腦卒中是導(dǎo)致人類(lèi)死亡及長(zhǎng)期致殘的重要原因，其中80％以上的卒中是缺血性卒中。頸動(dòng)脈粥樣硬化性狹窄和閉塞是導(dǎo)致缺血性腦卒中發(fā)作的最常見(jiàn)原因之一。Spence等于1951年最先采用手術(shù)方式治療頸動(dòng)脈狹窄，20世紀(jì)80年代，頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)(carotid endarterectomy，CEA)已成為北美及歐洲治療顱外頸動(dòng)脈狹窄的傳統(tǒng)治療方法。近20年來(lái)，隨著北美癥狀性頸動(dòng)脈內(nèi)膜剝脫術(shù)試驗(yàn)研究(North American symptomatic carotid endarterectomy trial, NASCET)、歐洲頸動(dòng)脈外科試驗(yàn)研究(European carotid surgery trial, ECST)、無(wú)癥狀頸內(nèi)動(dòng)脈粥樣硬化研究(Asymptomatic carotid atherosclerosis study, ACAS)和無(wú)癥狀頸動(dòng)脈外科試驗(yàn)研究(Asymptomatic carotid surgery trial, ACST)等多個(gè)大規(guī)模、多中心、隨機(jī)、對(duì)照臨床試驗(yàn)結(jié)果的相繼公布，進(jìn)一步從循證醫(yī)學(xué)的角度確立了CEA在治療和預(yù)防腦卒中的“金標(biāo)準(zhǔn)”地位[1～4]。然而隨著血管內(nèi)治療技術(shù)的發(fā)展和介入器材的不斷改進(jìn)，頸動(dòng)脈成形和支架置入術(shù)(carotid angioplasty and stenting, CAS)正成為繼CEA之后治療頸動(dòng)脈狹窄的一種有效方法。
CAS自20世紀(jì)90年代末開(kāi)始應(yīng)用于臨床以來(lái)，一直備受爭(zhēng)議，關(guān)于CEA和CAS治療頸動(dòng)脈狹窄孰優(yōu)孰劣的爭(zhēng)論一直在進(jìn)行?？陀^、準(zhǔn)確地對(duì)其安全性及有效性做出評(píng)價(jià)，無(wú)疑具有十分重要的意義。然而，要科學(xué)的評(píng)價(jià)CAS的療效，唯一可行的方法是與CEA進(jìn)行比較，從循證醫(yī)學(xué)的角度尋找證據(jù)。近年來(lái)陸續(xù)公布的一系列單中心和多中心前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究(如CAVATAS、Kentucky study、Leicester study、Wallstent study、SAPPHIRE、SPACE和EVA-3S) 直接比較了CEA和CAS，但是一些矛盾結(jié)果帶來(lái)了廣泛的爭(zhēng)論。而近期公布的國(guó)際頸動(dòng)脈支架研究(ICSS)的期中安全性分析[5]再現(xiàn)二者伯仲紛爭(zhēng)。2010年2月，備受期待的頸動(dòng)脈血運(yùn)重建內(nèi)膜剝脫術(shù)對(duì)比支架置入術(shù)的隨機(jī)臨床試驗(yàn)(Carotid Revascularization Endarterectomy vs. Stenting Trial，CREST)結(jié)果在美國(guó)召開(kāi)的國(guó)際卒中大會(huì)公布，并發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》[6]。對(duì)于頸動(dòng)脈狹窄患者，是選擇CEA還是CAS？臨床醫(yī)師應(yīng)該如何抉擇？CREST研究為其治療方式的選擇提供新的證據(jù)。
