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心血管病免疫學(xué)研究的起源可以追溯到30年前。1985年Schultheiss等發(fā)現(xiàn)擴(kuò)張型心肌?。―CM）患者抗心肌ANT自身抗體，1990年Levine等發(fā)現(xiàn)腫瘤壞死因子水平與心力衰竭加重有關(guān)，1996年Hoebeke J提出心肌蛋白與病毒蛋白同源性的分子模擬理論，隨后展開(kāi)了心血管病與炎癥免疫的研究。心血管系統(tǒng)以往多關(guān)注血液循環(huán)功能，很少認(rèn)為它和炎癥、免疫有關(guān)。武漢協(xié)和醫(yī)院擴(kuò)張型心肌病免疫學(xué)研究始于1991年，1993年我們第一篇擴(kuò)張型心肌病抗心肌抗體文章投《臨床心血管病雜志》，審稿過(guò)程曲折，是武漢醫(yī)學(xué)院免疫學(xué)專(zhuān)家龔非力教授認(rèn)定了這一新生事物。
1 抗心肌自身抗體預(yù)測(cè)擴(kuò)張型心肌病的預(yù)后
　　1996年Hoebeke應(yīng)用分子模擬分析病毒蛋白與心肌蛋白具有高度同源性，推進(jìn)了VCM 和DCM患者抗心肌抗體的研究。武漢協(xié)和醫(yī)院廖玉華等1993年開(kāi)始報(bào)道DCM患者存在抗心肌抗體及其致病機(jī)制，1999年報(bào)道病毒性心臟病腸病毒感染與抗ANT抗體檢測(cè)高度一致性。2010年袁璟等發(fā)現(xiàn)Th17細(xì)胞在急性病毒性心肌炎患者輔助B細(xì)胞產(chǎn)生抗ANT抗體，Th2細(xì)胞在DCM患者輔助B細(xì)胞活化。猝死在DCM患者中很常見(jiàn)，可能和DCM患者體內(nèi)的某些自身抗體有關(guān)。2011年廖玉華和肖華在DCM血清中發(fā)現(xiàn)了新型的抗L型鈣通道抗體(CC-AAbs)，與抗體陰性組相比，抗體陽(yáng)性組的室速發(fā)生率高（59％ vs24.4％, p=0.002），隨訪(fǎng)32±8月猝死率高（20.5％ vs 4.9％，p=0.045）；CC-AAbs引起室性心律失常和動(dòng)作電位的變化，延長(zhǎng)動(dòng)作電位時(shí)程（APD）和早期后除極（EAD），并誘發(fā)室性心動(dòng)過(guò)速和猝死。
　　阜外醫(yī)院浦介麟等臨床研究證實(shí)DCM組(1-受體抗體陽(yáng)性具有CHF死亡和DCM猝死的獨(dú)立預(yù)測(cè)價(jià)值。
2 細(xì)胞因子預(yù)測(cè)心肌炎演變擴(kuò)張型心肌病
　　我們?cè)趪?guó)家十二五支持計(jì)劃項(xiàng)目前瞻性觀察性研究（Predict-DCM）中，發(fā)現(xiàn)VCM演變DCM為31.2％，血漿IL-4或IL-17持續(xù)升高可以預(yù)測(cè)VCM演變?yōu)镈CM?？滤_奇B病毒引發(fā)病毒性心肌炎（VCM）演變?yōu)镈CM，病毒感染引起T細(xì)胞亞群異常激活，誘導(dǎo)B細(xì)胞產(chǎn)生抗心肌抗體如抗ANT抗體、抗?1-受體抗體、抗肌球蛋白重鏈（MHC）抗體和抗膽堿-2（M2）受體抗體等被公認(rèn)為是免疫學(xué)標(biāo)志物。
　　2010年袁璟和汪朝暉等發(fā)現(xiàn)急性病毒性心肌炎患者Th17細(xì)胞功能亢進(jìn)，輔助B細(xì)胞產(chǎn)生抗心肌抗體，通過(guò)實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)急性病毒性心肌炎小鼠模型IL-17促進(jìn)病毒復(fù)制，IL-17單克隆抗體增加IFN-γ心肌表達(dá)并抑制病毒復(fù)制和B細(xì)胞增殖，產(chǎn)生抗ANT抗體；DCM患者Th２細(xì)胞功能亢進(jìn)，輔助B細(xì)胞產(chǎn)生抗心肌抗體。增殖抑制試驗(yàn)比較擴(kuò)張型心肌病患者和正常人群CD4+CD25highCD127 lowTreg細(xì)胞調(diào)節(jié)活性，發(fā)現(xiàn)DCM患者Treg細(xì)胞活性降低。AVMC患者Th1細(xì)胞/Th17細(xì)胞功能亢進(jìn)，DCM患者循環(huán)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）數(shù)目下降和抑制功能降低，T細(xì)胞亞群功能失衡介導(dǎo)心肌損傷和心力衰竭。
3 擴(kuò)張型心肌病的免疫學(xué)治療
