。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為何時(shí)開(kāi)始使用HMF需考慮早產(chǎn)兒喂養(yǎng)量，但是對(duì)于早產(chǎn)兒喂養(yǎng)量達(dá)到多少開(kāi)始母乳強(qiáng)化無(wú)統(tǒng)一意見(jiàn)。Lucas等[23]提出母乳喂養(yǎng)量>50%攝入量時(shí)提示早產(chǎn)兒對(duì)母乳耐受良好，此時(shí)使用HMF可加速體重增長(zhǎng)。2015年發(fā)布的加拿大極低出生體重兒喂養(yǎng)指南建議，母乳喂養(yǎng)量達(dá)100ml/（kg·d）時(shí)開(kāi)始強(qiáng)化母乳，不強(qiáng)調(diào)胎齡[24]。母乳強(qiáng)化應(yīng)用研究協(xié)作組（國(guó)內(nèi)4家三級(jí)甲等醫(yī)院）對(duì)胎齡<35周、出生體重<1800 g的早產(chǎn)兒在喂養(yǎng)量達(dá)到80ml/（kg·d）時(shí)開(kāi)始添加HMF[22]。中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)新生兒科醫(yī)師分會(huì)營(yíng)養(yǎng)專(zhuān)委會(huì)制定的“NICU推行早產(chǎn)兒母乳喂養(yǎng)的建議”提出，母乳喂養(yǎng)量達(dá)到80~100ml/（kg·d）時(shí)開(kāi)始添加HMF[12]。目前文獻(xiàn)報(bào)道添加HMF時(shí)母乳喂養(yǎng)量50~100ml/（kg·d）不等，究竟HMF早添加還是晚添加對(duì)早產(chǎn)兒更有益，仍存在爭(zhēng)議。國(guó)外研究顯示，從生后經(jīng)口喂養(yǎng)開(kāi)始或經(jīng)口入量達(dá)20ml/（kg·d）或40ml/（kg·d）開(kāi)始使用HMF，早產(chǎn)兒腸外營(yíng)養(yǎng)時(shí)間、晚發(fā)敗血癥發(fā)生率、體格生長(zhǎng)指標(biāo)在各組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。早期添加HMF雖可增加生后4周內(nèi)蛋白質(zhì)攝入、減少早期蛋白質(zhì)累積缺乏，未發(fā)生喂養(yǎng)不耐受及其他并發(fā)癥幾率，但早期體重增長(zhǎng)、生化指標(biāo)水平、達(dá)到全腸道喂養(yǎng)時(shí)間等方面與晚添加HMF相比差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。臨床實(shí)踐中需努力遵循早產(chǎn)兒營(yíng)養(yǎng)指南[13]，在喂養(yǎng)耐受、安全的前提下盡快增加喂養(yǎng)量，HMF添加時(shí)機(jī)需考慮和評(píng)估早產(chǎn)兒加奶速度，加奶速度快者可稍晚添加HMF，否則，需早些添加。
推薦與建議
1.對(duì)于有HMF使用指征的早產(chǎn)兒，建議母乳喂養(yǎng)量達(dá)50~80ml/（kg·d）時(shí)開(kāi)始使用HMF，需注意早產(chǎn)兒個(gè)體差異。
2.出生早期不符合HMF使用指征的早產(chǎn)兒，如后期出現(xiàn)生長(zhǎng)落后或因疾病限制液體入量而需要使用相對(duì)高能量密度喂養(yǎng)物時(shí)，可在醫(yī)生指導(dǎo)下?lián)駮r(shí)使用。
四、HMF的使用方法
