Gitelman 綜合征（GS）是一種以低鉀代謝性堿中毒伴低鎂血癥為特點(diǎn)的少見腎小管疾病。GS 是一種隱性遺傳性疾病，由編碼噻嗪類敏感的鈉氯協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（NCC）的 SLC12A3 基因失活突變導(dǎo)致，患病率在 1～10/40000 左右，亞洲人群中可能更高一點(diǎn)。GS 通常在青少年時(shí)期或成人期因偶然因素或輕度非特異性癥狀被發(fā)現(xiàn)。這個(gè)疾病的特點(diǎn)是高度的表型變異性和生活質(zhì)量的顯著下降，可能伴有嚴(yán)重的表現(xiàn)。GS 的治療通常是不限制鹽攝入并口服補(bǔ)充鎂和鉀。
本文總結(jié)了 KDIGO 專家組目前有關(guān) GS 的診斷評價(jià)、隨訪、管理和治療的相關(guān)內(nèi)容的會議內(nèi)容，這份專家共識旨在建立初步框架從而提升 GS 的臨床治療和護(hù)理質(zhì)量。原文發(fā)表于 2017 年 1 月的 Kidney International 雜志上。
Gitelman 綜合征患者的臨床表現(xiàn)
Gitelman 綜合征的診斷標(biāo)準(zhǔn)
1. 疑似 GS 診斷的標(biāo)準(zhǔn)
（1）慢性低鉀血癥（<3.5 mmol/l）伴腎臟不適當(dāng)?shù)呐赔洠ㄢ?肌酐比值="">2.0 mmol/mmol）。
（2）代謝性堿中毒。
（3）低鎂血癥（<0.7 mmol/l）伴腎臟不適當(dāng)?shù)呐沛V（鎂排泄分?jǐn)?shù)="">4%）。
（4）成人低鈣血癥（鈣/肌酐比值<0.2>
（5）血漿腎素活性或水平增高。
（6）氯排泄分?jǐn)?shù)>0.5%。
（7）血壓偏低或正常。
（8）腎臟超聲正常。
2. 不支持 GS 診斷的臨床特點(diǎn)
（1）使用利尿劑或?yàn)a藥。
（2）以常染色體顯性遺傳模式為主的腎臟疾病家族史。
（3）無低鉀血癥；與缺乏替代治療不一致的低鉀血癥。
（4）無代謝性酸中毒。
（5）腎素水平低。
（6）尿液：尿鉀排泄水平低（鉀/肌酐比值<2.0>
（7）高血壓，細(xì)胞外液容量增加的表現(xiàn)。
（8）腎臟超聲：腎結(jié)石、腎囊腫。
（9）羊水過多，腎臟高回聲產(chǎn)前史。
（10）3 歲之前發(fā)病。
3. 確定 GS 診斷的標(biāo)準(zhǔn)：基因檢測確定為 SLC12A3 的雙等位基因失活突變。
Gitelman 綜合征的基因檢測
基因檢測的敏感性和特異性分別是 90%～100% 和 100%。推薦使用新一代測序?yàn)榛A(chǔ)的基因面板來并行排序所有的基因（應(yīng)該包括 SLC12A3、CLCNKB 和 HNF1B 基因）進(jìn)行 GS 的鑒別診斷。應(yīng)該對每一位 GS 患者及其父母進(jìn)行遺傳咨詢，可以一起討論是否需要對其父母、其雙胞胎兄弟姐妹及其伴侶進(jìn)行基因檢測。當(dāng)兩種致病性 SLC12A3 基因突變被確定時(shí)，產(chǎn)前診斷和胚胎植入前遺傳學(xué)診斷在技術(shù)上是可行的。
Gitelman 綜合征的治療
由于 GS 是由于 NCC 原發(fā)性缺陷導(dǎo)致的，因此強(qiáng)烈提倡自由攝入鹽。我們推薦鼓勵(lì)患者根據(jù)自己的意愿來攝入鹽。然而，在自由攝入鹽的基礎(chǔ)上藥源性的補(bǔ)充 NaCl 的潛在獲益還不清楚。