二、如何解讀CREST研究結(jié)果
急性卒中的治療，部分源于冠心病治療領(lǐng)域的進(jìn)展，二者有相似的一級(jí)及二級(jí)預(yù)防策略，包括降壓、抗血小板聚集及使用他汀類(lèi)藥物，溶栓也同樣對(duì)急性缺血性卒中有效。CEA是治療嚴(yán)重頸動(dòng)脈狹窄的經(jīng)典術(shù)式，就如同CABG曾經(jīng)在冠心病治療中的地位，那么CAS能否取得與冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）一樣輝煌的成就呢？
早期的CAVATAS研究發(fā)現(xiàn)CEA和CAS的3年同側(cè)腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)差別無(wú)顯著意義，從而認(rèn)為CAS也是有效的；2003年完成的SAPPHIRE研究的結(jié)果則支持CAS的應(yīng)用[8]，進(jìn)而掀起了一股CAS研究的熱潮；2006年大型臨床研究SPACE和EVA-3S研究結(jié)果的發(fā)表則又給CAS一記重棒，SPACE研究未能證實(shí)CAS不差于CEA；而EVA-3S研究則發(fā)現(xiàn)CAS的手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較CEA增加3倍。新近發(fā)表的ICSS研究期中安全性分析同樣提示CAS的風(fēng)險(xiǎn)性顯著大于CEA[5]。現(xiàn)有指南也推薦CEA為癥狀性頸動(dòng)脈狹窄的首選治療[11]。所以，以卒中、心肌梗死、死亡及隨訪4年同側(cè)腦卒中為復(fù)合終點(diǎn)的CREST研究能否顯示出CAS及CEA治療的等效性？則是備受臨床醫(yī)師所關(guān)注的問(wèn)題。
1．復(fù)合終點(diǎn)內(nèi)容與時(shí)間的選擇不同。CREST 研究表明，在有癥狀或無(wú)癥狀的男性或女性頸動(dòng)脈狹窄患者中，CAS與CEA的主要復(fù)合終點(diǎn)（卒中、心肌梗死或死亡）無(wú)顯著差異。在圍術(shù)期，CAS組有較高卒中危險(xiǎn)，而CEA組則有較高心肌梗死危險(xiǎn)。同以往的臨床研究相比，復(fù)合終點(diǎn)的選擇顯然是一個(gè)非常重要的問(wèn)題。與CREST不同，EVA-3S及SPACE研究以術(shù)后30d卒中和死亡為復(fù)合終點(diǎn)。EVA-3S研究因CAS組術(shù)后1個(gè)月及6個(gè)月時(shí)卒中與死亡率顯著高于CEA組而提前終止。新近公布的ICSS期中安全性分析以120d時(shí)卒中、死亡和心肌梗死為復(fù)合終點(diǎn)，其CAS組卒中和死亡率顯著高于CEA組，而兩組心肌梗死的發(fā)生率均維持在相似的低水平，明確顯示出CEA相對(duì)CAS的優(yōu)勢(shì)。復(fù)合終點(diǎn)的時(shí)間選擇是另一重要因素。CREST研究主要復(fù)合終點(diǎn)為圍術(shù)期卒中、心肌梗死、全因死亡或隨訪4年內(nèi)同側(cè)卒中。EVA-3S及SPACE研究均以術(shù)后30天為終點(diǎn)時(shí)間，ICSS所報(bào)道的期中分析則為120天時(shí)的終點(diǎn)事件，仍然有待更長(zhǎng)時(shí)期的隨訪分析。因此，僅就主要復(fù)合終點(diǎn)內(nèi)容與時(shí)間的選擇而言，CREST研究更加嚴(yán)謹(jǐn)、且具說(shuō)服力。
