關(guān)愛行動專欄
親愛的讀者朋友們：
為更好地提高患者對癌癥的科學(xué)認(rèn)識、提升腫瘤醫(yī)師患教工作的理念和技能，中國臨床腫瘤學(xué)會患者教育專家委員會與中國醫(yī)學(xué)論壇報聯(lián)合攜手，特別策劃并開展“關(guān)愛行動·腫瘤患者教育大型公益項目”，為腫瘤領(lǐng)域醫(yī)生和患者共同提供專業(yè)、權(quán)威、全面的科學(xué)抗癌知識，幫助患者及家屬以科學(xué)積極的心態(tài)接受和配合臨床多學(xué)科規(guī)范化綜合治療。
為配合項目的順利開展，我們在中國醫(yī)學(xué)論壇報今日腫瘤平臺開設(shè)專欄，每周末發(fā)布一篇文章，期待您的持續(xù)關(guān)注與傳播，讓更多人提高腫瘤防治意識與患者教育理念！
隨著免疫治療在臨床上的全線推進(jìn)，免疫治療的“短板”——有效性太低暴露了出來，據(jù)目前臨床數(shù)據(jù)顯示，PD-1單抗單藥治療患者的有效率僅有10%~30%，這顯然不能讓廣大臨床患者滿意。除此以外，對嚴(yán)重不良反應(yīng)的擔(dān)憂，也讓很多患者大呼“神藥”不神！因此，如何增強(qiáng)療效并降低副作用成為最令醫(yī)生和患者關(guān)注的問題。
在臨床上，研究人員也在尋找免疫治療增效劑方面做出了頗多探索，結(jié)果竟然發(fā)現(xiàn)，我們身邊超便宜的維生素C，居然能使免疫細(xì)胞殺傷作用提至3.8倍，與免疫治療產(chǎn)生神奇的協(xié)同作用；而維生素D則可以預(yù)防免疫治療帶來的嚴(yán)重不良反應(yīng)，在免疫治療領(lǐng)域極具應(yīng)用潛力。
維生素C讓免疫治療療效倍增
既往，維生素C在防癌、抗癌方面的已經(jīng)進(jìn)行了頗多探索，而近期，高劑量維生素C在增強(qiáng)免疫力方面的神奇作用使其再次成為研究熱點。讓我們一起來看看吧！
2020年，科學(xué)子刊《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》（Science Translational Medicine）發(fā)表了來自坎迪奧洛癌癥研究所、米蘭分子腫瘤學(xué)研究所、馬里奧·內(nèi)格里藥理學(xué)研究所、國家分子遺傳學(xué)研究所、米蘭大學(xué)的研究報告，對維生素C聯(lián)用免疫療法的抗腫瘤作用開展了探索。
該研究將三陽性乳腺癌TS/A細(xì)胞、三陰性乳腺癌4T1細(xì)胞、結(jié)直腸癌細(xì)胞、黑色素瘤細(xì)胞、胰腺癌細(xì)胞分別注入免疫系統(tǒng)完整的小鼠體內(nèi)建立腫瘤模型。研究發(fā)現(xiàn)，每天腹腔注射4g/kg的維生素C，在免疫功能正常的小鼠中顯著延緩了乳腺癌、結(jié)直腸癌、黑色素瘤和胰腺癌的生長，而在免疫缺陷小鼠中沒有作用。研究同樣發(fā)現(xiàn)，維生素C可以跟免疫檢查點抑制劑產(chǎn)生協(xié)同作用，增強(qiáng)免疫檢查點抑制劑的療效。
該動物實驗證實，大劑量維生素C可以調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞對腫瘤微環(huán)境的浸潤，并通過T淋巴細(xì)胞抑制腫瘤生長，促進(jìn)腫瘤內(nèi)部T細(xì)胞的數(shù)量和活力，進(jìn)而對抗腫瘤生長，對乳腺癌、結(jié)直腸癌、黑色素瘤、胰腺癌的生長都有延緩及治愈效果。
令人高興的是，在癌癥完全消退的小鼠中，即使用相同癌細(xì)胞再次攻擊小鼠，也沒有腫瘤發(fā)生。這表明小鼠產(chǎn)生了完全的免疫反應(yīng)，記憶性免疫細(xì)胞可以抑制腫瘤再次發(fā)生。
更令人興奮的是，維生素C不僅可以增強(qiáng)CD8 T淋巴細(xì)胞注入小鼠體內(nèi)以后的殺傷活性，而且還可以聯(lián)合CTLA-4或PD-1等免疫檢查點抑制劑用于多種癌癥。對于基因錯配修復(fù)缺陷突變較多的腫瘤模型，單用免疫檢查點抑制劑無效，而大劑量維生素C聯(lián)合免疫檢查點抑制劑，可使腫瘤完全緩解。
同年，愛因斯坦醫(yī)學(xué)院的Rebecca Luchtel和 Niraj Shenoy等研究發(fā)現(xiàn)，小鼠中腹腔注射高劑量的維生素C可以影響腫瘤和免疫細(xì)胞的表觀遺傳，增強(qiáng)抗腫瘤免疫和免疫治療效果。該研究的結(jié)果則發(fā)表在了國際著名期刊《美國科學(xué)院院刊》（Proc Natl Acad Sci U S A）上。
我們知道，DNA甲基化主要是為了保護(hù)基因組的穩(wěn)定性，從而保證復(fù)制不會出現(xiàn)差錯。但是在腫瘤發(fā)生發(fā)展的過程中，癌細(xì)胞就會出現(xiàn)低甲基化的狀態(tài)，從而使得自己可以快速的復(fù)制，更加活躍。早在之前的研究中就發(fā)現(xiàn)維生素C可以通過增強(qiáng)人體內(nèi)酶（10-11易位酶，TET）的活性防止腫瘤去甲基化，從而發(fā)揮抗癌作用。
而在此次的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)維生素C可以增加免疫細(xì)胞的活性——這表明維生素C可能是和免疫檢查點抑制劑聯(lián)手最好的去甲基化抑制劑。
