近日，世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機構（IARC）發(fā)布了2020年最新癌癥負擔數(shù)據(jù)，全球新發(fā)病例1930萬、死亡近1000萬例，而中國更是達到了新發(fā)457萬/死亡300萬、病死率超過60%的恐怖數(shù)字，這使得對于癌癥機制以及治療的研究必須提上超速車道。
而近年來發(fā)展出一種新的分析技術--單細胞轉錄組測序（single-cell RNA sequencing, scRNA-seq），可以將組織內混雜的細胞分開，區(qū)分為不同細胞類型，單獨展開分析，同時建立各類型細胞間的區(qū)別和聯(lián)系。
由于明顯的技術優(yōu)勢，使得單細胞轉錄組測序成為近年來腫瘤疾病研究中炙手可熱的新興技術。其在腫瘤疾病研究中的應用方向如：腫瘤異質性、癌癥治療、腫瘤微環(huán)境和腫瘤干細胞分化等。下面以幾篇典型案例，分別進行介紹。
一 腫瘤異質性研究
腫瘤異質性，包括腫瘤間（癌種或個體間）和腫瘤內（細胞類型）的差異，一直給研究人員帶來很多困擾。單細胞轉錄組測序技術（scRNA-seq）讓癌癥研究進入細胞水平，使我們對腫瘤發(fā)生發(fā)展過程和分子機制的了解提升到新的維度。
文獻案例：Resolving medulloblastoma cellular architecture by single-cell genomics
發(fā)表期刊：Nature
影響因子：42.778 發(fā)表時間：2019.07
DOI:10.1038/s41586-019-1434-6
摘要：髓母細胞瘤（MB）是一種惡性兒童小腦腫瘤，包括不同的分子亞組。作者使用單細胞轉錄組學方法，研究了跨越所有分子亞組的25個MB樣本，揭示其中的腫瘤間和腫瘤內異質性。
具體來說，腫瘤間，WNT、SHH和Grp3組腫瘤中包含亞組特異的分化/未分化神經(jīng)元樣惡性細胞類群，而Grp4組僅由分化的腫瘤細胞組成；
腫瘤內，SHH組由類似與患者年齡相關的不同分化狀態(tài)的顆粒神經(jīng)元組成，Grp3和Grp4組腫瘤則表現(xiàn)出從原始祖細胞樣到更成熟的神經(jīng)元樣細胞的發(fā)育軌跡，其相對比例區(qū)分了這幾個亞組。
總的來說，這些數(shù)據(jù)提供了對亞型特異性髓母細胞瘤在細胞和發(fā)育狀態(tài)方面的見解。
二 腫瘤治療方案
現(xiàn)行癌癥治療方案，包括傳統(tǒng)放/化療、靶向藥物、細胞免疫療法等，雖各有應用范圍，但其最佳療效的發(fā)揮，無疑都立足于對腫瘤特點和發(fā)病機制的深入了解。
文獻案例：CDK7 Inhibition Potentiates Genome Instability Triggering Anti-tumor Immunity in Small Cell Lung Cancer Cell
發(fā)表期刊：Cancer Cell
影響因子：26.602 發(fā)表時間：2020.01
DOI:10.1016/j.ccell.2019.11.003
摘要：小細胞肺癌（SCLC）是人類最致命的癌癥之一，化療復發(fā)率極高，患者5年生存率<7%；免疫檢查點阻斷（ICB）療法作為一種前沿技術，涌現(xiàn)出很多新藥，如抗PD-1蛋白藥物等，但仍然有大量患者對ICB沒有響應。
作者開發(fā)了一種特異性CDK7（細胞周期和基因轉錄的中樞調節(jié)因子）抑制劑YKL-5-124，結合單細胞測序技術，對CDK7在DNA復制、基因組穩(wěn)定性及腫瘤內免疫效應中的作用機制進行了詳細研究，并探討了YKL-5-124與anti-PD-1聯(lián)合免疫治療在小鼠模型中的效果，為SCLC的有效治療提供了新的方向。
三 腫瘤微環(huán)境研究
腫瘤免疫微環(huán)境（TIME），即腫瘤內部和周圍往往聚集著大量免疫細胞，腫瘤細胞和免疫細胞、以及免疫細胞之間存在著千絲萬縷的聯(lián)系，是所謂免疫微環(huán)境。
文獻案例：Interrogation of the Microenvironmental Landscape in Brain Tumors Reveals Disease-Specific Alterations of Immune Cells
發(fā)表期刊：Cell 影響因子：38.637
發(fā)表時間：2020.06
DOI:10.1016/j.cell.2020.05.007
摘要：腦癌包括一系列原發(fā)性和轉移性惡性腫瘤，如低度和高度神經(jīng)膠質瘤，以及源自多種顱外腫瘤的腦轉移瘤（BrM）等。
我們對各種腦部腫瘤微環(huán)境（TME）的了解仍然有限，并且尚不清楚它們具體由原發(fā)性還是轉移性疾病造成。作者通過流式細胞分選，結合單細胞轉錄組測序、蛋白質譜等方法，全面分析了大腦TME格局。
實驗結果揭示了免疫細胞的疾病特異性富集，組織駐留小膠質細胞、浸潤性單核細胞衍生的巨噬細胞、嗜中性粒細胞和T細胞在比例豐度方面存在明顯差異。
這種全面的免疫環(huán)境資源，支持了開發(fā)針對腦惡性腫瘤的TME靶向療法的可能策略，用于扭轉促進腫瘤的TME特性，進而利用TME對抗癌癥。
四 腫瘤干細胞分化
癌癥起始于腫瘤干細胞（tSCs），通常認為腫瘤組織由一個或多個單克隆起源的腫瘤細胞群混合構成。一個正常細胞，如何經(jīng)歷變異、癌化，最終形成可見的腫瘤病灶，進而發(fā)生轉移的過程，仍是非常有意義的研究方向。
文獻案例:Adaptive Immune Resistance Emerges from Tumor Initiating Stem Cells
發(fā)表期刊：Cell 影響因子：38.637
發(fā)表時間：2019.05
DOI:10.1016/j.cell.2019.03.025
摘要：人體配備有強大的免疫監(jiān)視功能，可以清除出現(xiàn)的癌細胞，而tSCs如何逃過免疫系統(tǒng)監(jiān)督、最終形成腫瘤并轉移的機制仍然是未知的。
為了解決這個問題，作者設計了鱗狀細胞癌（SCC）模型，該模型可以通過基于過繼細胞毒性T細胞轉移（ACT）的免疫療法進行有效抑制。使用scRNA-seq和譜系追蹤技術，發(fā)現(xiàn)對TGF-β有應答的tSCs具有更強的治療抗性和誘導腫瘤復發(fā)潛力。
在惡性增殖期間，tSCs選擇性地獲得CD80（一種免疫細胞表面配體蛋白），可以與CTLA4結合，抑制細胞毒性T細胞的免疫活性；相反，阻斷CTLA4/TGF-β或CD80消融讓tSCs變得脆弱，ACT治療后的腫瘤復發(fā)減少。
作者的發(fā)現(xiàn)將tSCs與免疫檢查點途徑的激活/抑制聯(lián)系起來。
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