2．CREST研究中，CAS組升高的卒中和死亡率被降低的心肌梗死率所抵消：但目前爭(zhēng)論的焦點(diǎn)是：圍術(shù)期的卒中和心肌梗死對(duì)患者長(zhǎng)期健康的影響程度是否相當(dāng)？
（1）卒中是CAS無(wú)法回避的問(wèn)題。雖然CREST研究中絕對(duì)多數(shù)（96.1％）采用了血栓保護(hù)裝置，但相比CEA而言，并未導(dǎo)致卒中和死亡率的降低。在已完成的對(duì)照試驗(yàn)中，CAS整體處于劣勢(shì)，其主要源于術(shù)后小卒中的發(fā)作，幾乎每項(xiàng)研究都證實(shí)CAS小卒中發(fā)生率偏高。在CREST研究中，CAS術(shù)后小卒中發(fā)生率（2.9％）兩倍于CEA（1.4％）。在ICSS研究中小卒中的發(fā)生率分別為4.1％（CEA）和7.7％（CAS）；尤其在亞組分析中，應(yīng)用磁共振加權(quán)成像對(duì)新發(fā)梗死進(jìn)行監(jiān)測(cè)，發(fā)現(xiàn)術(shù)后3天CAS組與CEA組新發(fā)梗死率分別為50%與17％，即CAS組是CEA組的3倍。
（2）心肌梗死發(fā)生率也是CEA所無(wú)法回避的問(wèn)題。已有的數(shù)個(gè)臨床試驗(yàn)均顯示CEA術(shù)后心肌梗死發(fā)生率高，可能原因是：①CEA手術(shù)創(chuàng)傷較CAS更大；②CAS術(shù)后長(zhǎng)期聯(lián)合應(yīng)用阿司匹林及氯比格雷，而CEA只在短期單用其中一種藥物。因此，即便是行CEA的患者，也應(yīng)多考慮多發(fā)血管病變可能，術(shù)前、術(shù)后應(yīng)對(duì)心臟事件加以關(guān)注。
3．CREST研究另一個(gè)引人關(guān)注的結(jié)果是年齡與療效的關(guān)系。CAS傾向于對(duì)70歲以下的患者更有效，而CEA則更適合與70歲以上的患者。類(lèi)似的結(jié)果在早期的SPACE研究中也能看到。表明老年患者對(duì)支架置入技術(shù)的要求更高，因?yàn)?/strong>年老患者動(dòng)脈粥樣硬化、鈣化及血管迂曲程度可能更加嚴(yán)重。
總之，CREST研究是關(guān)于CAS最大型的臨床研究之一，該研究的突破和創(chuàng)新在于：①主要終點(diǎn)納入了心肌梗死；②首個(gè)包括有癥狀和無(wú)癥狀患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；③由經(jīng)驗(yàn)豐富的介入科和外科醫(yī)師參與；
④強(qiáng)制使用血栓保護(hù)裝置。結(jié)果表明：CAS和CEA臨床凈獲益相似，并再次證實(shí)血栓保護(hù)裝置的價(jià)值和介入醫(yī)師技能培訓(xùn)的重要性。同以往的臨床試驗(yàn)相比，CAS及CEA兩組的卒中、死亡率都較低。最近的一項(xiàng)關(guān)于11個(gè)臨床隨機(jī)試驗(yàn)（未包括CREST研究）的薈萃分析[12]顯示，CEA相比CAS，近期效果（而非遠(yuǎn)期效果）占據(jù)優(yōu)勢(shì)。但我們還需要更多的遠(yuǎn)期療效進(jìn)一步評(píng)判二者的相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)性；同樣也期望更多的信息來(lái)明確年齡與療效的關(guān)系，進(jìn)而有助于年輕患者的術(shù)式選擇。
