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常用溶栓藥物淺析

想象派武者 >《3.GGT增加纖溶類藥》

2022.09.30 四川

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溶栓治療是通過溶解動脈或靜脈血管中的新鮮血栓使血管再通，從而部分或完全恢復組織和器官的血流灌注，最大程度減輕組織和器官的損傷，達到減輕患者癥狀并改善患者預后的目的。

相比經(jīng)皮冠脈介入治療(PCI)，溶栓治療具有快速、簡便、經(jīng)濟、易操作的特點，仍是目前急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)再灌注治療的重要手段之一。

根據(jù)溶栓藥物是否可選擇性作用于纖維蛋白(原)而分為非特異性纖溶酶原激活劑和特異性纖溶酶原激活劑兩大類。

纖維蛋白是血栓的主要成分之一，溶栓藥物能夠直接或間接激活纖維蛋白溶解酶原變成纖維蛋白溶解酶(纖溶酶)，纖溶酶能夠降解纖維蛋白(原)，促進血栓的裂解并達到開通血管的目的。

根據(jù)發(fā)現(xiàn)時間的先后和藥物的特點，可將溶栓制劑分為三代

第一代溶栓藥物

1．尿激酶(urokinase，UK)

目前臨床上所使用的UK是由人腎細胞合成并可從尿液中提取的一種蛋白水解酶，現(xiàn)多采用基因工程技術合成，是非特異性纖溶酶原激活劑。

可出現(xiàn)全身性纖溶激活狀態(tài)，增加出血風險。UK無抗原性和過敏反應，價格低廉，但其血管開通率較低，臨床應用有一定局限性。

2．鏈激酶(streptokinase，SK)

從B型溶血鏈球菌培養(yǎng)液中提取的一種非蛋白酶的外源性纖溶酶原激活劑，是非特異性纖溶酶原激活劑。

可出現(xiàn)全身性纖溶激活狀態(tài)，增加出血風險。鏈激酶具有一定抗原性，部分患者輸注時可出現(xiàn)過敏反應。

第二代溶栓藥物

1．組織型纖溶酶原激活劑(tissue type plasminogen activator，t-PA)

t-PA最初是從人黑色素瘤細胞培養(yǎng)液中提取的，生理情況下，t-PA具較弱的纖溶酶原激活作用，與纖維蛋白結合后可致構形改變，t-PA有相對纖維蛋白特異性，溶栓的同時不會引起全身纖溶激活狀態(tài)。

目前臨床上應用的阿替普酶(recombinant human tissue plasminogen activator for injection，rt-PA)是用基因工程技術制備的重組t-PA，對纖維蛋白具有特異性親和力，可選擇性地激活血凝塊中的纖溶酶原，是特異性纖溶酶原激活劑。

阿替普酶無抗原性，但由于半衰期短，需要持續(xù)靜脈給藥。

2．單鏈尿激酶型纖溶酶原激活劑(single chain urokinase type plasminogen activator，scu-PA)

亦稱前尿激酶或尿激酶原。可由人尿或腎胚細胞培養(yǎng)液中提取，也可采用基因工程技術制備，尿激酶原誘導的溶栓具有相對血栓專一性，scu-PA無抗原性，過敏反應少見。

第三代溶栓藥物

1．替奈普酶(tenecteplase，TNK-tPA)

是t-PA的突變體，臨床上可單次靜脈推注給藥。TNK-tPA對纖維蛋白特異性較t-PA強，對血凝塊有較大的親和力，拮抗纖溶酶原激活抑劑．它的溶栓能力也較t-PA強。

2．瑞替普酶(reteplase，r-PA)

目前國內(nèi)臨床應用的瑞替普酶通用名為重組人組織型纖溶酶原激酶衍生物或注射用瑞替普酶，是特異性纖溶酶原激活劑，血管開通率高，臨床應用比較方便。

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常見的溶栓藥物

溶栓藥物是一組通過對纖溶酶原轉變?yōu)槔w溶酶、激活纖溶、將已經(jīng)形成的血栓溶解的藥物。目前用于臨床而有效的有一下5種：

1

鏈激酶（SK）

本品是一種從C組溶血性鏈球菌產(chǎn)生的蛋白激酶提純的制劑，現(xiàn)已可用基因工程制備。其作用是與纖溶酶原結合成復合物，裂解其560精氨酸及561纈氨酸肽鏈，形成纖溶酶而激活纖溶。使用方法有以下3種：

（1）首劑一次注射，繼以維持量。一般先導量為SK50萬U，溶于100ml生理鹽水中，靜脈滴注15-30分鐘，繼而每小時10萬U，靜脈滴注，療程3-5天。用藥前30分鐘肌肉注射鹽酸異丙嗪25mg或其他抗組胺藥和地塞米松5mg，也可用氫化可的松預防過敏反應。

（2）大劑量SK 75萬U~150萬U，靜脈滴注30~90分鐘。不用維持量，連續(xù)使用5天。

（3）超大劑量SK，每小時150萬U，共6小時。據(jù)文獻報道：在治療278例動脈栓塞性閉塞中，動脈再通率為62.3%，股動脈再通率為50.8%。治療急性深靜脈血栓形成的再通率為43.5%。