HMF只能加入母乳中使用。添加含多種成分的HMF和（或）蛋白質(zhì)補(bǔ)充劑后，母乳滲透壓會(huì)增加。HMF添加帶來(lái)的母乳滲透壓升高主要發(fā)生在HMF加入后的2 h內(nèi)，強(qiáng)化后的母乳儲(chǔ)存24 h后滲透壓最高可達(dá)484 mOsm/kg[25]。最近的系統(tǒng)綜述顯示，沒(méi)有證據(jù)表明滲透壓在300~500 mOsm/kg之間的新生兒腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)制劑與胃腸道不良結(jié)局有關(guān)[26]。
使用清潔的一次性容器或清潔消毒后可反復(fù)使用的容器完成HMF添加，醫(yī)院內(nèi)添加HMF應(yīng)遵循無(wú)菌操作原則，操作人員應(yīng)相對(duì)固定并接受培訓(xùn)。建議在單獨(dú)房間（配奶間）添加HMF，不宜在床旁配制，以防污染。
按醫(yī)囑準(zhǔn)確添加HMF用量，添加液體HMF建議使用注射器、量筒或量杯計(jì)量，添加粉狀HMF時(shí)應(yīng)將HMF放置于干燥、清潔的小容器中，使用克級(jí)秤準(zhǔn)確稱(chēng)量。應(yīng)雙人核對(duì)或使用條形碼掃描以確保HMF的正確使用。添加HMF后輕微搖動(dòng)，確保HMF與母乳混勻。
根據(jù)HMF添加后是否即刻使用，分為集中添加HMF后儲(chǔ)存使用與喂奶前即刻添加2種模式。HMF集中添加可提高配制過(guò)程的安全性[27]，包括配制人員操作熟練、HMF用量準(zhǔn)確、減少浪費(fèi)、器具使用更合理等，添加HMF后的母乳按每次喂養(yǎng)量分裝冷藏（￡4°C），按時(shí)使用。但目前有研究顯示，隨儲(chǔ)存時(shí)間延長(zhǎng)，強(qiáng)化后的母乳中乳脂球發(fā)生改變，可能影響脂肪消化和吸收。因此，應(yīng)盡量縮短加入HMF后母乳儲(chǔ)存時(shí)間。國(guó)外一些醫(yī)院已將HMF添加后24 h內(nèi)使用的策略更改為12 h內(nèi)使用[27]。HMF即刻添加為喂奶前護(hù)士按喂養(yǎng)量及HMF用量進(jìn)行添加，此方法便于及時(shí)根據(jù)早產(chǎn)兒情況調(diào)整HMF用量，雖然添加HMF后即刻使用不能完全避免HMF添加帶來(lái)的滲透壓增加，但可在一定程度上減少滲透壓增加的程度。
推薦與建議
1.HMF必須加入母乳中使用。
2.添加HMF會(huì)使母乳滲透壓增高，并呈劑量效應(yīng)關(guān)系。為保證HMF使用的安全性，常規(guī)添加時(shí)按HMF使用說(shuō)明進(jìn)行。
3.HMF用量需遵醫(yī)囑，添加劑量要準(zhǔn)確，使用前需充分溶解、混勻。
4.醫(yī)院內(nèi)添加HMF需按無(wú)菌操作原則在配奶間進(jìn)行；家庭中添加HMF需遵循清潔操作原則。
5.根據(jù)我國(guó)醫(yī)院現(xiàn)行管理能力及操作流程，結(jié)合母乳滲透壓升高主要發(fā)生在添加HMF后2 h內(nèi)，建議HMF使用時(shí)現(xiàn)配現(xiàn)用。
五、HMF的用量
按產(chǎn)品標(biāo)示標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)化母乳后，每100 ml母乳可增加能量13~18 kcal、蛋白質(zhì)1.0~1.45 g、鈣75~117 mg、磷43.8~67 mg、鐵0.35~1.8 mg，即每100 ml母乳強(qiáng)化后能量密度可達(dá)80~85kcal、蛋白質(zhì)2.5~3.0g、鈣100~130mg、磷50~80mg、鐵0.44~1.89mg，其他成分如多不飽和脂肪酸、各種礦物質(zhì)、微量元素和維生素也有相應(yīng)強(qiáng)化及補(bǔ)充。添加HMF使母乳能量密度達(dá)80~85kcal/100 ml為足量強(qiáng)化，HMF用量減半、母乳能量密度72~74kcal/100 ml為半量強(qiáng)化。
