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REALM研究是在全國24個國家299個中心開展的國際上樣本量最大、隨訪時間最長的一項前瞻性、隨機、開放標(biāo)簽的觀察性研究，對12 378例乙肝患者隨訪近10年，研究結(jié)果證實：接受ETV或其他口服抗病毒藥物治療的患者的肝臟和非肝臟相關(guān)的臨床終點事件發(fā)生率相當(dāng)。在中國隊列的總體人群中，持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答的受試者發(fā)生HBV相關(guān)終點事件（包括肝癌）的風(fēng)險較低。

前期研究發(fā)現(xiàn)位于STAT4基因上的變異位點（rs7574865）與慢性乙型肝炎(CHB)進展為肝癌的風(fēng)險顯著相關(guān)【Jiang DK, Nature Genetics 2013;45(1):72-5】。課題組進一步基于四個多中心隨機對照臨床試驗，發(fā)現(xiàn)在聚乙二醇干擾素α治療中，STAT4基因上的變異位點rs7574865與CHB患者的功能性治愈相關(guān)；而在核苷（酸）類藥物治療中，rs7574865與CHB患者的療效無關(guān)。

目前尚無可用于指導(dǎo)慢性乙型病毒性肝炎（CHB）患者核苷（酸）類藥物“安全停藥”的滿意指標(biāo)。課題組基于兩個獨立的、共計170例前瞻性停藥隊列，發(fā)現(xiàn)并驗證了停藥時HBV DNA和RNA檢測雙陰性的CHB患者可獲得較滿意的停藥后持續(xù)應(yīng)答。基于該研究結(jié)果，未來有望開發(fā)HBV DNA和RNA聯(lián)合檢測試劑，并應(yīng)用該指標(biāo)指導(dǎo)患者“安全停藥”。

隨著一線口服抗病毒藥的廣泛并且長期使用，絕大部分慢性乙型肝炎患者獲得持續(xù)的HBV DNA抑制，然而還有20%左右患者的ALT始終無法恢復(fù)正常。近期有證據(jù)顯示這種情況下的ALT升高與肝臟終點事件發(fā)生風(fēng)險有關(guān)。課題組在一項包含1965例接受核苷（酸）類似物治療并取得HBV DNA檢測不到6個月以上的前瞻性隨訪隊列中，證實高BMI是乙肝病毒被長期抑制的慢性乙型肝炎患者血清ALT升高的獨立相關(guān)因素。降低BMI可能有助于血清ALT恢復(fù)正常并有望進一步減少肝臟終點事件。

因團隊在乙肝治療領(lǐng)域的重要影響力，侯金林教授應(yīng)邀與強生制藥中國新藥研發(fā)部門的Gregory C. Fanning教授、法國里昂大學(xué)的Fabien Zoulim教授和新加坡Duke-NUS醫(yī)學(xué)院的Antonio Bertoletti教授在Nature Reviews Drug Discovery發(fā)表了治愈乙肝的新藥研發(fā)綜述。文章重點闡述了乙肝治愈的可能靶點以及在研新藥的研發(fā)進展，提出新的治療策略需要達(dá)到停藥后的HBsAg持續(xù)清除目標(biāo)，獲得功能性治愈。同時指出，病毒cccDNA、整合的HBV DNA，以及受損的HBV特異性免疫應(yīng)答是當(dāng)前治愈乙肝的主要挑戰(zhàn)，當(dāng)前需要進一步闡明病毒抗原的表達(dá)和慢性感染引起的特殊肝內(nèi)微環(huán)境的改變機制。最終治愈乙肝可能需要聯(lián)合新的抗病毒藥物和免疫激動劑，同時可能需要重新評估推薦治療的患者人群。