GLP-1受體激動(dòng)劑和SGLT2抑制劑不僅降糖作用安全可靠，降壓也是一把好手，神了！
2019年10月17~20日，第21屆國際高血壓及相關(guān)疾病學(xué)術(shù)研討會(huì)在美麗鷺島如火如荼地進(jìn)行。復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院李勇教授在會(huì)上講述了兩類降糖新藥對(duì)于合并高血壓糖尿病患者的臨床獲益。
李勇教授
▎糖尿病人群心血管風(fēng)險(xiǎn)顯著增高
李勇教授提到，糖尿病患者的心腦血管疾病風(fēng)險(xiǎn)均高于普通人群。
2010年《Lancet》雜志上一項(xiàng)研究顯示，糖尿病患者的冠心病和缺血性卒中風(fēng)險(xiǎn)是無糖尿病人群的2倍；
2004年《Diabetes Care》刊文顯示，2型糖尿?。═2DM）患者充血性心力衰竭（HF）發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是非T2DM人群的2.5倍；
1998年發(fā)表于《NEJM》雜志的芬蘭人群隊(duì)列研究顯示，糖尿病患者的心血管（CV）風(fēng)險(xiǎn)會(huì)顯著增加2~4倍。
基于既往研究結(jié)果，指南指出，“糖尿病是冠心病的等危癥”。
T2DM與高血壓關(guān)系密切。T2DM患者中，合并高血壓者超過60%。同時(shí)患有這兩種疾病，夜間血壓會(huì)更高，CV死亡率也顯著升高。因此，目前臨床上對(duì)降糖藥物的要求是最好能夠同時(shí)有降壓作用；如無，至少不能引起血壓升高。
1998年的HOT試驗(yàn)分析了糖尿病與非糖尿病組的CV事件，發(fā)現(xiàn)糖尿病患者CV事件發(fā)生率高于非糖尿病人群；對(duì)糖尿病患者進(jìn)行降壓治療，帶來獲益非常明顯，高于無糖尿病人群的降壓獲益。普通高血壓患者接受降壓治療后，CV事件有降低趨勢，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（圖1）；對(duì)糖尿病人群進(jìn)行降壓治療，將舒張壓（DBP）由90mmHg降至80mmHg后，主要CV事件可降低51%，心梗（MI）、卒中和CV死亡率也分別有不同程度的顯著下降（圖2）。
圖1 對(duì)糖尿病患者進(jìn)行降壓治療能帶來高于無糖尿病人群的顯著獲益
圖2 降低糖尿病患者的DBP可顯著降低各種CV事件
因此，1998年之后的指南都著重強(qiáng)調(diào)了加強(qiáng)糖尿病患者的血壓控制，制訂了更加嚴(yán)格的血壓目標(biāo)值。
▎糖尿病患者的降壓目標(biāo)
2017年美國糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）糖尿病診療標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，糖尿病、高血壓共患者的降壓目標(biāo)應(yīng)＜140/90mmHg（A）；若不會(huì)造成過度的治療負(fù)擔(dān)，部分心血管疾?。–VD）高?；颊卟扇≥^低的血壓目標(biāo)如＜130/80 mmHg可能更為合適（C）。
我國高血壓防治指南2018版在高血壓伴糖尿病章節(jié)指出：
建議糖尿病患者的降壓目標(biāo)為＜130/80mmHg（IIa，B）；
收縮壓在130~139 mmHg或DBP在80~89 mmHg的糖尿病患者，可進(jìn)行不超過3個(gè)月的非藥物治療，如血壓不能達(dá)標(biāo)，應(yīng)采用藥物治療；
血壓≥140/90mmHg的患者，應(yīng)在非藥物治療基礎(chǔ)上立即開始藥物治療，伴微量白蛋白尿的患者應(yīng)立即使用藥物治療（I, A）；
首先考慮使用ACEI/ARB，如需聯(lián)合用藥，應(yīng)以ACEI或ARB為基礎(chǔ)（I, A）。
▎兩類降糖新藥，還有額外血壓獲益
前面提到，如今臨床上十分重視降糖藥物的降壓作用等CV獲益。哪些降糖藥物同時(shí)也具有CV保護(hù)作用呢？
