7月18日，世界知名的沃倫·阿爾珀特獎（Warren Alpert Prize）公布了2019年的獲獎人名單。本年度獲獎的四位科學(xué)家均為光遺傳學(xué)領(lǐng)域的先驅(qū)，博伊登（Edward Boyden）即是得主之一。本文講述了博伊登是怎樣為大腦裝上“眼睛”，創(chuàng)建了“光遺傳學(xué)”這一學(xué)科的。
撰文 | 郭曉強(qiáng)（北京大學(xué)深圳醫(yī)院副教授）
人的大腦由近千億不同類型的神經(jīng)細(xì)胞（稱為神經(jīng)元）構(gòu)成，這些神經(jīng)元通過自身活性的發(fā)揮和神經(jīng)元間頻繁的相互交流來完成學(xué)習(xí)、記憶等高級行為。由于大腦巨大的復(fù)雜性，目前對大腦功能的理解還相對有限，主要原因在于缺乏有效的研究手段。如能特異性控制某類神經(jīng)元活性，則無疑對解析大腦功能具有重要幫助，光遺傳學(xué)的誕生極大深化對大腦功能的理解，而該技術(shù)發(fā)明過程中，博伊登（Edward Boyden）做出了關(guān)鍵性貢獻(xiàn)。
1979年8月18日，博伊登出生于美國德克薩斯州的普萊諾（Plano），他天資聰慧，自小就志向遠(yuǎn)大，8歲就對科學(xué)顯現(xiàn)出異于常人的摯愛，并暢想將來借助科學(xué)方法來洞悉自然界奧秘，從而實現(xiàn)自己獻(xiàn)身科學(xué)的人生理想；14歲就進(jìn)入美國著名的德克薩斯數(shù)學(xué)與科學(xué)院少年班開啟非凡人生。德克薩斯數(shù)學(xué)與科學(xué)院主要為天賦異稟的高中生提供大學(xué)前教育，由大學(xué)老師指導(dǎo)，鼓勵天馬行空的想法，以期他們能夠樹立遠(yuǎn)大理想并掌握解決現(xiàn)實中復(fù)雜問題的能力，最終培養(yǎng)出真正意義上的新一代創(chuàng)新者。
在德克薩斯數(shù)學(xué)與科學(xué)院，博伊登開始從哲學(xué)層面思考重大科學(xué)問題。何為“重大”，答案顯而易見，那就是最基本的問題，如“宇宙的起源”、“生命的進(jìn)化”等，這一理念也成為博伊登開展科學(xué)研究的重要基石，而他當(dāng)時思考的一大問題是生命如何從無到有“制造”出來。為此，博伊登進(jìn)入北德克薩斯大學(xué)布拉特曼（Paul Braterman）實驗室探索生命起源之謎，試圖用實驗?zāi)M生命誕生初期環(huán)境下將無機(jī)物合成生命物質(zhì)（如DNA）。當(dāng)然，這一嘗試最終失敗，原因并非在于博伊登實力不濟(jì)，而是問題實在太難了，目前仍是困擾科學(xué)界的重大難題之一。通過這次經(jīng)歷，博伊登一方面掌握了大量化學(xué)知識，另一方面也對挑戰(zhàn)性課題（遵循高風(fēng)險-高回報特征）產(chǎn)生了濃厚興趣。
隨后，博伊登進(jìn)入麻省理工學(xué)院學(xué)習(xí)物理學(xué)和電器工程。學(xué)習(xí)物理學(xué)的原因在于博伊登試圖理解宇宙的本質(zhì)，而學(xué)習(xí)電氣工程則是因為可以掌握建造電子設(shè)備和分析數(shù)字信號的能力。1996年，19歲的博伊登就從麻省理工學(xué)院畢業(yè)，并獲得物理學(xué)學(xué)士學(xué)位、電氣工程和計算機(jī)科學(xué)學(xué)士和碩士學(xué)位。19歲，也就是大多數(shù)人即將踏入大學(xué)或進(jìn)入大學(xué)校園不久的年紀(jì)，博伊登就以雙學(xué)士外加一碩士從舉世聞名的麻省理工畢業(yè)，堪稱名副其實的學(xué)霸。
