編者按
2021年5月，《柳葉刀》發(fā)表的專題報(bào)告顯示，疼痛是人們尋求醫(yī)療保健的最常見原因，也是世界上導(dǎo)致殘疾的主要原因。
慢性疼痛被定義為持續(xù)或復(fù)發(fā)超過3個(gè)月的疼痛，它造成巨大的個(gè)人和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，影響全球30%以上的人。即使對抑郁癥、自殺率和阿片類藥物使用發(fā)生率更高的事件進(jìn)行控制，慢性疼痛也與較低的預(yù)期壽命相關(guān)。
那么，我們?yōu)槭裁磿?huì)感覺到疼痛？慢性疼痛是如何發(fā)生的？對于疼痛，我們知道什么，還不知道什么？
美國老年精神病學(xué)專家，美國精神病學(xué)協(xié)會(huì)杰出終身研究員喬恩·利夫（Jon Lieff）在他的新書《細(xì)胞的秘密語言》中，嘗試對以上問題作出回答。
喬恩·利夫（Jon Lieff） | 撰文
龔銀 | 譯文
慢性疼痛影響著全球30%的人，而且這一比例還在不斷上升，其中包括癌癥疼痛、神經(jīng)損傷、炎癥、病毒感染、創(chuàng)傷和手術(shù)等。起初，疼痛是身體發(fā)出的危險(xiǎn)警報(bào)，而后便會(huì)發(fā)展成慢性和病理性疼痛。直到最近，我們才發(fā)現(xiàn)，一些為人所熟知的腦回路竟是疼痛產(chǎn)生的主要源頭。慢性綜合征方面，一些全新的通路正逐步為研究所揭示，與之相關(guān)的神經(jīng)回路不僅涉及神經(jīng)元，還包括神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、免疫細(xì)胞、皮膚細(xì)胞、癌細(xì)胞、微生物和干細(xì)胞。此外，神經(jīng)元與其中所有其他細(xì)胞之間的對話也對疼痛的增減起著雙向作用。
局部疼痛對治愈有益，但其持續(xù)時(shí)間可能令人難以忍受，短則數(shù)天、數(shù)周，長則數(shù)月、數(shù)年。一種廣為人知的疼痛機(jī)制源于神經(jīng)元的反復(fù)性局部放電。這會(huì)導(dǎo)致脊髓出現(xiàn)“負(fù)性神經(jīng)可塑性”，這一過程即“中樞敏化”，而新的持續(xù)性疼痛回路也將隨之產(chǎn)生。當(dāng)正常神經(jīng)回路因持續(xù)性疼痛而發(fā)生突觸轉(zhuǎn)變時(shí)，就可能會(huì)出現(xiàn)疼痛加劇或特征轉(zhuǎn)變。隨著新研究的深入，我們能夠更全面地理解多種不同因素對中樞敏化有何影響。
但對于疼痛在分子水平上的關(guān)聯(lián)性以及導(dǎo)致疼痛的直接原因，我們還有很多需要了解——我們還不清楚與各類炎癥、損傷所致疼痛相對應(yīng)的特定神經(jīng)回路，以及與冷熱反應(yīng)相對應(yīng)的受體。我們也還不明白為什么疼痛會(huì)產(chǎn)生各種感官體驗(yàn)，比如燒灼感、刺痛、絞痛、酸痛等。我們知道有很多不同類型的疼痛，但大部分位于感覺細(xì)胞膜上的受體都還沒有被確定。不久前，我們才區(qū)分清楚腦部哪些神經(jīng)回路直接關(guān)系到身體疼痛、社會(huì)性疼痛，以及他人疼痛感知。要找出這些回路很難，因?yàn)榕c之相關(guān)的每個(gè)高級(jí)腦區(qū)還具備其他認(rèn)知和情感功能，身體疼痛不過是諸多感知中的一環(huán)。
很多神經(jīng)遞質(zhì)都參與了與疼痛相關(guān)的大腦神經(jīng)回路，而我們才剛剛發(fā)現(xiàn)其中的一部分。舉例來說，我們曾以為某種治療偏頭痛的藥物是作用于一種大家都特別熟悉的神經(jīng)遞質(zhì)，而且這種觀念持續(xù)了很多年。但最近我們發(fā)現(xiàn)，另一種神經(jīng)遞質(zhì)才是藥物作用的對象，而并非之前想的那種。這一新信號(hào)分子的發(fā)現(xiàn)為未來的治療帶來了更多可能。
