化療誘導(dǎo)的惡心和嘔吐 (CINV) 是最嚴(yán)重的化療不良反應(yīng)之一，發(fā)生率高達(dá) 60%-80%。CINV 導(dǎo)致提前終止治療、脫水和電解質(zhì)失衡、降低治療成功率。因此，預(yù)防 CINV 對于降低接受高/中度致吐性化療藥物的患者至關(guān)重要。
CINV 的本質(zhì)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的信號引起胃腸道刺激；涉及的神經(jīng)遞質(zhì)及其相關(guān)受體包括 5-羥色胺受體（以 5-HT3 受體最重要）、P 物質(zhì)和神經(jīng)激肽-1(NK1) 受體以及多巴胺和多巴胺受體。上述神經(jīng)遞質(zhì)的釋放以及位于髓質(zhì)的化學(xué)感受器觸發(fā)區(qū)、胃腸道和嘔吐中心中其相關(guān)受體的激活誘發(fā) CINV。
化療導(dǎo)致的惡心嘔吐相關(guān)病理生理示意圖
根據(jù)產(chǎn)生惡心和嘔吐 (NV) 的途徑分為急性、遲發(fā)性、預(yù)期性、突破性和難治性五類 CINV。
急性 CINV 發(fā)生在接受化療后 24 小時內(nèi)，主要由胃腸道 5-HT3R 受體觸發(fā)。
延遲性 CINV 發(fā)生在接受化療后 24 小時以上，主要由 P 物質(zhì)介導(dǎo)。P 物質(zhì)主要由 NK1 受體介導(dǎo)發(fā)揮作用，是中樞、外周和腸道神經(jīng)系統(tǒng)的主要神經(jīng)遞質(zhì)，作用于傷害性通路和炎癥反應(yīng)。
預(yù)期性 CINV 通常由既往化療經(jīng)驗不佳引起，被認(rèn)為是化療的條件性反應(yīng)。預(yù)期性 CINV 的發(fā)生率為 18%～57%，多見于年輕患者。
突破性 CINV 是指即使進(jìn)行適當(dāng)預(yù)防，仍在化療 5 天內(nèi)發(fā)生的 CINV.
難治性 CINV 是指突破性 CINV 之后的后續(xù)化療過程中發(fā)生的 CINV，不包括預(yù)期性 CINV。
部分可誘發(fā) CINV 的治療相關(guān)和患者相關(guān)風(fēng)險因素總結(jié)見下表。
化療藥物和組合可分為輕微、低、中度 (MEC) 或高 (HEC) 致吐性，上述類別決定了 CINV 的預(yù)防和治療策略。中度和高度致吐性化療藥物（MEC 和 HEC）見表 2。
具有高或中度致吐風(fēng)險的抗癌藥物
AUC 表示曲線下面積;
粗體藥物在某些患者中可能具有高度致吐性;
其他指南認(rèn)為具有高度催吐性（嘔吐頻率 > 90%）的藥物以下劃線表示.