個(gè)體化的終身口服補(bǔ)充鉀和/或鎂是 GS 患者的主要治療方式。存在低鎂血癥時(shí)，應(yīng)首先考慮補(bǔ)鎂，因?yàn)殒V缺乏會促進(jìn)鉀丟失并，并且降低手足抽搐和其它并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。許多癥狀都可以在補(bǔ)鉀或補(bǔ)鎂后得到改善。
合理的補(bǔ)鉀目標(biāo)是 3.0 mmol/L，補(bǔ)鎂目標(biāo)是 0.6 mmol/L。在有些患者中，達(dá)到上述靶目標(biāo)很困難，因?yàn)榇髣┝垦a(bǔ)充鉀和鎂會引起嚴(yán)重的不良反應(yīng)，包括胃腸道潰瘍、嘔吐或腹瀉，加重生活指標(biāo)的異常。應(yīng)該個(gè)體化的平衡血生化指標(biāo)的改善和不良反應(yīng)的產(chǎn)生。
應(yīng)該使用 KCl 來進(jìn)行補(bǔ)鉀治療，因?yàn)?Cl-是尿液中丟失的主要陰離子，并且都是堿中毒的患者。建議 KCl 的起始劑量每天 ≥ 40 mmol（兒童 1～2 mmol/kg），分兩次服用。避免空腹補(bǔ)鉀，以減少胃腸道刺激或損傷。推薦食用含鉀豐富的食物。
口服補(bǔ)鉀不耐受或血鉀水平極低者應(yīng)靜脈補(bǔ)鉀。KCl 應(yīng)用鹽水稀釋至 40 mmol/L。一般來講，外周靜脈補(bǔ)鉀濃度應(yīng) ≤ 50 mmol/L，補(bǔ)鉀速度 ≤ 10 mmol/L，因?yàn)楦邼舛肉浛纱碳ぱ鼙谝鹛弁?。中心靜脈補(bǔ)鉀濃度應(yīng) ≤ 80 mmol/L，補(bǔ)鉀速度 ≤ 20 mmol/L。補(bǔ)鉀速度>10 mmol/L 時(shí)，應(yīng)密切監(jiān)測。
口服補(bǔ)鎂是糾正鎂缺乏比較好的方式。各種類型的鎂鹽都有效，但是它們的生物相容性各有不同。推薦 MgCl2 的起始劑量為 300 mg/天，如果可能的話，推薦使用釋放緩慢的片劑，一天的劑量應(yīng)該分為 2-4 次服用，最好隨餐服用。根據(jù)血漿鎂的水平和胃腸道的耐受能力逐漸進(jìn)行劑量滴定。增加含鎂食物的攝入。出現(xiàn)急性嚴(yán)重的低鎂血癥并發(fā)癥時(shí)（如強(qiáng)直、心律失常）或口服補(bǔ)鎂不耐受者應(yīng)靜脈補(bǔ)鎂。靜脈輸注 20% MgCl2 （0.1 mmol Mg/kg）。
當(dāng)補(bǔ)充的劑量不足以緩解持續(xù)的低血鉀癥狀時(shí)，或者當(dāng)不能忍受的不良反應(yīng)出現(xiàn)時(shí)，或者兩者皆有時(shí)，建議使用保鉀利尿劑（阿米洛利、安體舒通、烯睪丙酸鉀和依普利酮）、腎素血管緊張素系統(tǒng)阻斷劑或非甾體消炎藥，如消炎痛，或這些藥物的聯(lián)用。
安體舒通可引起男性乳腺發(fā)育，多毛癥、勃起功能障礙和月經(jīng)不調(diào)，青少年和青年患者慎用。依普利酮是選擇性醛固酮拮抗劑，相較于安體舒通，依普利酮對雄激素、孕激素和糖皮質(zhì)激素的親和力降低，無顯著的抗雄性激素作用。上述這些藥物的使用會增加尿鈉排泄，應(yīng)防止低血壓，同時(shí)補(bǔ)充鈉鹽。
腎素血管緊張素抑制劑可用于治療 GS，但該類藥物可促進(jìn)尿鈉排泄，增加癥狀性低血容量的風(fēng)險(xiǎn)，出現(xiàn)嘔吐或腹瀉者應(yīng)立即停藥。GS 患者尿前列腺素 E2 水平一般正常，很少使用前列腺素合成酶抑制劑如吲哚美辛。
