去年11月份老羅在ESMO Asia 2019上的Symposium有一場是HCC的免疫治療，正好近期看了，和大家探討下。
幾個部分的speaker的聲明
第一部分 晚期肝癌的Ph3結(jié)果回顧
由臺大的鄭安理教授帶來
早期治療以化療為主，后來探索靶向治療等新療法，隨著07年索拉非尼的SHARP研究成功，一系列新藥在3期臨床取得陽性結(jié)果，其中一線治療有索拉非尼、樂伐替尼及最近的Atezolizumab+Bevacizumab，二線治療包括瑞戈非尼、卡博替尼和雷莫蘆單抗，此外還有一些列1/2臨床也顯示陽性結(jié)果信號，后面最期待的就是樂伐替尼+帕博麗珠單抗的組合
當(dāng)年19年最大的遺憾就是anti-PD-1單藥相繼在HCC的一線及二線治療中失利，在CheckMate-459和KEYNOTE-240中，雖然納武單抗和帕博麗珠單抗組都有著獲益的趨勢，但是都沒有達到統(tǒng)計學(xué)差異的預(yù)設(shè)值，非常可惜
目前有HCC多個免疫聯(lián)合方案的臨床研究，分為免疫治療+抗血管及免疫+免疫，前者進入三期的包括Atezolizumab+Bevacizumab(IMbrave150，已完成)、Atezolizumab+卡博替尼(COSMIC-312)、帕博麗珠單抗+樂伐替尼(LEAP-002)及卡瑞利珠單抗+阿帕替尼，后者包括納武單抗+伊匹單抗(CheckMate-9DW)及Durvalumab+Tremelimumab(HMALAYA)
Bevacizumab通過靶向VEGF本身通過抗血管生成來抑制腫瘤生長，除此之外還有其他的免疫調(diào)節(jié)功能，貫穿了腫瘤免疫的多個環(huán)節(jié)：1)腫瘤血管正常化，增加T細(xì)胞的浸潤；2)降低包括MDSCs和Treg在內(nèi)的免疫抑制細(xì)胞的活性；3)促進DC細(xì)胞的成熟。聯(lián)合后通過逆轉(zhuǎn)VEGF介導(dǎo)的免疫抑制增強T細(xì)胞的抗腫瘤活性，從而提升Atezolizumab的療效。
下面就是ESMO Asia上披露的IMbrave 150研究的結(jié)果，入組局部進展或進展的and/or不可手術(shù)切除的、未接受過系統(tǒng)治療的HCC，按2:1隨機分配至Atezo+Bev和索拉非尼組，采用了OS和IRF評估的PFS作為雙終點。
下面鏈接是ESMO Asia19、GI20和EASL20上關(guān)于IMbrave150的Presentations
鏈接:
https://pan.baidu.com/s/1KoqW88zPGANITVHcHf0knA
密碼: my78
Atezo+Beva顯著改善了主要終點OS，降低了42%的死亡風(fēng)險
同樣，Atezo+Bev也顯著提升PFS：6.8mo vs 4.3mo，降低了41%的疾病進展或死亡風(fēng)險
次要終點方面，Atezo+Bev顯著提升腫瘤緩解：ORR 27% vs 12%(IRF RECIST v1.1)；隨訪8.6mo后，仍在緩解的比例 87% vs 67%，6mo的無事件生存率88% vs 59%
Atezo+Bev的主要不良事件發(fā)生率及嚴(yán)重程度均低于索拉非尼，整體耐受性較好，沒有報道新的不良事件
另外在患者報告結(jié)果上，Atezo+Bev能顯著推遲了患者生活質(zhì)量(QoL)的惡化時間(TTD)：11.2mo vs 3.6mo，降低了37%的惡化風(fēng)險（HR 0.63）