SK的最大缺點是除對人體有抗原性外，它對纖維蛋白無特異結合作用，可引起全身性的纖溶酶激活，易導致血漿纖維蛋白原下降，引起出血。

2

?；w溶酶原鏈激酶活化劑復合物（APSAC）

現(xiàn)常用的復合物制劑是?；w溶酶原鏈激酶活化劑復合物（APSAC），?；牟课皇窃阪溂っ傅慕z氨酸酶區(qū)。APSAC不具活性，但注入血液后，在血栓的纖維蛋白上，?；凰?，絲氨酸蛋白酶區(qū)暴露，激活纖溶酶原。APSAC優(yōu)于SK，因SK血漿半衰期只有15~30分鐘，APSAC延長至60分鐘，APSAC對纖維蛋白有親和力，故溶解血塊纖維蛋白的作用較強。劑量與用法為APSAC 30U一次，靜脈注射2~5分鐘。

3

尿激酶（UK）

臨床上所用的尿激酶是從尿中提取，UK制品中含有高分子量UK（相對分子質量54000）及低分子量UK（相對分子量33000），后者能激活全身性纖溶的作用，容易引起出血。故質量高的UK制劑中高分子量的UK含量應在90%以上。UK的劑量無統(tǒng)一標準。一般首劑用4000U/kg，10分鐘內(nèi)注射完畢，以后每小時4000U/kg，靜脈滴注。有人認為，UK的劑量至少應達34萬U才能使血漿凝塊溶解，時間短于3小時。有人主張于15~20分鐘內(nèi)注射200萬U，甚至300萬U或靜脈滴注90分鐘。有人用UK4000~6000/分鐘，動脈滴注的方法治療急性心肌梗死，總量為25萬U~50萬U。有人采用較小劑量治療腦血管血栓形成，每天6萬U，療程14天，有效率為59.3%。作者用UK治療深靜脈血栓形成，劑量開始每天12萬U，用3天，以后減半，14天為一療程，靜脈在再通率達62.8%。UK雖有很強的溶栓作用，但也可以起全身纖溶系統(tǒng)的激活，而造成出血。

4

組織型纖溶酶原活化劑（t-PA）

以往本品是從黑色素細胞瘤培養(yǎng)液中提取，產(chǎn)量很低?，F(xiàn)已用基因工程大量制備，t-PA的優(yōu)點是對纖維蛋白血栓有特異性的選擇性溶栓作用，而全身性溶栓作用小，不會引起高纖維溶酶血癥?，F(xiàn)臨床上用的t-PA是重組單鏈t-PA，總量80~100mg，其中10%靜脈一次注射，其余從靜脈滴注30~60分鐘。有人主張用較小劑量，0.5~0.7mg/kg，加生理鹽水靜脈滴注30~120分鐘，療程為3~5天，曾有文獻報道，第一天用t-PA4ug/kg，滴注2~4小時，第4、22、34天用維持量1ug/(kg*h)。還有文獻報道，深靜脈血栓形成患者中，56%在35小時內(nèi)血栓縮小49%。

5

單鏈尿激酶（pro-UK）

單鏈尿激酶是單鏈u-PA，又稱的、尿激酶前體，是一種單鏈糖蛋白。現(xiàn)已運用重組技術制備。它的優(yōu)點是有選擇性溶栓作用，但不與纖維蛋白結合，全身性纖溶系統(tǒng)的激活作用小，半衰期只有5分鐘。它溶解纖維蛋白的作用大大地強于對纖維蛋白原的溶解，其機制尚不清楚，一般用量為成人10mg，一次注射，以后30mg靜脈滴注60分鐘。

溶栓藥物的不良反應和處理

1

過敏反應

主要發(fā)生在SK和APSAC的應用，表現(xiàn)為發(fā)熱、寒戰(zhàn)、頭痛、出汗、腰背酸痛、不適感、惡心等，還可有一過性血壓下降。處理可肌肉注射鹽酸異丙嗪25mg，靜脈注射氫化可的松100~200mg，或者肌肉注射地塞米松5mg.

2

出血

這是溶栓藥物在血漿中纖溶過強，引起纖維蛋白原及其他凝血因子降低所致的主要不良反應。臨床表現(xiàn)為單純局部滲血、皮下片狀出血，甚至顱內(nèi)出血。處理方法首先應立即停藥，嚴重者可用纖溶抑制劑，如氨甲苯酸（抗血溶芳酸，PAMBS）200~300mg，或者氨甲環(huán)酸（止血環(huán)酸，AMCA）250~500mg，靜脈注射。若血漿纖維蛋白原低于1g/L，而出血嚴重，則可靜脈注射纖維蛋白原1~1.5g或輸血漿。

溶栓藥物的禁忌證

在以下情況，不宜或禁用溶栓劑：

①胃腸道或泌尿道出血史者，如潰瘍病、食道靜脈曲張破裂、潰瘍性結腸炎。

②顱內(nèi)病變、創(chuàng)傷、腫瘤、血管病變。

③外科手術后7~10天以內(nèi)。

④骨折。

⑤大面積皮膚移植、燒傷未愈合者。

⑥心肺復蘇時。

⑦妊娠期。

⑧感染性血栓形成、細菌性心內(nèi)膜炎。

⑨新近形成的結核空洞。

⑩高齡者慎用，70歲以上一般勿用。