胰高糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑
（GLP-1RA）
GLP-1是由神經(jīng)元和腸道L細(xì)胞等分泌的一種多肽，GLP-1受體在腦、肺臟、胰腺、腎臟以及胃腸道等多個(gè)器官都有表達(dá)，特別是在心臟和血管平滑肌中高度表達(dá)。GLP-1結(jié)構(gòu)中第7~37氨基酸可激活GLP-1受體，隨后帶來對(duì)食欲、血管、心肌及交感神經(jīng)系統(tǒng)等的一系列影響，最終轉(zhuǎn)化為抗動(dòng)脈粥樣硬化作用和對(duì)心臟的保護(hù)作用。激活GLP-1能夠抑制血管平滑肌細(xì)胞重構(gòu)，保護(hù)和恢復(fù)血管內(nèi)皮功能，使血管張力下降，降低血壓，改善炎癥等。GLP-1對(duì)T2DM患者血管內(nèi)皮功能的改善已得到研究驗(yàn)證。
LEADER研究顯示，利拉魯肽在合并高血壓的糖尿病患者中存在一定降壓效應(yīng)，這種作用主要存在于血壓較高患者。在SBP≤130 mmHg的患者中，利拉魯肽對(duì)SBP幾乎沒有影響（表1）。
表1 利拉魯肽對(duì)血壓的影響
匯總GLP-1RA相關(guān)的多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究，可以看到部分GLP-1RA具有一定的降低SBP和體重的作用，但不同藥物存在較大差異（表2）。
表2 不同GLP-1RA對(duì)體重、SBP和心率的影響
在GLP-1RA藥物中，血壓降低幅度與CV獲益并未顯示出一致性。例如，SUSTAIN-6研究發(fā)現(xiàn)索馬魯肽可降低血壓4.4 mmHg，CV終點(diǎn)顯著降低26%；但在HARMONY研究中，阿必魯泰降低血壓僅0.6 mmHg，依然可顯著降低CV終點(diǎn)22%（圖3）。
圖3 GLP-1RA對(duì)血壓的降低與CV獲益森林圖
2019年6月剛剛發(fā)表在《Lancet》的REWIND試驗(yàn)分析了T2DM患者中度拉糖肽與CV結(jié)局的關(guān)系，主要復(fù)合終點(diǎn)為主要不良心血管事件（MACE，包括CV死亡、非致死性MI和非致死性卒中）?？梢钥吹剑M管度拉糖肽降低SBP僅1.7mmHg（圖4），但復(fù)合終點(diǎn)及非致死性卒中均顯著下降（圖5）。
圖4 度拉糖肽可降低糖化血紅蛋白（HbA1c）、體重及SBP
圖5 度拉糖肽可顯著降低CV復(fù)合終點(diǎn)及中風(fēng)幾率
可見，GLP-1RA用于合并高血壓的糖尿病患者，存在較為確切的降壓作用。
鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑
（SGLT2i）
SGLT2i可通過降低葡萄糖與鈉的重吸收，使糖和鈉通過腎臟從尿液中排出體外，從而起到降糖和降壓作用。既往研究證實(shí)，這類降糖藥物的降壓作用顯著大于GLP-1RA。
最近，日本研究者對(duì)夜間高血壓的T2DM患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，恩格列凈顯示出了明顯的降壓作用，24h動(dòng)態(tài)血壓呈現(xiàn)出穩(wěn)定降低（圖6）。
圖6 恩格列凈顯著降低患者24h動(dòng)態(tài)血壓
SGLT2i類藥物這種更強(qiáng)的降壓作用意味著什么呢？哈佛大學(xué)研究證實(shí)，恩格列凈治療半年可以明顯降低左心室重量指數(shù)（LVMI），逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)，改善心臟功能（圖7），并降低SBP 6.7 mmHg，降低DBP 2.1 mmHg。
圖7 恩格列凈顯著降低LVMI
再回到EMPA-REG OUTCOMES研究，恩格列凈不僅可以降低主要終點(diǎn)事件風(fēng)險(xiǎn)、CV死亡和HF惡化，還可以降低SBP 4 mmHg，降低DBP 1.5 mmHg；
CANVAS研究顯示，卡格列凈可降低SBP 3.93 mmHg，降低DBP 1.39 mmHg；