在麻省理工學(xué)院，博伊登主要關(guān)注的是機(jī)械系統(tǒng)控制問題。他突然想到，若論復(fù)雜，應(yīng)該沒有比大腦更復(fù)雜的了，因此他決定再次挑戰(zhàn)自己，探索大腦系統(tǒng)操作和控制之謎。為此，博伊登于1999年進(jìn)入斯坦福大學(xué)，跟隨著名華裔科學(xué)家錢永佑（Richard Tsien，2008年諾貝爾化學(xué)獎獲得者錢永健的哥哥）和另一位神經(jīng)生物學(xué)家雷蒙（Jennifer Raymond）進(jìn)行博士學(xué)習(xí)。盡管博伊登擁有天才般的思想，但在腦科學(xué)和神經(jīng)生物學(xué)方面卻是一個門外漢，他需要用最短時間進(jìn)入角色，熟悉神經(jīng)生物學(xué)相關(guān)理論和實驗操作，為此花費(fèi)近一年時間。2000年春，博伊登正式開始自己的博士課題，研究小腦中的神經(jīng)環(huán)路在周圍多變環(huán)境下控制機(jī)體運(yùn)動的機(jī)理。然而，他真正的關(guān)注點卻在于開發(fā)出一種控制大腦行為的方法或技術(shù)。
博伊登還意識到實現(xiàn)目標(biāo)的一個重要途徑——借力用力。機(jī)緣巧合，博伊登來到斯坦福不久，就結(jié)識了另一位同樣學(xué)霸級的人物迪賽羅斯（Karl Deisseroth），兩人就此開啟一段合作佳話。他們開展了科學(xué)“頭腦風(fēng)暴”：博伊登從技術(shù)角度提出自己的觀點，而迪賽羅斯則從醫(yī)學(xué)角度發(fā)表自己的看法。他們共同構(gòu)思了多種策略，包括借助機(jī)械、光、電、磁等手段以實現(xiàn)對大腦的控制，但鑒于問題的復(fù)雜性，這些方案大多停留在口頭而并未開展真正意義上的嘗試。
上世紀(jì)七十年代，科學(xué)家發(fā)明基因重組技術(shù)，為生命科學(xué)插上了想象的翅膀——研究人員可根據(jù)需要將自己中意的基因轉(zhuǎn)移到適合靶細(xì)胞，從而使細(xì)胞獲得一種“非凡”能力。博伊登他們的理論基礎(chǔ)也在于此：若想控制大腦，首先需要為神經(jīng)元轉(zhuǎn)入特定基因（可比喻為把柄），這樣才可實現(xiàn)控制目標(biāo)。問題是，轉(zhuǎn)入何種基因為好呢？
花開兩朵，各表一枝。
早在十九世紀(jì)中葉，科學(xué)家就發(fā)現(xiàn)，視覺形成的基礎(chǔ)在于視網(wǎng)膜上皮細(xì)胞存在光受體（感受光刺激并影響細(xì)胞行為的一類蛋白質(zhì)），但直到二十世紀(jì)七十年代，科學(xué)家才初步理解視覺形成機(jī)制。不過，這是一個多成分構(gòu)成的復(fù)雜系統(tǒng)，將其應(yīng)用于其他細(xì)胞將困難重重。這就好比單位從外面引入一個多成員的團(tuán)隊，每個成員都要完美對接并在新環(huán)境順利開展工作，顯而易見是一個巨大挑戰(zhàn)，遠(yuǎn)不及引入單個成員成功幾率高。因此研究人員開始將目光轉(zhuǎn)向低等生物，以期找一個簡單系統(tǒng)。
1971年，科學(xué)家意外發(fā)現(xiàn)細(xì)菌中也存在光受體，科學(xué)界意識到感光系統(tǒng)的普遍性（不僅局限于高等生物）。2002年，納格爾（Georg Nagel）等人從低等生物藻類中發(fā)現(xiàn)兩種光受體，它們都是通道蛋白，在接受光刺激后可快速開啟通道，進(jìn)而引起細(xì)胞內(nèi)外離子濃度變化。這一發(fā)現(xiàn)引起多位科學(xué)家注意，其中就包括博伊登。