歐洲營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)2015年早產(chǎn)兒喂養(yǎng)專(zhuān)家共識(shí)建議[10]，母乳強(qiáng)化應(yīng)從標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)化開(kāi)始，如果嬰兒生長(zhǎng)落后，需根據(jù)個(gè)體狀況評(píng)估后調(diào)整母乳強(qiáng)化程度（個(gè)體化強(qiáng)化）。目前對(duì)開(kāi)始母乳強(qiáng)化時(shí)的HMF用量尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，我國(guó)相關(guān)指南建議母乳強(qiáng)化從半量強(qiáng)化開(kāi)始，隨后根據(jù)早產(chǎn)兒的耐受程度，3~5 d內(nèi)增加HMF用量達(dá)到足量強(qiáng)化[12-13]。剛開(kāi)始使用HMF時(shí)有些早產(chǎn)兒會(huì)出現(xiàn)胃潴留退而復(fù)現(xiàn)或者較前增多的情況，可能與HMF增加了母乳滲透壓有關(guān)，但不能以此作為停止強(qiáng)化的指征[28]。我國(guó)的多中心研究顯示，與強(qiáng)化速度慢（34 d達(dá)足量強(qiáng)化）的早產(chǎn)兒相比，強(qiáng)化速度快（<3 d達(dá)足量強(qiáng)化）的早產(chǎn)兒生長(zhǎng)速率更快，住院時(shí)間更短，出院時(shí)發(fā)生EUGR的比例更低，而且未增加喂養(yǎng)不耐受和NEC的發(fā)生率[20]。因此，在能夠耐受的情況下，應(yīng)在3~5 d內(nèi)完成母乳足量強(qiáng)化，從開(kāi)始母乳強(qiáng)化到足量強(qiáng)化的過(guò)渡時(shí)間不宜過(guò)長(zhǎng)，以免導(dǎo)致生長(zhǎng)落后甚至影響遠(yuǎn)期預(yù)后。
推薦與建議
1.母乳強(qiáng)化從半量強(qiáng)化開(kāi)始。
2.如早產(chǎn)兒耐受半量強(qiáng)化，3~5 d內(nèi)應(yīng)達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)的足量強(qiáng)化；如早產(chǎn)兒對(duì)HMF耐受性差，可適當(dāng)延長(zhǎng)達(dá)到足量強(qiáng)化的時(shí)間。
3.早產(chǎn)兒出院后營(yíng)養(yǎng)強(qiáng)化強(qiáng)度及時(shí)間需根據(jù)生長(zhǎng)狀況決定及調(diào)整。
六、個(gè)體化母乳強(qiáng)化
為實(shí)現(xiàn)早產(chǎn)兒適宜的生長(zhǎng)速率及體成分構(gòu)成的目標(biāo)，在早產(chǎn)兒營(yíng)養(yǎng)支持策略上特別強(qiáng)調(diào)蛋白/能量比（protein/energy，P/E）。當(dāng)P/E為3.2~4.1 g/100 kcal且攝入能量>100 kcal/（kg·d）時(shí)，可使體成分接近正常胎兒宮內(nèi)參照值。如果蛋白質(zhì)攝入量<3~3.5 g/（kg·d）但攝入能量較高，盡管能保持類(lèi)似于宮內(nèi)的體重增長(zhǎng)速率，但往往是脂肪過(guò)度堆積[9,29]。