地塞米松
地塞米松是一種糖皮質(zhì)激素，各國指南推薦地塞米松與其他藥物聯(lián)合用于一線治療，以預(yù)防接受 HEC 和/或 MEC 患者的急性和遲發(fā)性 CINV。
地塞米松不應(yīng)與大多數(shù)免疫治療和細(xì)胞治療同時使用，可能會降低其療效。
5-HT3 受體拮抗劑
由于 5-HT 是急性 CINV 的主要介質(zhì)，5-HT3 受體拮抗劑 (5-HT3 RAs) 在其預(yù)防中起著不可或缺的作用，被推薦用于 CINV 的一線預(yù)防用藥。
5-HT3 RA 應(yīng)安排在 HEC 和/或 MEC 給藥前，而非按需給藥。第一代 5-HT3 RA 包括昂丹司瓊、多拉司瓊、格拉司瓊和托烷司瓊。在臨床試驗中，5-HT3 RA 在預(yù)防急性 CINV 方面表現(xiàn)出極好的效果。
NK1 受體拮抗劑
NK1 受體拮抗劑 (NK1 RAs) 通過阻斷 NK1 受體降低 P 物質(zhì)的活性，NK1 受體主要作用于遲發(fā)性 CINV，但對急性 CINV 亦有效。在 5-HT3 RA/地塞米松基礎(chǔ)上加用 NK1 RA 在預(yù)防 HEC 患者急性和遲發(fā)性 CINV 方面比單用 5-HT3 RA/地塞米松更有效。
對于有高危風(fēng)險因素的患者，建議將 NK1 RA 與地塞米松和 5-HT3 RA 聯(lián)合作為預(yù)防 HEC 和 MEC CINV 的一線治療。
奧氮平
奧氮平是一種抗精神病藥物，最初獲批用于治療精神分裂癥、雙相情感障礙和抑郁癥；但奧氮平可抑制 5-HT2、5-HT3 和多巴胺受體，從而產(chǎn)生止吐作用。
在一項 3 期試驗中，奧氮平+帕洛諾司瓊+地塞米松 (OPD) 在控制接受 HEC 治療患者的急性和遲發(fā)性 CINV 方面表現(xiàn)出療效，急性期、延遲期和總體期的完全緩解（無嘔吐，無搶救）率分別為 97%、77% 和 77%。
其他藥物
除了 CINV 一線治療中最常見的藥物外其他具有止吐作用的替代藥物包括多巴胺拮抗劑、大麻素以及補(bǔ)充和替代藥物。
多巴胺拮抗劑，包括吩噻嗪類（如甲氧氯普胺、丙氯拉嗪）和丁酰苯類（如氟哌利多、氟哌啶醇），歷來是止吐治療的基礎(chǔ)；然而，對多巴胺受體的高水平阻斷可導(dǎo)致錐體外系反應(yīng)、定向障礙和鎮(zhèn)靜。隨著劑量限制性不良反應(yīng)較少的新療法出現(xiàn)，多巴胺拮抗劑僅用于其他治療無效的 CINV。
大麻中的主要活性成分 δ-9-四氫大麻酚 (THC) 與 1 型和 2 型大麻素受體 (CB1、CB2) 結(jié)合。這些受體位于全身，腦內(nèi) CB1 的激活可降低惡心嘔吐的發(fā)生率。對其他形式止吐治療無反應(yīng)的患者可能對藥物大麻有反應(yīng)。FDA 批準(zhǔn)屈大麻酚用于常規(guī)治療失敗的成人 CINV。
美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò) (NCCN) 指南和美國臨床腫瘤學(xué)會 (ASCO) 指南為 CINV 的預(yù)防和管理提供了建議。這些指南的更新版本總結(jié)見表 3。根據(jù)致吐性水平，應(yīng)在化療前開始使用止吐藥預(yù)防急性 CINV，直到化療開始后 2-4 天。
上述指南都推薦 NK1 RA、5-HT3 RA、地塞米松和奧氮平的 4 種藥物組合用于預(yù)防 HEC 的 CINV。
CINV 管理的指南建議
參考文獻(xiàn)
1. Natale JJ. Overview of the prevention and management of CINV. Am J Manag Care. 2018 Oct;24(18 Suppl):S391-S397.
2. 中國抗癌協(xié)會腫瘤臨床化療專業(yè)委員會, 中國抗癌協(xié)會腫瘤支持治療專業(yè)委員會. 腫瘤藥物治療相關(guān)惡心嘔吐防治中國專家共識 (2019 年版)[J]. 中國醫(yī)學(xué)前沿雜志（電子版）,2019,11(11):16-26.
3. 1 中國抗癌協(xié)會癌癥康復(fù)與姑息治療專業(yè)委員會,2 中國臨床腫瘤學(xué)會抗腫瘤藥物安全管理專家委員會. 腫瘤治療相關(guān)嘔吐防治指南（2014 版）[J]. 臨床腫瘤學(xué)雜志,2014,(3):263-273.
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