在體外試驗中，愛因斯坦醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)，維生素C顯著改變了淋巴瘤細(xì)胞的胞嘧啶甲基化模式，增加了內(nèi)源性逆轉(zhuǎn)錄病毒的表達(dá)，增加了腫瘤細(xì)胞的抗原性，讓其更容易被免疫細(xì)胞殺死。使用高劑量維生素C處理淋巴細(xì)胞后可以顯著提高淋巴瘤細(xì)胞的免疫原性，使免疫細(xì)胞殺傷率提高40%！
圖 維生素C聯(lián)合PD-1抗體顯著減小了腫瘤（圖片來源：PNAS官網(wǎng)）
更牛的是，維生素C還可以提高免疫細(xì)胞對于腫瘤的浸潤。免疫細(xì)胞想要發(fā)揮殺傷作用，則必須接觸到腫瘤細(xì)胞，但是對于實體腫瘤會在局部形成免疫微環(huán)境，這使得免疫細(xì)胞無法進(jìn)入到腫瘤周圍形成有效的殺傷。但是維生素C可以幫助免疫細(xì)胞進(jìn)入到腫瘤組織周圍進(jìn)而有效地提高免疫治療的效果。
同時，維生素C還可以增強(qiáng)NK細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞等免疫細(xì)胞的功能。NK細(xì)胞被稱為抗腫瘤的第一道防線，也是癌癥預(yù)后檢測的一個重要指標(biāo)，當(dāng)它被激活之后，同樣可以對腫瘤的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生抑制作用。對于抗癌主力CD8 T細(xì)胞，研究也顯示，維生素C的處理可以改變CD8 T細(xì)胞的表觀遺傳，讓CD8 T細(xì)胞的對淋巴瘤的殺傷力增至3.8倍。
以上兩項研究提示，大劑量的維生素C可能是增強(qiáng)免疫治療的重要藥物之一，同時也可能是免疫療法發(fā)揮作用的聯(lián)合用藥選擇之一，非常值得未來臨床試驗中進(jìn)一步探索。但是需要注意的是，日常補(bǔ)充的維生素C是達(dá)不到治療級別的劑量的，不要盲目嘗試。
免疫治療不良反應(yīng)有了“保護(hù)傘”
免疫治療相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)也讓很多患者望而卻步，尤其是免疫治療相關(guān)的結(jié)腸炎，不但是免疫治療中最常見的不良反應(yīng)，還是最嚴(yán)重的不良反應(yīng)之一，嚴(yán)重者可致死。不過近期研究顯示，服用維生素D補(bǔ)充劑可能有助于預(yù)防其可能產(chǎn)生的嚴(yán)重不良反應(yīng)。這一發(fā)現(xiàn)在發(fā)表在美國癌癥協(xié)會(ACS)的同行評議期刊《癌癥》(Cancer)上。
之前的研究發(fā)現(xiàn)，維生素D可能會在自身免疫性疾病和炎癥性腸病的情況下影響免疫系統(tǒng)。因此，該研究團(tuán)隊受其啟發(fā)對服用維生素D補(bǔ)充劑是否可能降低接受免疫檢查點抑制劑治療癌癥的患者結(jié)腸炎的風(fēng)險進(jìn)行了探索。
該研究包括了213例在2011年至2017年期間接受免疫檢查點抑制劑治療的黑色素瘤患者的信息。其中37人(17%)患上了結(jié)腸炎。參與研究的66名患者(31%)在接受免疫檢查點抑制劑治療前服用了維生素D補(bǔ)充劑。
研究結(jié)果顯示，服用維生素D的患者發(fā)生結(jié)腸炎的幾率降低了65%。這一發(fā)現(xiàn)在另一組169例患者中得到了驗證，其中49人(29%)得了結(jié)腸炎。在這個驗證組中，使用維生素D可以降低54%的結(jié)腸炎幾率。
研究者Rahma博士表示，未來應(yīng)開展前瞻性研究對維生素D攝入量與降低結(jié)腸炎風(fēng)險之間存在聯(lián)系進(jìn)行驗證，對補(bǔ)充維生素D進(jìn)一步測試，以確定它對于免疫療法的胃腸道毒性的預(yù)防，是否是一種安全、容易獲取、成本效益高的方法，進(jìn)而擴(kuò)大免疫檢查點抑制劑治療在癌癥患者中的有效性。
小編相信隨著對免疫治療的進(jìn)一步研究和探索，越來越多藥物與免疫治療之間的聯(lián)系會被發(fā)現(xiàn)，衷心希望免疫治療的效果會越來越好，幫助更多的腫瘤患者更好得延長生存，點燃新的希望。
參考文獻(xiàn)
【1】Magrì A, Germano G, Lorenzato A, et al. High-dose vitamin C enhances cancer immunotherapy. Sci Transl Med. 2020 Feb 26;12(532):eaay8707.
【2】Luchtel RA, Bhagat T, Pradhan K, et al. High-dose ascorbic acid synergizes with anti-PD1 in a lymphoma mouse model. Proc Natl Acad Sci U S A. 2020 Jan 21;117(3):1666-1677.
【3】Grover S, Dougan M, Tyan K, et al. Vitamin D intake is associated with decreased risk of immune checkpoint inhibitor-induced colitis. Cancer. 2020 Aug 15;126(16):3758-3767.
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