母乳成分具有個(gè)體差異及隨時(shí)間變化的特性，初乳及過(guò)渡乳中蛋白質(zhì)含量介于1.8~2.4g/100 ml之間，此后階段母乳中蛋白質(zhì)含量多<1.5 g/100 ml，因此，推測(cè)的母乳中蛋白質(zhì)含量多高于實(shí)際水平。DHM多為足月兒母親的成熟乳，其蛋白質(zhì)含量更低[30]，分娩后2~3周母乳中鈣、磷、鎂的含量也會(huì)隨時(shí)間明顯下降。同時(shí)，由于早產(chǎn)兒宮內(nèi)營(yíng)養(yǎng)儲(chǔ)備狀態(tài)不同，消化吸收和代謝能力不同，出生后各種并發(fā)癥和治療措施不同，以及母親營(yíng)養(yǎng)狀況、飲食習(xí)慣及遺傳等因素影響，均會(huì)帶來(lái)母乳營(yíng)養(yǎng)素含量的變化與差異。因此，標(biāo)準(zhǔn)化母乳強(qiáng)化喂養(yǎng)可能無(wú)法滿(mǎn)足所有極低出生體重早產(chǎn)兒各種營(yíng)養(yǎng)素的需要量。有研究發(fā)現(xiàn)，標(biāo)準(zhǔn)母乳強(qiáng)化喂養(yǎng)早產(chǎn)兒的體格生長(zhǎng)速度仍落后于相同胎齡胎兒的宮內(nèi)生長(zhǎng)速度[31]。鑒于此，隨著精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)概念的提出，針對(duì)母乳標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)化喂養(yǎng)后仍存在生長(zhǎng)速度落后的早產(chǎn)兒，提出了個(gè)體化母乳強(qiáng)化的概念。個(gè)體化母乳強(qiáng)化的方法主要包括“調(diào)整性強(qiáng)化”及“目標(biāo)性強(qiáng)化”，目的是達(dá)到相應(yīng)胎齡早產(chǎn)兒的目標(biāo)營(yíng)養(yǎng)攝入量[30,32-33]。調(diào)整性母乳強(qiáng)化基于早產(chǎn)兒的代謝反應(yīng)進(jìn)行強(qiáng)化，在腎功能及出入量正常的情況下，蛋白質(zhì)攝入量與血BUN水平相關(guān)，BUN<3.2 mmol/L代表蛋白質(zhì)攝入不足，BUN>5.0 mmol/L代表蛋白質(zhì)攝入過(guò)量。根據(jù)此方法按早產(chǎn)兒代謝狀況調(diào)節(jié)HMF用量，可以促進(jìn)早產(chǎn)兒的蛋白質(zhì)攝入及體格生長(zhǎng)[34]。目標(biāo)性母乳強(qiáng)化以定期母乳成分分析為基礎(chǔ)，根據(jù)母乳中蛋白質(zhì)含量及能量密度確定HMF添加量，但該方法僅按蛋白質(zhì)攝入值進(jìn)行目標(biāo)性強(qiáng)化，沒(méi)有參考早產(chǎn)兒個(gè)體代謝及營(yíng)養(yǎng)吸收方面的差異，也可能存在實(shí)際營(yíng)養(yǎng)攝入不足或過(guò)量的問(wèn)題，同時(shí)，操作還受檢測(cè)設(shè)備可及性和檢測(cè)方法準(zhǔn)確性的制約。
如何根據(jù)母乳中蛋白質(zhì)含量、早產(chǎn)兒生理成熟度和生長(zhǎng)情況安全地調(diào)整HMF添加量是新生兒營(yíng)養(yǎng)領(lǐng)域的重要課題。
推薦與建議
對(duì)母乳標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)化喂養(yǎng)過(guò)程中生長(zhǎng)狀態(tài)不理想的早產(chǎn)兒，可通過(guò)監(jiān)測(cè)早產(chǎn)兒體格生長(zhǎng)速率、生長(zhǎng)水平、母乳成分、早產(chǎn)兒營(yíng)養(yǎng)代謝指標(biāo)進(jìn)行個(gè)體化強(qiáng)化。
七、HMF使用過(guò)程中的監(jiān)測(cè)