神經(jīng)元的活性受細(xì)胞內(nèi)外離子濃度變化的影響，因此，人為改變離子分布，勢必能操縱神經(jīng)元的活性。博伊登最初就曾考慮過利用光來控制神經(jīng)元活性，并從其他實驗室借來了細(xì)菌光受體質(zhì)粒。遺憾的是，他忙于博士課題，借到的質(zhì)粒并未用于開展進(jìn)一步實驗，而是靜靜躺在實驗室冰箱中。此外，博伊登和迪賽羅斯最初鐘情的是神經(jīng)元磁控，重心沒有放在光控上。不過，他們一直沒能找到理想的解決方法。直到2003年10月，博伊登再一次查閱文獻(xiàn)，期望從中找到靈感，卻意外發(fā)現(xiàn)納格爾不久前發(fā)表的藻類光受體論文，他經(jīng)過全面分析，決定重回光控策略，不過這次不再用細(xì)菌光受體，而改為藻類光受體。
2004年2月，博伊登將自己的想法告訴迪賽羅斯，并建議盡快與納格爾合作；3月，雙方達(dá)成合作協(xié)議，納格爾提供藻類光受體質(zhì)粒。萬事俱備只欠東風(fēng)，接下來就需要測試光控神經(jīng)元想法的可行性。正常神經(jīng)元不存在光受體，因此用光照射神經(jīng)元，神經(jīng)元是沒反應(yīng)的（類似于“盲人”），現(xiàn)在人為轉(zhuǎn)入光受體，則使神經(jīng)元獲得光應(yīng)答能力（有了眼睛）。迪賽羅斯將光受體轉(zhuǎn)入神經(jīng)元——給神經(jīng)元裝上一雙“眼睛”；博伊登則進(jìn)一步檢測裝上“眼睛”的神經(jīng)元在光照后的反應(yīng)。
2004年8月，博伊登懷著忐忑不安的心情對帶上“眼睛”的神經(jīng)元進(jìn)行電生理活性檢測，沒想到，第一次試驗就大獲成功，改裝后的神經(jīng)元受到光照后會快速出現(xiàn)顯著的動作電位去極化，意味著它們的活性發(fā)生了改變，也就表明神經(jīng)元活性受到了光的調(diào)控。這一成就標(biāo)志著一個新學(xué)科——光遺傳學(xué)（Optogenetics）誕生，該名詞由迪賽羅斯于2006年首次提出，是將遺傳學(xué)（光受體轉(zhuǎn)入神經(jīng)元）和光學(xué)（神經(jīng)元光控）二者相結(jié)合的一個學(xué)科。
隨后，博伊登進(jìn)一步重復(fù)了實驗，證明結(jié)果準(zhǔn)確無誤后，于2005年初完成論文初稿。他獲悉多家實驗室也在從事光受體相關(guān)研究，因此意識到盡快將文章發(fā)表方為上策。2005年4月，他們首先投稿到著名的《科學(xué)》雜志，結(jié)果卻被無情拒稿；他們第二次又改投《自然》雜志，得到同樣的命運(yùn)。博伊登推測，拒稿可能有兩個原因：首先是數(shù)據(jù)過于完美，以至于讓人懷疑結(jié)果的真實性；其次，當(dāng)時的神經(jīng)科學(xué)界普遍排斥這些“五花八門、華而不實”的所謂“新技術(shù)”，因為后續(xù)應(yīng)用往往證明這類技術(shù)大多言過其實，實際價值不大，因此估計博伊登他們的技術(shù)也好不到哪里去。雙重因素作用下，拒你沒商量。
幸運(yùn)的是，文章最終于當(dāng)年8月在《自然-神經(jīng)科學(xué)》雜志發(fā)表，可以說是送給博伊登即將到來的26歲生日的最重大禮物。隨后幾個月，多篇光控神經(jīng)元的文章先后發(fā)表，但博伊登他們的文章卻是開篇之作，已占得先機(jī)，當(dāng)仁不讓成為該領(lǐng)域的奠基石。
不久，博伊登和迪賽羅斯進(jìn)一步取得更大突破，他們在整體水平上對小鼠大腦中特定神經(jīng)元實現(xiàn)了光控（可以根據(jù)需要利用光控制大腦的各種行為），從而證明該技術(shù)在研究大腦功能方面的可行性。