三、頸動(dòng)脈狹窄的治療策略：CEA? 還是CAS？
隨著生活水平提高與人口老齡化，頸動(dòng)脈狹窄的發(fā)生率必將逐年增加，需要進(jìn)行治療的患者也將日益增多。因此，對(duì)頸動(dòng)脈狹窄的治療選擇是CEA？還是CAS？是臨床醫(yī)師所必須面臨的抉擇。
CEA作為該病傳統(tǒng)的治療方法，可徹底根除病灶，應(yīng)該說(shuō)是治療頸動(dòng)脈狹窄的金標(biāo)準(zhǔn)。但因CEA是創(chuàng)傷性手術(shù)，有較多并發(fā)癥危險(xiǎn)，對(duì)技術(shù)水平要求較高，目前仍須有經(jīng)驗(yàn)的外科醫(yī)生進(jìn)行。CAS是一項(xiàng)新技術(shù)，主要優(yōu)點(diǎn)是微創(chuàng)、并發(fā)癥較少，并且可同時(shí)治療不同部位的病變，包括頸外動(dòng)脈、頸內(nèi)動(dòng)脈及頭顱動(dòng)脈狹窄等。已有的眾多臨床試驗(yàn)研究已證實(shí)CEA與CAS各有利弊。因此，對(duì)于某一頸動(dòng)脈狹窄患者而言，是CEA?還是CAS？應(yīng)綜合考慮以下幾個(gè)方面的因素。
1．依據(jù)指南，作出抉擇 盡管CREST研究結(jié)果令人鼓舞，但現(xiàn)有指南仍將CAS推薦為CEA的補(bǔ)充措施。
（1）2006年ACC/ASA指南[11]：①近6月發(fā)生TIA/缺血性卒中、同側(cè)顱外頸動(dòng)脈狹窄70%~99%，建議由發(fā)病率、死亡率＜6%的醫(yī)師行CEA（Ⅰ類(lèi)建議，證據(jù)水平A）；近期發(fā)生TIA/缺血性腦卒中、頸動(dòng)脈狹窄50%~69%，根據(jù)病人年齡、性別、并發(fā)癥及初發(fā)癥狀嚴(yán)重程度等情況決定是否行CEA（Ⅰ類(lèi)建議，證據(jù)水平A）；頸動(dòng)脈狹窄＜50%，不行CEA（Ⅲ類(lèi)建議，證據(jù)水平A）。②有癥狀、頸動(dòng)脈狹窄＞70%，患者情況不適宜行CEA，如外科手術(shù)禁忌、CEA后再狹窄、放射性頸動(dòng)脈狹窄等，可考慮行CAS（Ⅱb類(lèi)建議，證據(jù)水平B）。③ CAS應(yīng)由發(fā)病率、死亡率4%~6%的介入醫(yī)師完成（Ⅱa類(lèi)建議，證據(jù)水平B）。
（2）歐洲卒中組織(ESO)執(zhí)委會(huì)公布的缺血性卒中和短暫性腦缺血發(fā)作處理指南(2008)[13]：①一級(jí)預(yù)防：不建議給有明顯頸動(dòng)脈狹窄的無(wú)癥狀者施行CEA，除非卒中高危人群 （Ⅰ類(lèi)證據(jù)，C級(jí)建議）。不建議給無(wú)癥狀頸動(dòng)脈狹窄患者施行CAS（Ⅳ類(lèi)證據(jù)，優(yōu)良臨床實(shí)踐）。②二級(jí)預(yù)防：狹窄70%～99%的患者，建議行CEA（Ⅰ類(lèi)證據(jù)，A級(jí)建議）。CEA只能在圍術(shù)期并發(fā)癥（所有卒中和死亡）發(fā)生率低于6%的醫(yī)學(xué)中心進(jìn)行（Ⅰ類(lèi)證據(jù)，A級(jí)建議）；某些狹窄50%～69%的患者，建議可以考慮CEA；狹窄50%～69%的CEA只能在圍術(shù)期并發(fā)癥（所有卒中和死亡）發(fā)生率低于3%的醫(yī)學(xué)中心進(jìn)行（Ⅰ類(lèi)證據(jù)，A級(jí)建議）。不建議給狹窄低于50%的患者施行CEA（Ⅰ類(lèi)證據(jù)，A級(jí)建議）。建議CAS僅限用于有嚴(yán)重癥狀性頸動(dòng)脈狹窄的下列患者：有CEA禁忌者，狹窄處于手術(shù)不能到達(dá)的部位，早期CEA后再狹窄，放射性狹窄（Ⅳ類(lèi)證據(jù)，優(yōu)良臨床實(shí)踐）。