DECLARE-TIMI 58研究發(fā)現(xiàn)，在糖尿病合并CV高危因素患者中使用達(dá)格列凈，CV死亡和HF事件明顯降低，SBP降低2.7 mmHg。
GLP-1RA SGLT2i，1 1＞2？
看到GLP-1RA及SGLT2i都有如此明顯的降壓作用，人們不禁思考，如果聯(lián)合使用兩類藥物，是否能夠進(jìn)一步加強(qiáng)降壓作用，使糖尿病患者得到更大獲益？這一設(shè)想已初步得到證實(shí)。研究發(fā)現(xiàn)，達(dá)格列凈 艾塞納肽可降低SBP 4 mmHg，卡格列凈 GLP-1RA可降低SBP 7 mmHg（表3）……對(duì)于糖尿病合并高血壓患者，聯(lián)合應(yīng)用GLP-1RA及SGLT2i，或許會(huì)帶來更好的血糖和血壓控制，以及更大的CV獲益。
表3 兩類藥物聯(lián)用呈現(xiàn)出更好的降壓效果
小結(jié)
中國糖尿病患者達(dá)1.44億，已成為我國面臨的最具挑戰(zhàn)性的公共健康問題之一；
大部分糖尿病患者死于CV并發(fā)癥；
高血壓合并糖尿病是動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）風(fēng)險(xiǎn)極高危人群；
強(qiáng)化血壓管理：血壓小于130/80 mmHg；
GLP-1RA和SGLT2i：糖尿病藥物治療領(lǐng)域里的里程碑：
一定的降壓效應(yīng)
安全控糖：單獨(dú)使用不增加低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)；
改善預(yù)后：降低MACE，預(yù)防和治療HF，降低總死亡率；
降壓效應(yīng)貢獻(xiàn)于CV獲益，但CV獲益不僅僅來源于降壓；
GLP-1RA與SGLT2i聯(lián)用可能會(huì)帶來更大臨床獲益，有待循證研究進(jìn)一步證實(shí)。
專家簡介
李勇教授
現(xiàn)任復(fù)旦大學(xué)醫(yī)學(xué)院內(nèi)科學(xué)教授；復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院內(nèi)科學(xué)（心血管病學(xué)）主任醫(yī)師；博士生導(dǎo)師；復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院心內(nèi)科副主任，華山醫(yī)院心血管研究室主任；
中國國家心血管病專家委員會(huì)委員，中國高血壓聯(lián)盟常務(wù)理事，中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病分會(huì)心力衰竭學(xué)組委員，中國醫(yī)師協(xié)會(huì)心血管內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)第一、二、三屆委員會(huì)委員，中國醫(yī)師協(xié)會(huì)高血壓專業(yè)委員會(huì)常務(wù)委員，上海醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)會(huì)委員，高血壓學(xué)組副組長，
Fellow，European Society of Cardiology
（FESC）。
致力于心血管藥物臨床評(píng)價(jià)；中藥與缺血心肌組織血管新生；心血管疾病臨床及藥物流行病研究。參與或主持完成多項(xiàng)國產(chǎn)和進(jìn)口新藥的臨床研究以及國際多中心臨床試驗(yàn)如VALUE、HEEAL研究等。發(fā)表學(xué)術(shù)論文100余篇，是中華高血壓雜志，臨床心血管病雜志，國際心血管雜志，中華心血管病雜志，中華老年病學(xué)雜志，中華內(nèi)科學(xué)雜志等醫(yī)學(xué)期刊的編委或?qū)徃迦恕?/blockquote>本文首發(fā)：醫(yī)學(xué)界心血管頻道
審稿專家：李勇教授
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