這是另一個大家比較關(guān)注的3期臨床 LEAP-002，樂伐替尼+帕博利珠單抗 vs 樂伐替尼一線治療晚期HCC，現(xiàn)在正在招募中
由于正在進行中，所以這里看下帕博利珠單抗+樂伐替尼聯(lián)合一線治療uHCC的Ph1b結(jié)果，主要終點是安全性及可耐受性、基于RECIST v1.1和HCC mRECIST標(biāo)準(zhǔn)評估的ORR及DoR，次要終點PFS、TTP、OS、PK及ADA
基于RECIST v1.1標(biāo)準(zhǔn)評估的已經(jīng)確認(rèn)的ORR 33%，DoR 11.0mo，PFS 9.5mo，OS 20.4mo(IIR HCC mRECIST)，橫向比較都好于現(xiàn)有SOC下一線治療的結(jié)果
安全性方面：
所有的患者都報道有TEAEs，其中治療相關(guān)的任意級別的TEAEs 94%，Gr≥3的TEAEs 81%；
SAEs高達60%，其中致死的AEs 12%，治療相關(guān)的致死AEs 5%
因TEAEs引起的劑量調(diào)整方面：1)48%的患者帕博利珠單抗或樂伐替尼的劑量中斷；2)58%的患者樂伐替尼劑量下調(diào)；3)10%終止了帕博利珠單抗或樂伐替尼的治療
橫向比較不良事件比Mbrave150中Atzzo+Bev發(fā)生率高（PD-1 vs PD-L1 or 小分子 vs 大分子的差異）
這時候需要兼顧療效和影響患者QoL的潛在毒性，一個完美的腫瘤治療方案應(yīng)該在延長生存期的同時改善QoL
這部分的總結(jié)：在經(jīng)歷10年的停滯后，晚期HCC的治療開始進入轉(zhuǎn)變，Atezo+Bev一線治療uHCC的Ph3的陽性結(jié)果也證明了靶向腫瘤免疫中的多個環(huán)節(jié)帶來的獲益，而給出治療決策時首先考慮維持并提升患者QoL
第二部分 確定HCC的治療決策，對患者可能帶來的臨床影響有哪些？
當(dāng)新的治療方案可及，還是要先回答一些關(guān)鍵問題，減輕疑惑：接受的是最好的治療嗎？這種治療可以帶來什么改變？開始治療后的感覺怎么樣？這些如何影響日常生活？最核心的：能活多久？
uHCC的治療選擇有限，大概分局部治療、系統(tǒng)治療和最佳支持治療
雖然索拉非尼和樂伐替尼在美歐日中等主流市場都已獲批一線治療uHCC，但是二線療法中，PD-1單藥治療只在美國獲批——當(dāng)時都是基于單臂研究加速批準(zhǔn)，隨后KEYNOTE-240的對照試驗中帕博利珠單抗未能顯著提升OS，而在CheckMate-459中納武單抗單藥也未能證明顯著提升OS
而在現(xiàn)有的治療標(biāo)準(zhǔn)之外，Atezo+Bev即將成為一線治療的SOC
下面看中期HCC的局部治療方案，包括
經(jīng)導(dǎo)管動脈化療栓塞術(shù)(TACE)：經(jīng)導(dǎo)管選擇性插入到腫瘤供血靶動脈后，注入藥物和栓塞劑，閉塞動脈，中斷血供，同時通過藥物釋放，最終達到治療的效果
選擇性體內(nèi)放射療法(SIRT)：通過向肝臟動脈注入放射性微球，進行放射性治療。HCC患者接受SIRT后可能發(fā)生免疫激活，因此可作為一個過渡療法
怎么為患者選擇最優(yōu)的治療方案？基于BCLC分期，最新的聯(lián)合治療不久的將來會被納入指南
第三部分 中早期HCC中的免疫治療
晚期HCC（BCLC C期）占～40%，主要是系統(tǒng)治療，目的是延長生存期
中期HCC（BCLC B期）占～20%，主要是局部治療，目的也是延長生存期
早期HCC（BCLC 0/A期）占30-40%，主要是手術(shù)、移植和消融，目的是治愈
