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英國(guó)前瞻性糖尿病研究 UKPDS 發(fā)現(xiàn)，對(duì)于糖尿病伴高血壓患者，嚴(yán)格降壓的受益更大，它甚至比嚴(yán)格控制血糖更重要^[1]。

在國(guó)內(nèi)外高血壓指南中，利尿劑是降壓治療的推薦藥物。

對(duì)于糖尿病合并高血壓的患者，到底能不能使用利尿劑，該如何使用，一直存在爭(zhēng)議。

利尿劑分類

根據(jù)利尿劑的作用部位、利尿效能可以將其分為：

圖源：自制^[5-9]

其中，噻嗪類利尿劑、保鉀利尿劑和袢利尿劑等可用于高血壓的治療^[3-5]。

指南推薦聯(lián)合使用

《中國(guó)高血壓防治指南(2018 年修訂版)》^[10]：

對(duì)于高血壓合并糖尿病患者，首先考慮使用 ACEI 或 ARB，如需聯(lián)合用藥，應(yīng)在此基礎(chǔ)上，加用利尿劑、或二氫吡啶類 CCB。但其中提到，糖尿病合并高尿酸血癥的患者慎用利尿劑。且如需應(yīng)用利尿劑和 β 受體阻滯劑時(shí)宜小劑量使用。

《中國(guó)糖尿病患者血壓管理的專家共識(shí)》[12]和 2017 年《ADA 關(guān)于糖尿病合并高血壓的最新立場(chǎng)聲明》[13]：

均建議 ACEI、ARB、二氫吡啶類 CCB 和噻嗪類利尿劑為合并高血壓的糖尿病患者的一線抗高血壓藥。優(yōu)先選擇 ACEI 或 ARB，其次選擇二氫吡啶類 CCB 或噻嗪類利尿劑。

《高血壓合并 2 型糖尿病患者的血壓控制專家指導(dǎo)意見(2013 版)》^[11]：

高血壓合并 2 型糖尿病降壓治療首選 ACEI 或 ARB，鈣拮抗劑、利尿劑為此類患者的二線藥物，可作為 RAS 阻斷劑的聯(lián)合用藥。

其中，噻嗪類利尿劑一直被用作高血壓治療的一線藥物，它與 ACEI 或 ARB聯(lián)用，具有協(xié)同降壓作用，從而降低糖尿病患者的病死率和心血管疾病發(fā)生率。ARB 聯(lián)合低劑量利尿劑的固定復(fù)方也推薦用于高血壓伴糖尿病的治療。

2010年《加拿大高血壓教育計(jì)劃及診治建議》推薦^[14]：

高血壓合并糖尿病且無蛋白尿時(shí), 可選用噻嗪類利尿劑（≥ 55 歲時(shí) A 級(jí)證據(jù)，＜ 55 歲時(shí) B 級(jí)證據(jù)），合并蛋白尿且降壓未達(dá)目標(biāo)值時(shí)可加用噻嗪類利尿劑（C 級(jí)證據(jù)）。

上述指南可在用藥助手 App 中免費(fèi)查看

糖尿病合并高血壓患者血壓管理路徑^[13]

盡管各大指南都有推薦，但實(shí)際上，國(guó)內(nèi)臨床聯(lián)合利尿劑降壓的應(yīng)用并不理想。China STATUS 一項(xiàng)針對(duì)中國(guó)三甲醫(yī)院門診的調(diào)查研究顯示，僅有12 % 的受訪醫(yī)生使用利尿劑進(jìn)行降壓治療^[2]。

什么阻礙了利尿劑的使用？

1. 電解質(zhì)紊亂：尤其是在大劑量應(yīng)用時(shí)，表現(xiàn)為低鈉、低鉀、低鎂血癥和高鈣血癥^[5]。

2. 代謝紊亂：表現(xiàn)為高血糖、高尿酸血癥和高脂血癥。引發(fā)高血糖的機(jī)制目前仍不清楚，但可能與利尿劑所致的低鉀血癥、RAAS 激活和尿酸增多相關(guān)^[5]。

3. 腎功能減退：當(dāng)患者服用的利尿劑的劑量較大或者服用的頻率過于頻繁時(shí)，大量的利尿劑會(huì)使得患者血容量在一定程度上降低，并會(huì)誘發(fā)腎灌注不足，直接影響腎功能，更有甚者會(huì)造成腎功能衰竭^[23]。

4. 新型一線降壓藥物的誕生：隨著鈣拮抗劑（CCB）、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）及血管緊張素受體拮抗劑（ARB）的問世及廣泛應(yīng)用，利尿劑在高血壓患者中的使用率明顯降低。

常用口服抗高血壓藥物的不良反應(yīng)^[13]