母乳強(qiáng)化的目的是保證低出生體重早產(chǎn)兒適度健康成長(zhǎng)，強(qiáng)化不足會(huì)導(dǎo)致早產(chǎn)兒生長(zhǎng)受限，尤其是影響神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育[35]；而過(guò)度強(qiáng)化則會(huì)導(dǎo)致早產(chǎn)兒生長(zhǎng)過(guò)快，部分早產(chǎn)兒可能有脂肪堆積，增加成年后肥胖、心血管疾病和代謝性疾病的風(fēng)險(xiǎn)。為保證早產(chǎn)兒適度健康的成長(zhǎng)，需要在母乳強(qiáng)化過(guò)程中進(jìn)行監(jiān)測(cè)，包括體格生長(zhǎng)監(jiān)測(cè)及血生化監(jiān)測(cè)。
國(guó)際上尚未對(duì)早產(chǎn)兒理想的生長(zhǎng)模式達(dá)成共識(shí)，大多采用胎兒和新生兒生長(zhǎng)模式作為評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)[36]。胎齡40周之前采用Fenton生長(zhǎng)曲線(xiàn)[37]，胎齡40周后按照校正月齡、參照正常嬰兒的生長(zhǎng)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)估，可采用世界衛(wèi)生組織（2006年）的兒童生長(zhǎng)曲線(xiàn)或2015年我國(guó)兒童生長(zhǎng)曲線(xiàn)[38-40]。
體格生長(zhǎng)指標(biāo)監(jiān)測(cè)中除需關(guān)注體重、身長(zhǎng)、頭圍的絕對(duì)增長(zhǎng)外，還需關(guān)注各指標(biāo)水平之間的關(guān)系。早產(chǎn)兒體重增長(zhǎng)速率在NICU住院期間應(yīng)達(dá)到15~20g/（kg·d），出院后早期平均25~30g/d。滿(mǎn)意的生長(zhǎng)速率是沿著其出生時(shí)的百分位數(shù)增長(zhǎng)，低于出生時(shí)的百分位數(shù)則提示營(yíng)養(yǎng)缺乏。身長(zhǎng)和頭圍的增長(zhǎng)與蛋白質(zhì)攝入量有關(guān)，住院期間每周測(cè)量一次，出院后每月測(cè)量一次。
血生化監(jiān)測(cè)內(nèi)容包括血BUN及血鈣、血磷和堿性磷酸酶，還需進(jìn)行血紅蛋白水平監(jiān)測(cè)。有研究建議參考BUN值調(diào)整蛋白質(zhì)強(qiáng)化量，住院期間每1~2周監(jiān)測(cè)一次生化指標(biāo)，體重增長(zhǎng)不滿(mǎn)意時(shí)，可通過(guò)BUN指導(dǎo)增加蛋白質(zhì)的供給[41]。
推薦與建議
1.體格生長(zhǎng)和血生化指標(biāo)是選擇不同強(qiáng)化方式和強(qiáng)化強(qiáng)度、保證早產(chǎn)兒適度健康成長(zhǎng)的重要監(jiān)測(cè)指標(biāo)。
2.無(wú)論是NICU住院期間還是出院后，母乳強(qiáng)化過(guò)程中均需對(duì)早產(chǎn)兒體格生長(zhǎng)進(jìn)行定期監(jiān)測(cè)，并采用生長(zhǎng)曲線(xiàn)進(jìn)行評(píng)估。必要時(shí)可配合血生化監(jiān)測(cè)。
八、HMF使用中需關(guān)注的問(wèn)題
本文前面已分別描述了使用HMF帶來(lái)的母乳滲透壓變化、對(duì)喂養(yǎng)耐受性的影響、可能出現(xiàn)的宏量營(yíng)養(yǎng)素，尤其是蛋白質(zhì)含量不足與過(guò)多的問(wèn)題，除此之外，還需注意以下問(wèn)題。