但上述指南的推薦是否完全適應(yīng)我國(guó)國(guó)情值得進(jìn)一步商榷，因?yàn)槲覈?guó)成熟的CEA醫(yī)師和中心相對(duì)較少，而CAS開(kāi)展相對(duì)較成熟，而指南對(duì)圍術(shù)期并發(fā)癥超過(guò)3％～6％的中心或患者不推薦CEA。
2．全面評(píng)估，量體裁衣 回顧C(jī)EA與CAS的多年之爭(zhēng)，至今并未獲得最終結(jié)論。但是，CAS通過(guò)多年臨床試驗(yàn)終于成長(zhǎng)起來(lái)，十幾年前還因?yàn)镃AS較多的不良事件而導(dǎo)致對(duì)照研究屢被終止；十幾年后，CAS已表現(xiàn)出部分替代CEA的趨勢(shì)。此外，歷經(jīng)十多個(gè)臨床試驗(yàn)，臨床醫(yī)師的焦點(diǎn)已從哪一種方式是最好的治療，轉(zhuǎn)移到哪些患者適合何種方式治療。特別是CREST研究結(jié)果的公布，為臨床醫(yī)師在治療方式選擇上提供了更加客觀的證據(jù)。美國(guó)心血管造影與介入?yún)f(xié)會(huì)（SCAI）主席Christopher White評(píng)論說(shuō)：CREST研究對(duì)于卒中高?；颊叩囊饬x是顯而易見(jiàn)的，早期CAS是作為不適用行CEA患者的替代治療，根據(jù)最新的研究結(jié)果，內(nèi)科醫(yī)生有了更多有效的針對(duì)卒中高危病人個(gè)體化的治療措施。SCAI執(zhí)行主席Steven Bailey評(píng)論說(shuō)：卒中在美國(guó)是導(dǎo)致死亡原因排第三位，CREST研究結(jié)果是有價(jià)值的、令人鼓舞的，內(nèi)科醫(yī)生對(duì)于卒中危險(xiǎn)病人現(xiàn)在有了針對(duì)兩種對(duì)等的治療選擇措施。雖然CREST研究的結(jié)果令人鼓舞，但仍有諸多問(wèn)題懸而未決：①CAS能否推薦用于所有頸動(dòng)脈狹窄患者？②有不利解剖因素、有癥狀與無(wú)癥狀、年齡＞80歲與＜80歲的患者能否嘗試CAS？CAS和CEA存在各自的解剖學(xué)禁忌證；CREST顯示發(fā)病＜6個(gè)月和＜14 天的患者間存在療效差異；對(duì)有癥狀的急性期患者或＞80歲的患者行CAS或CEA，均與圍術(shù)期結(jié)局更差相關(guān)，干預(yù)的風(fēng)險(xiǎn)效益比尚有待評(píng)估。
因此，當(dāng)臨床醫(yī)師對(duì)患者決定治療方式時(shí)，要全面評(píng)估患者的獲益與風(fēng)險(xiǎn)，真正做到“量體裁衣”。如對(duì)年輕患者、中重度狹窄及CEA高?；颊?/strong>而言，CAS在安全性和有效性方面并不遜色，并表現(xiàn)出微創(chuàng)的極大優(yōu)勢(shì)，應(yīng)建議行CAS治療；而對(duì)80歲以上患者，由于血管迂曲等因素導(dǎo)致CAS術(shù)中和術(shù)后更多的卒中發(fā)生，故選擇CEA治療更適宜。