Gitelman 綜合征的管理和隨訪
GS 患者的管理應(yīng)該個(gè)體化，隨著時(shí)間和需求的變化而變化。提倡至少每年至腎病門診隨訪一次，監(jiān)測潛在的并發(fā)癥和病情進(jìn)展。無論低鉀血癥控制的如何，疾病的癥狀可能隨著年齡增加而加重。應(yīng)對患者進(jìn)行治療藥物不良反應(yīng)方面的教育，尤其是由鎂鹽所引起的腹痛和腹瀉以及由 KCl 所引起的胃部刺激。目前為止，沒有證據(jù)表明 GS 會影響壽命。
目前所報(bào)道的妊娠時(shí) GS 母親和胎兒的預(yù)后結(jié)局尚良好，沒有報(bào)道母親或胎兒出現(xiàn)心律失?；蚱渌鼑?yán)重的心血管并發(fā)癥。由于對胎兒有顯著風(fēng)險(xiǎn)，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑和血管緊張素受體阻斷劑在妊娠期間禁用。生產(chǎn)過程中監(jiān)測血漿電解質(zhì)濃度，分娩后對母親的治療回歸到基礎(chǔ)時(shí)的補(bǔ)充劑量。
Gitelman 綜合征臨床實(shí)踐和基礎(chǔ)科研之間的差距
1. 診斷和生物標(biāo)志物
（1）尿液外泌體，包括對噻嗪敏感性鈉氯協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)體（NCC）和磷酸化的噻嗪敏感性鈉氯協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)體（pNCC）的評估；
（2）尿鉀/肌酐比值、尿鈉/比值和尿氯/肌酐比值；
（3）鎂離子和種鎂濃度測定的價(jià)值；
2. 臨床方面
（1）血壓控制，高血壓（發(fā)生率、病因等）；
（2）心血管并發(fā)癥：心肌傳導(dǎo)、心電圖的預(yù)測價(jià)值、重復(fù)性、年齡的影響、QT 間期和電解質(zhì)水平；
（3）代謝性并發(fā)癥：糖耐量、鎂平衡的作用；
3. 患者結(jié)局
（1）生活質(zhì)量、殘疾、社會學(xué)、認(rèn)知癥狀；（2）殘疾評分；（3）自我管理技術(shù)。
4. 遺傳方面
（1）遺傳異質(zhì)性、致病基因或修飾基因；
（2）致病變異基因的評估；
（3）外顯子數(shù)據(jù)庫中 SLC12A3 突變的流行率；
（4）載體狀態(tài)、地理變化的影響；
（5）基因型-表型相關(guān)性；
（6）性功能影響；
（7）確定疾病的患病率和載體狀態(tài)。
5. 干預(yù)方面
（1）大劑量補(bǔ)充 NaCl 的影響；（2）運(yùn)動、增加肌肉質(zhì)量、鍛煉后補(bǔ)鉀的影響；（3）確定最佳的補(bǔ)鉀和補(bǔ)鎂的靶目標(biāo)值。
6. 疾病的結(jié)局和自然病程
（1）疾病登記、生物銀行；（2）生長、活性、運(yùn)動；（3）糖耐量和代謝性異常；（4）腎功能、濃縮功能缺陷、蛋白尿、慢性腎臟病、腎囊腫；（5）心血管并發(fā)癥；（6）少見并發(fā)癥：假腦瘤、漏斗胸、與自身免疫有關(guān)疾病。
7. 母親和孩子：妊娠期和胎兒發(fā)育；
8. 監(jiān)測：改善監(jiān)測：無創(chuàng)、監(jiān)測頻率、可能的經(jīng)皮測量。
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