利尿劑的安全性與必要性究竟如何？

1. 額外受益心血管，減少蛋白尿

一項(xiàng)老年高血壓研究表明，初始應(yīng)用利尿劑治療的 4595 例患者，控制率達(dá) 66%，而且可在血糖異?；颊咧邪踩珣?yīng)用，甚至降低心血管事件^[16]。

ADVANCE 研究中以培垛普利/吲達(dá)帕胺的復(fù)方制劑作為強(qiáng)化控制血壓方案，結(jié)果顯示，該方案使 2 型糖尿病患者心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)降低 18 %，腎病并發(fā)癥降低 21 %，顯著降低心血管疾病的病死率，減少大血管和微血管并發(fā)癥以及蛋白尿的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，甚至能逆轉(zhuǎn)已存在的蛋白尿^[17]。

ADVANC 研究為應(yīng)用利尿劑提供了新思路，即小劑量利尿劑對(duì)血糖血脂的影響較小，而且聯(lián)合 ACEI 或 ARB 類藥物在協(xié)同降壓的同時(shí)進(jìn)一步降低心血管不良事件。

ADA 也在最新的糖尿病診療指南中指出，高血壓合并糖尿病患者推薦在 ACEI 或 ARB 基礎(chǔ)上聯(lián)合小劑量利尿劑進(jìn)行控制血壓是合理和有效的。

但是在真實(shí)世界的研究中，噻嗪類利尿劑聯(lián)合 ARB 或 ACEI 在高血壓合并糖尿病腎病患者中防治蛋白尿和發(fā)揮腎臟保護(hù)效應(yīng)可能低于 ARB 或 ACEI 聯(lián)合鈣拮抗劑的用藥方案。

2. 小劑量使用更安全

噻嗪類利尿劑的代謝性不良反應(yīng)是劑量依賴性的，SHEP、TOMHS、PACT、PHICOG^[18-21]等多個(gè)臨床試驗(yàn)均證明小劑量噻嗪類利尿劑對(duì)腎功正常的高血壓患者能有效降壓，與大劑量相比還可減少冠心病事件，同時(shí)發(fā)生代謝的不良反應(yīng)小，安全性好。

由于利尿劑降壓帶來的益處要遠(yuǎn)勝于其所引起的不良代謝影響，不良反應(yīng)也因與 RAAS 抑制劑合用而減輕，故 2010 年 ADA 發(fā)表的糖尿病診療指南^[22]主張：

在首選 ACEI 或 ARB 之后若如果患者血壓仍未達(dá)標(biāo)，腎小球?yàn)V過率( eGFR) ≥ 30 mL/( min·1.73 m²) ，可優(yōu)先考慮加用噻嗪類利尿劑，當(dāng) eGFR < 30 mL/( min·1.73 m² ) ，則選用袢利尿劑。

如何使用？

1. 個(gè)體化原則下的合理使用

2. 牢記禁忌癥和適應(yīng)癥：電解質(zhì)紊亂、痛風(fēng)患者禁用利尿劑，甲狀旁腺功能亢進(jìn)、高鈣血癥禁用噻嗪類利尿劑。

無利尿劑禁忌癥患者均可使用利尿劑，尤其適合老年高血壓、單純收縮期高血壓、伴肥胖或充血性心力衰竭的患者。

3. 選擇合適的利尿劑：當(dāng)估計(jì)腎小球?yàn)V過率（eGFR）≥ 30 mL/(min·1.73m²)時(shí)，宜選用噻嗪類利尿劑；當(dāng) eGFR < 30 mL/(min·1.73m²)、腎病綜合征患者，則選用袢利尿劑。

4. 小劑量治療原則：噻嗪類利尿劑不良反應(yīng)呈劑量依賴性，小劑量即可達(dá)到較好降壓效果且不良反應(yīng)發(fā)生率低，推薦使用氫氯噻嗪 12.5-25 mg/d，吲達(dá)帕胺 1.25- 2.5 mg/d 或其緩釋片 1.5 mg/d^[6]。

5. 聯(lián)合用藥：利尿劑通常可與 ACEI/ARB、CCB 聯(lián)用以發(fā)揮協(xié)同降壓效應(yīng)并降低不良反應(yīng)發(fā)生率。

此外，也可選用新型單片復(fù)方降壓制劑，其多為噻嗪類利尿劑與 ACEI 、ARB 或保鉀利尿劑之間的聯(lián)合, 其配伍更加科學(xué)合理，也可提高患者用藥依從性。

6. 注意監(jiān)測(cè)：定期監(jiān)測(cè)血糖、血脂、尿酸、電解質(zhì)和腎功能，及時(shí)發(fā)現(xiàn)并糾正不良反應(yīng)。

編輯 | 圓臉大俠

投稿 | drugs@dxy.cn

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[8]https://e.dxy.cn/wisdom/front/zhihuihao/1062

[9]https://www.thepaper.cn/newsDetail_forward_7975913

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