　　國(guó)內(nèi)外研究證實(shí)DCM的發(fā)病機(jī)制與自身免疫反應(yīng)尤其是抗心肌自身抗體有關(guān)。中國(guó)十二五心肌炎心肌病研究證實(shí)抗β1-受體抗體和抗鈣通道抗體在VCM演變?yōu)镈CM患者檢出率分別為97.3％和98.7％，基礎(chǔ)研究證實(shí)DCM患者抗?1-受體抗體和抗L型鈣通道抗體引起心肌細(xì)胞鈣電流增加和早期后除極，引發(fā)心肌細(xì)胞損害和室速。臨床研究證實(shí)抗鈣通道抗體增加DCM患者室速和猝死發(fā)生率。
　?。?1 阻止抗體致病作用的治療：DCM患者抗?1-受體抗體和抗L型鈣通道抗體的致病作用得到基礎(chǔ)研究、臨床隨訪(fǎng)觀察和藥物臨床試驗(yàn)的充分證實(shí)，中國(guó)人的臨床研究證明這兩個(gè)自身抗體是DCM患者死亡和猝死的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。國(guó)內(nèi)外多中心隨機(jī)臨床試驗(yàn)（MDC、DiDi、ISDDC試驗(yàn)）和臨床薈萃分析證實(shí)，在地高辛、利尿劑、ACEI、硝酸鹽類(lèi)等藥物治療基礎(chǔ)上，與對(duì)照組相比，β受體阻滯劑進(jìn)一步降低39％全因死亡風(fēng)險(xiǎn)，地爾硫卓進(jìn)一步降低58％全因死亡風(fēng)險(xiǎn)和心衰再住院率。Yuji Nagatomo等前瞻性隨機(jī)多中心臨床研究（J-CHF）117例日本慢性心力衰竭患者抗?1-受體抗體與不同劑量卡維地洛治療，抗體陽(yáng)性組56周治療LVEF顯著增加（p=0.05），抗體高滴度組LVEDV和LVEF顯著改善（p＜0.005和p=0.04）；平均隨訪(fǎng)38±18月，主要終點(diǎn)（全因死亡和心血管住院）抗體陽(yáng)性與陰性沒(méi)有顯著差異，但DCM亞組，主要終點(diǎn)事件抗體陰性組2.5mg比其他劑量治療顯著升高，抗體陽(yáng)性組3種劑量沒(méi)有差異，提示抗?1-受體抗體存在與卡維地洛治療慢性心衰獲益有關(guān)。因此，藥物阻止抗體致病作用的治療推薦在DCM較早期階段和抗?1-受體抗體/抗L型鈣通道抗體陽(yáng)性患者應(yīng)用，治療目的是保護(hù)心肌。
　?。?2 免疫吸附治療：免疫吸附治療研究始于1996年Wallukat等用Ig-Therasorb吸附清除抗?1-受體抗體使DCM患者心功能明顯改善。DCM患者血清可檢測(cè)出多種抗心肌自身抗體，包括抗ANT抗體、抗?1-受體抗體、抗肌球蛋白重鏈抗體、抗膽堿-2受體抗體和抗L型鈣通道抗體可以存在同一患者。近20年免疫吸附和免疫球蛋白補(bǔ)充(IA/IgG)治療DCM的模式逐漸成熟，已經(jīng)開(kāi)展了大量單中心小樣本臨床試驗(yàn)都獲得良好結(jié)果，日本完成一項(xiàng)多心臨床試驗(yàn)（10個(gè)中心44例患者進(jìn)入隨機(jī)）40例患者經(jīng)過(guò)IA/IgG治療后LVEF得到顯著改善 (23.80.0074)均顯著改善，亞組分析基線(xiàn)自身抗體積分高的患者LVEF顯著改善，但對(duì)抗體低積分患者無(wú)效。IA/IgG治療DCM患者心內(nèi)膜蛋白質(zhì)組學(xué)研究顯示蛋白S100-A8、脂滴包被蛋白-4和激肽原-1是候選蛋白，接受者操作特性曲線(xiàn)(ROC)分析顯示蛋白S100-A8 (AUC 0.92)對(duì)IA/IgG治療預(yù)測(cè)心功能改善具有高敏感性和特異性。免疫吸附可用于DCM抗心肌抗體陽(yáng)性患者清除抗心肌抗體的治療。
　　3.3 免疫調(diào)節(jié)治療：我們最近完成隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照QLQX-DCM臨床試驗(yàn)，應(yīng)用芪力強(qiáng)心膠囊治療新近診斷的DCM患者345例12個(gè)月，通過(guò)調(diào)節(jié)致炎癥因子（降低IFN-γ、IL-17、TNF-α、IL-4）與抗炎癥因子（增加IL-10）之間的失衡，產(chǎn)生良好的抗炎癥效應(yīng)和改善患者心功能。免疫調(diào)節(jié)治療還需要繼續(xù)探索。
　　綜上所述，炎癥和免疫在擴(kuò)張型心肌病的發(fā)病中扮演非常重要的角色，武漢協(xié)和醫(yī)院經(jīng)過(guò)25年的擴(kuò)張型心肌病免疫學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)了抗L型鈣通道抗體引起擴(kuò)張型心肌病患者室速和猝死，證實(shí)了地爾硫卓能顯著減少擴(kuò)張型心肌病患者的死亡和心衰住院率，提出了擴(kuò)張型心肌病的免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制與治療的新策略（見(jiàn)圖）。未來(lái)仍有許多心血管病免疫學(xué)研究工作要完成。