今天，光遺傳學(xué)已在神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用。借助此項技術(shù)，人們對許多大腦功能如學(xué)習(xí)、記憶、獎懲、競爭等機(jī)制有了更全面理解；也對一些神經(jīng)退行性系統(tǒng)疾病如癲癇、阿爾茲海默癥病和帕金森氏病有了更深入的認(rèn)識。
2006年9月，博伊登離開斯坦福加入麻省理工學(xué)院，組建自己的獨(dú)立實驗室，領(lǐng)導(dǎo)團(tuán)隊全面開發(fā)大腦功能研究的新技術(shù)。目前，博伊登是麻省理工學(xué)院麥戈文腦研究所研究員、神經(jīng)科學(xué)講座教授、霍華德休斯研究所研究員（2018年）。
因在光遺傳學(xué)及其他技術(shù)開發(fā)方面的突出貢獻(xiàn)，博伊登獲得眾多榮譽(yù)。2006年榮登麻省理工學(xué)院《技術(shù)評論》雜志“35歲以下35名創(chuàng)新名人榜”；2008年被《發(fā)現(xiàn)》雜志評為“40歲以下20名最聰明大腦”。博伊登還先后榮獲NIH主任創(chuàng)新人士獎（2007年）、神經(jīng)科學(xué)學(xué)會創(chuàng)新研究獎（2007年）、保羅·艾倫杰出神經(jīng)科學(xué)研究員獎（2010年）、歐洲著名的腦科學(xué)獎（2013年）、美國生命科學(xué)突破獎（2014年）和加拿大蓋爾德納國際獎（2018年）等。前不久，不到40歲的博伊登還當(dāng)選了美國科學(xué)院院士（同屆當(dāng)選的外籍院士還有我國顏寧教授）。4天前（7月18日），博伊登又榮獲世界知名的沃倫·阿爾珀特獎（Warren Alpert Prize）。這些榮譽(yù)只能用“開掛”一詞來形容，同時也完美詮釋了博伊登的科研理念“高風(fēng)險，高回報”，只有取得突破性成就方可收獲如此眾多的榮譽(yù)。
隨著光遺傳學(xué)在神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域的廣泛應(yīng)用和重要性的日趨凸顯，不久的將來有望成為諾貝爾獎青睞對象，而博伊登無疑是一個重要候選人。
主要參考文獻(xiàn)
1. Boyden ES. A history of optogenetics: the development of tools for controlling brain circuits with light. F1000 Biol Rep, 2011, 3:11.
2. Boyden ES, Zhang F, Bamberg E, et al. Millisecond-timescale, genetically targeted optical control of neural activity. Nat Neurosci, 2005, 8(9):1263-1268.
3. Boyden ES. Interview with Edward S. Boyden. Trends Neurosci, 2013, 36(1):1-2.
4. Boyden ES. Optogenetics and the future of neuroscience. Nat Neurosci, 2015, 18(9):1200-1201.
5. Leshan R. A Conversation with Edward Boyden. Cold Spring Harb Symp Quant Biol, 2019 Feb 25. pii: 037325.
6. 郭曉強(qiáng).光遺傳學(xué):一種行為光控新技術(shù).自然雜志,2019,41(3):197-206.
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