營(yíng)養(yǎng)素均衡問(wèn)題：早產(chǎn)兒需要常規(guī)補(bǔ)充多種維生素及礦物質(zhì)，國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)指南[11,42]均推薦早產(chǎn)兒補(bǔ)充較大劑量維生素D、鈣、磷甚至鋅等微量元素?；谝陨贤扑]，HMF中對(duì)此類(lèi)營(yíng)養(yǎng)素進(jìn)行了添加，但不同品種之間添加量有差異，且通常添加量不能完全滿(mǎn)足早產(chǎn)兒的需求，使用中需予以關(guān)注。對(duì)HMF補(bǔ)充不足的部分，應(yīng)在監(jiān)測(cè)下額外補(bǔ)充。目前，HMF中所包含的營(yíng)養(yǎng)素是否能全面滿(mǎn)足成長(zhǎng)中母乳喂養(yǎng)早產(chǎn)兒的需求還需不斷研究，HMF中包含的營(yíng)養(yǎng)素種類(lèi)、劑量需通過(guò)研究不斷優(yōu)化與完善。
喂養(yǎng)耐受性問(wèn)題：HMF使用中出現(xiàn)的喂養(yǎng)不耐受可能與多因素有關(guān)。HMF中含有的蛋白質(zhì)和礦物質(zhì)等成分加入母乳后會(huì)提高母乳滲透壓[43]，最近的系統(tǒng)綜述顯示，乳汁滲透壓過(guò)高可延緩胃排空、增加腸道內(nèi)滲透壓，此種情況延長(zhǎng)了胃腸道高滲狀態(tài)暴露的時(shí)間，可導(dǎo)致胃腸道黏膜缺血，增加NEC風(fēng)險(xiǎn)[26]。此外，還需注意牛奶蛋白引入可能帶來(lái)的喂養(yǎng)耐受性問(wèn)題，Sullivan等[44]研究顯示，早產(chǎn)兒對(duì)牛乳蛋白來(lái)源的HMF較人乳來(lái)源的HMF耐受性差。對(duì)于一些腸道發(fā)育極不成熟的超早產(chǎn)兒，以及極低出生體重兒、NEC術(shù)后早產(chǎn)兒，在使用HMF之前需認(rèn)真評(píng)估其耐受能力，并注意在使用過(guò)程中對(duì)早產(chǎn)兒狀況進(jìn)行監(jiān)測(cè)[45]。
推薦與建議
1.HMF使用期間，需根據(jù)營(yíng)養(yǎng)指南對(duì)早產(chǎn)兒各營(yíng)養(yǎng)素用量的推薦，結(jié)合HMF中維生素A、D及鈣、磷、鐵等營(yíng)養(yǎng)素含量，對(duì)相關(guān)營(yíng)養(yǎng)素進(jìn)行差額補(bǔ)充。
2.HMF使用過(guò)程中需監(jiān)測(cè)血電解質(zhì)和酸堿平衡。
九、如何停用HMF
早產(chǎn)兒母乳喂養(yǎng)及強(qiáng)化策略要結(jié)合其出生后的縱向生長(zhǎng)速率和追趕生長(zhǎng)情況實(shí)施。部分住院期間使用HMF的早產(chǎn)兒，特別是部分小于胎齡早產(chǎn)兒、發(fā)生EUGR的早產(chǎn)兒及部分需要限制液體入量的早產(chǎn)兒，出院后依然需要營(yíng)養(yǎng)強(qiáng)化喂養(yǎng)一段時(shí)間。建議出院后短時(shí)間內(nèi)（通常1~2周）維持住院期間母乳強(qiáng)化狀態(tài)及水平，隨后根據(jù)體格生長(zhǎng)狀況決定是否繼續(xù)使用HMF及用量。
目前國(guó)內(nèi)外有關(guān)HMF應(yīng)使用多長(zhǎng)時(shí)間及何時(shí)停用的文獻(xiàn)很少，我國(guó)2016年早產(chǎn)兒出院后喂養(yǎng)指南建議，根據(jù)早產(chǎn)兒出生胎齡、出生體重、喂養(yǎng)狀況、生長(zhǎng)評(píng)估以及并發(fā)癥對(duì)早產(chǎn)兒營(yíng)養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估，從而決定母乳強(qiáng)化程度及HMF持續(xù)使用時(shí)間[19]?？傮w原則為根據(jù)體格生長(zhǎng)狀況決定，停用母乳強(qiáng)化的標(biāo)準(zhǔn)通常為體重、身長(zhǎng)及頭圍達(dá)到相同校正月齡、同性別嬰兒測(cè)定值的第25~50百分位（P25~P50），同時(shí)還需考慮個(gè)體生長(zhǎng)指標(biāo)增長(zhǎng)速率，注意避免身長(zhǎng)別體重（體重/身長(zhǎng)）>P90[19,46-47]。小于胎齡早產(chǎn)兒各指標(biāo)達(dá)到P10即可，繼續(xù)追趕生長(zhǎng)在后期逐漸完成。