3．加強(qiáng)培訓(xùn)，規(guī)范治療 CAS是通過(guò)多年的臨床實(shí)踐逐漸發(fā)展起來(lái)的，雖然CAS固有的缺點(diǎn)已被臨床對(duì)照研究所證實(shí)，但與冠狀動(dòng)脈血管不同，頸動(dòng)脈血管內(nèi)治療可能產(chǎn)生較多的栓塞機(jī)會(huì)，從而發(fā)生圍術(shù)期卒中事件。為提高治療效果與安全性，需要對(duì)醫(yī)師加強(qiáng)技術(shù)培訓(xùn)，在細(xì)節(jié)上加以規(guī)范，并進(jìn)行相關(guān)資質(zhì)認(rèn)證。CREST研究結(jié)果顯示，CAS組卒中及死亡率仍較CEA組高，但同以往的臨床試驗(yàn)相比，兩組的卒中、死亡率都處于較低水平。這一結(jié)果主要源于對(duì)術(shù)者的訓(xùn)練、認(rèn)證和審核。從CEA和CAS對(duì)照試驗(yàn)之初，到今天的CREST研究，參與研究的中心和操作醫(yī)師的資質(zhì)越來(lái)越被重視。SAPPHIRE和EVA-3S都曾經(jīng)因?yàn)獒t(yī)師經(jīng)驗(yàn)不足而導(dǎo)致試驗(yàn)的偏倚。ICSS規(guī)定手術(shù)操作者應(yīng)具備每年10例以上、總數(shù)50例以上的手術(shù)經(jīng)驗(yàn)等附加條件。CREST研究更是在類(lèi)似資質(zhì)認(rèn)定基礎(chǔ)上，專(zhuān)門(mén)對(duì)1500余例治療病例進(jìn)行了前期試驗(yàn)，嚴(yán)密監(jiān)測(cè)并及時(shí)終止了并發(fā)癥發(fā)生率較高的中心或手術(shù)醫(yī)師。相對(duì)于成熟的CEA技術(shù)，CAS通過(guò)多個(gè)臨床對(duì)照試驗(yàn)得到了極大發(fā)展，SAPPHIRE、EVA-3S、SPACE及CREST研究的不良事件發(fā)生率逐漸降低，分別為11.9％、9.6％、6.92％及4.1％。而CREST研究的經(jīng)驗(yàn)表明：充分的培訓(xùn)、監(jiān)測(cè)和質(zhì)量控制、標(biāo)準(zhǔn)化的器械和技術(shù)至關(guān)重要。
總之，隨著CAS技術(shù)與器械的進(jìn)步，CAS的應(yīng)用逐漸增多是不爭(zhēng)的事實(shí)，Duke大學(xué)Dr Manesh Patel做了一項(xiàng)統(tǒng)計(jì)，從2003年1月1日到2006年12月31日，全美國(guó)共完成320 354例CEA，手術(shù)率從每年3.2‰下降至2.6‰；完成19 444例CAS，手術(shù)率從0.3‰增至0.4‰。但頸動(dòng)脈再通術(shù)總的手術(shù)率沒(méi)有增加。目前尚無(wú)令人信服的證據(jù)表明CAS可以取代CEA。對(duì)于治療方式如何選擇，至今并無(wú)定論。在更多的證據(jù)出現(xiàn)前，對(duì)于絕大多數(shù)癥狀性頸動(dòng)脈狹窄患者而言，CEA仍是首選治療，無(wú)癥狀患者的治療仍有爭(zhēng)議。由于缺乏遠(yuǎn)期觀察數(shù)據(jù)，個(gè)體化的治療也許才是最合適的選擇。但無(wú)論選擇哪種方式，對(duì)頸動(dòng)脈狹窄的治療都應(yīng)當(dāng)建立在以下幾個(gè)方面基礎(chǔ)之上：充分的藥物治療知識(shí)；對(duì)側(cè)支循環(huán)及腦血流動(dòng)力學(xué)的評(píng)價(jià)；對(duì)腦血管造影的分析；對(duì)整體治療策略的理解及采用規(guī)范化的治療方案。針對(duì)每一例患者，選擇最適當(dāng)?shù)闹委煼绞?，以改善患者生活質(zhì)量及疾病預(yù)后，并降低缺血性腦卒中發(fā)病率及致殘率將是我們不懈的追求目標(biāo)。
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