那么免疫治療能否給早期HCC帶來治愈的可能呢？
先看中期HCC的治療，TACE有著閉塞血管和細(xì)胞毒殺傷的雙重效應(yīng)，但技術(shù)水平取決于醫(yī)生的操作，同時患者群體間也有很大的異質(zhì)性， 因此療效和毒性間的平衡取決于多個因素，如腫瘤復(fù)合、肝儲備功能、患者特征及治療因素
比如，已經(jīng)有2個對照研究證明：TACE+索拉非尼帶來的獲益有限
但是TACE可以在局部范圍內(nèi)引起免疫原性細(xì)胞死亡，這可以發(fā)生在腫瘤免疫中的多個環(huán)節(jié)，另外研究發(fā)現(xiàn)TACE能增強CD8 T對TAA的免疫應(yīng)答，因此聯(lián)合局部治療從免疫學(xué)角度來說是可行的
早期的臨床現(xiàn)實在6個周期的Tremelimumab(anti-CTLA4)后接受消融或TACE，顯示了很強的協(xié)同效應(yīng)：AFP顯著降低，CD3及CD8 T占比提高，而產(chǎn)生應(yīng)答的患者中CD3及CD8 T占比明顯更高
目前有多個局部治療聯(lián)合免疫檢查點抑制劑的臨床正在開展，包括了2個三期臨床
下面看早期HCC中的免疫治療，早期患者有著更理想的肝儲備功能、無癥狀疾病、更困耐受免疫毒性、更高的治愈機率和更低的復(fù)發(fā)風(fēng)險，而從免疫學(xué)特征上有T細(xì)胞耗竭的時間依賴性、更高的緩解以及聯(lián)合局部治療后的協(xié)同性，從這些角度看腫瘤免疫治療可能給早期HCC帶來獲益，從模式上包括術(shù)前新輔助和術(shù)后輔助
輔助治療是基于手術(shù)切除組織的病理學(xué)特征而做的風(fēng)險分層，不會延誤主要的治療，但只是微轉(zhuǎn)移病灶的延遲處理，事件窗口短，緩解不可測，在MOA上幾乎一無所知
新輔助改善手術(shù)結(jié)果，可以及早處理微轉(zhuǎn)移病灶，處理前后都有匹配的生物標(biāo)志物，能促進T細(xì)胞對腫瘤的致敏，但是需要組織學(xué)確認(rèn)，也推遲了主要的治療，更可能因為治療的毒性或進展引起脫落風(fēng)險
先看免疫療法用于HCC的輔助治療：先前索拉非尼未能在輔助治療中證明療效，但是CIK用于術(shù)后輔助顯著提升RFS還是給免疫療法在輔助治療中的應(yīng)用保留了希望
目前有免疫檢查點抑制劑用于HCC輔助治療的三期臨床主要有3個：CheckMate 9DX(Nivolumab vs Placebo)、EMERALD-2(Durvalumab+Bevacizumab vs Durvalumab+Placebo)及IMbrave050(Atezo+Bev vs 主動監(jiān)測)
我們從HCC輔助治療研究中得到哪些信息：
再來看免疫療法在HCC術(shù)前新輔助中的應(yīng)用，目前Nivo±Ipi已經(jīng)有了一些令人鼓舞的結(jié)果：25%的患者獲得病理學(xué)緩解，臨床緩解與CD8+ T細(xì)胞的浸潤正相關(guān)
同樣，免疫療法用于新輔助需要知道：
將免疫療法前移充滿著各種機遇與挑戰(zhàn)
調(diào)控腫瘤相關(guān)的免疫抑制是個有吸引力治療目標(biāo)，而在早期HCC中采用免疫治療可能克服生存期平臺增加治愈率，但是疾病異質(zhì)性和對驅(qū)動腫瘤免疫治療的生物學(xué)背景的認(rèn)知水平限制了有效的開發(fā)
第四部分 患者視角
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