如果個(gè)別早產(chǎn)兒經(jīng)過(guò)前期積極營(yíng)養(yǎng)管理體格生長(zhǎng)仍持續(xù)落后于生長(zhǎng)目標(biāo)，應(yīng)考慮存在其他影響生長(zhǎng)因素的可能，在繼續(xù)多角度營(yíng)養(yǎng)管理的同時(shí)，需接受進(jìn)一步醫(yī)療評(píng)估及指導(dǎo)。目前缺乏此組人群何時(shí)停止HMF或繼續(xù)使用多久的證據(jù)。
準(zhǔn)備停用母乳強(qiáng)化時(shí)首先應(yīng)逐漸減少HMF用量，在嬰兒仍能保持良好的生長(zhǎng)速率及體格生長(zhǎng)參數(shù)百分位的情況下，轉(zhuǎn)換為非強(qiáng)化母乳喂養(yǎng)。減停HMF期間需監(jiān)測(cè)早產(chǎn)兒的生長(zhǎng)情況和血生化指標(biāo)，如生長(zhǎng)速率和各項(xiàng)指標(biāo)的百分位數(shù)出現(xiàn)下降及血生化異常等，可酌情恢復(fù)部分母乳強(qiáng)化。
推薦與建議
1.HMF使用時(shí)限主要由早產(chǎn)兒體格生長(zhǎng)狀況決定，當(dāng)適于胎齡兒體重、身長(zhǎng)及頭圍位于同性別同齡兒的P25~P50百分位時(shí)、小于胎齡早產(chǎn)兒達(dá)到P10時(shí)，逐漸停止添加HMF。
2.HMF減停期間需監(jiān)測(cè)早產(chǎn)兒的生長(zhǎng)情況和血生化指標(biāo)，如生長(zhǎng)速率和各項(xiàng)指標(biāo)的百分位數(shù)出現(xiàn)下降或血生化指標(biāo)異常等，可酌情恢復(fù)部分母乳強(qiáng)化。
十、母乳中營(yíng)養(yǎng)素含量檢測(cè)
母乳中的宏量營(yíng)養(yǎng)素及能量均存在一定變動(dòng)[48]，因此母乳成分的測(cè)定應(yīng)運(yùn)而生。經(jīng)典測(cè)定方法主要為分光光度法和液相色譜技術(shù)，其檢測(cè)結(jié)果精確，但所需的乳液量至少50~100 ml，且耗時(shí)較長(zhǎng)。國(guó)外主要采用紅外色譜技術(shù)進(jìn)行床旁母乳快速測(cè)定[49]，國(guó)內(nèi)主要采用數(shù)字化超聲波技術(shù)檢測(cè)?？焖贆z測(cè)均通過(guò)建立數(shù)學(xué)模型和測(cè)量數(shù)據(jù)推導(dǎo)出蛋白質(zhì)、脂肪、乳糖、礦物質(zhì)、水份和能量含量，具有快速、簡(jiǎn)便和需要乳液量極少（2~3 ml）的優(yōu)點(diǎn)[49-50]，因此近年得到了快速發(fā)展。
目前缺乏評(píng)估快速檢測(cè)方法準(zhǔn)確性的高級(jí)別證據(jù)，快速母乳檢測(cè)技術(shù)尚未得到公認(rèn)，也未被權(quán)威機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)用于臨床檢測(cè)。2017年發(fā)表的針對(duì)62項(xiàng)研究進(jìn)行的系統(tǒng)綜述中涉及美國(guó)和歐洲上市應(yīng)用的8種品牌母乳測(cè)定儀，大部分研究同時(shí)與分光光度法和液相色譜技術(shù)比對(duì)?？焖贆z測(cè)方法對(duì)蛋白質(zhì)和脂肪測(cè)定結(jié)果的準(zhǔn)確率為60%~70%，對(duì)碳水化合物和乳糖測(cè)定的準(zhǔn)確性總體不肯定[51]。此系統(tǒng)分析的結(jié)果源于快速檢測(cè)方法的準(zhǔn)確性，其中影響因素包括檢測(cè)操作流程、樣本盛放容器性質(zhì)（塑料、玻璃容器等）、標(biāo)本儲(chǔ)放時(shí)間和溫度[51]。有研究顯示，同一乳液樣本分別儲(chǔ)放在室溫、4~10℃、零下20℃后測(cè)定，溫度低時(shí)測(cè)得的脂肪、乳糖和個(gè)別無(wú)機(jī)鹽類(lèi)如氯化物、磷等含量升高，而重要物質(zhì)蛋白質(zhì)測(cè)得含量降低[52]。另外，母乳中營(yíng)養(yǎng)素含量的差異及其變動(dòng)也使快速檢測(cè)用于臨床面臨較多問(wèn)題，如測(cè)定頻率、測(cè)定時(shí)間等等，使得測(cè)定結(jié)果并不一定完全具有該母親哺乳期乳液成分的代表性[52]。這種缺乏準(zhǔn)確性和完整代表性的問(wèn)題，使得母乳快速檢測(cè)用于臨床實(shí)踐存在一定風(fēng)險(xiǎn)，特別容易產(chǎn)生強(qiáng)化不足或過(guò)量，而對(duì)嬰兒生長(zhǎng)不利。
以母乳測(cè)定為基礎(chǔ)實(shí)施個(gè)體化強(qiáng)化與嬰兒喂養(yǎng)和生長(zhǎng)關(guān)系的臨床試驗(yàn)很少，僅有一項(xiàng)已發(fā)表的以母乳快速測(cè)定為基礎(chǔ)的個(gè)體強(qiáng)化隨機(jī)對(duì)照研究，結(jié)果顯示，觀(guān)察組（40例）HMF應(yīng)用的偏差減少，攝入符合推薦量者增多，并且喂養(yǎng)不耐受發(fā)生率減少；但主要終點(diǎn)生長(zhǎng)速率在兩組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[53]。
推薦與建議
1.在母乳喂養(yǎng)和強(qiáng)化過(guò)程中，不需常規(guī)對(duì)宏量營(yíng)養(yǎng)素進(jìn)行快速檢測(cè)。
2.單次母乳快速檢測(cè)結(jié)果不宜持續(xù)作為HMF使用和HMF使用量的依據(jù)。對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)母乳強(qiáng)化喂養(yǎng)后仍出現(xiàn)生長(zhǎng)緩慢的早產(chǎn)兒，母乳營(yíng)養(yǎng)素快速檢測(cè)可作為分析生長(zhǎng)問(wèn)題的參考。
（馮琪王丹華韓樹(shù)萍執(zhí)筆）
參與本共識(shí)討論審定的專(zhuān)家（按單位名稱(chēng)拼音排序）：北京大學(xué)第一醫(yī)院（馮琪、姜毅）；復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院（曹云）；貴州省婦幼保健院（劉玲）；南京市婦幼保健院（韓樹(shù)萍）；上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院（朱建幸）；首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院（黑明燕）；天津市中心婦產(chǎn)科醫(yī)院（鄭軍）；西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院（劉俐）；浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院（俞惠民）；中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)院（丁國(guó)芳、王丹華）；中南大學(xué)湘雅醫(yī)院（岳少杰）；中山大學(xué)附屬第七醫(yī)院（莊思齊）
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