人的脊柱一般由33塊椎骨組成，內(nèi)含脊髓且可對其起保護(hù)作用。每塊椎骨的間隙內(nèi)有一對脊神經(jīng)（共31對），分別位于脊柱兩側(cè)。這些神經(jīng)連接著中樞神經(jīng)系統(tǒng)（包含大腦和脊髓）和周圍神經(jīng)系統(tǒng)（身體的其余部分）。每節(jié)脊髓上的脊神經(jīng)根部都有一個(gè)背根神經(jīng)節(jié)（DRG），即一個(gè)神經(jīng)元細(xì)胞群，這是進(jìn)入感覺通路的第一道門。
脊髓疼痛中樞是背根神經(jīng)節(jié)的一部分，也是一種感覺神經(jīng)元，匯集了皮膚及其他組織器官的所有疼痛神經(jīng)纖維。局部創(chuàng)傷引起的急性疼痛經(jīng)節(jié)在其各自區(qū)域收集，接著沿脊髓向上傳送到大腦皮層的各個(gè)區(qū)域，繼而產(chǎn)生整個(gè)疼痛體驗(yàn)。其中就可能涉及社會(huì)性和心理性疼痛。與此同時(shí)，腦部高級(jí)神經(jīng)中樞也會(huì)向下傳送信號(hào)給脊髓，從而改變背根神經(jīng)節(jié)即將發(fā)出的信號(hào)。從本質(zhì)上說，皮層中樞發(fā)出的信號(hào)能夠使疼痛體驗(yàn)增強(qiáng)、減弱或發(fā)生其他轉(zhuǎn)變。近期研究發(fā)現(xiàn)，向下發(fā)送的疼痛調(diào)節(jié)信號(hào)多于向上發(fā)送的感覺信號(hào)。
從手指到脊髓背根神經(jīng)節(jié)，再到大腦神經(jīng)元疼痛回路的示意圖。圖中還顯示了信號(hào)由大腦高級(jí)中樞返回脊髓的傳遞過程(亨寧 ·達(dá)爾霍夫/科學(xué)圖片庫)
此外，在背根神經(jīng)節(jié)中新發(fā)現(xiàn)的與多種慢性疼痛相關(guān)的微回路功能也備受關(guān)注。這些微回路是脊髓區(qū)域內(nèi)各個(gè)小神經(jīng)元群之間的連接結(jié)構(gòu)，通常會(huì)處于受抑制的狀態(tài)，但可以刺激產(chǎn)生不同類型的疼痛。
其中有一種類型的疼痛特別難理解，就是當(dāng)某個(gè)區(qū)域變得非常敏感，會(huì)引起正常情況下不會(huì)出現(xiàn)的疼痛反應(yīng)，比如在損傷無關(guān)區(qū)域受到極輕微觸碰時(shí)出現(xiàn)的反應(yīng)。究其原因，新的研究認(rèn)為可能是脊髓疼痛中樞中本該受抑制的微回路突然變得活躍。這種疼痛可能是在一些身體部位新出現(xiàn)的疼痛，與其之前的任何狀況無關(guān)，而且往往發(fā)生在神經(jīng)損傷之后。
與這種疼痛相關(guān)的微回路本就存在于脊髓疼痛中樞內(nèi)，但這些回路在正常情況下會(huì)受信號(hào)抑制，因而不會(huì)傳遞疼痛反應(yīng)。一旦情況發(fā)生變化，脊髓疼痛中樞內(nèi)的信號(hào)便不再對微回路進(jìn)行常規(guī)抑制。隨著抑制作用的解除，一種新的疼痛體驗(yàn)便開始了。對于與神經(jīng)元斷裂相關(guān)的疼痛類型以及各式各樣的炎癥，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了多種獨(dú)特的微回路。如果能夠更深入地了解這些新發(fā)現(xiàn)的微回路，我們便可找到合適的新藥來恢復(fù)對微回路的抑制作用，繼而遏制慢性疼痛綜合征。
局部炎癥是疼痛的主要病因。急性疼痛是炎癥的四種典型癥狀（疼痛、發(fā)燒、發(fā)紅和發(fā)熱）之一。我們直到最近才發(fā)現(xiàn)炎癥處的免疫細(xì)胞與神經(jīng)元之間的細(xì)胞通信會(huì)將局部疼痛轉(zhuǎn)變?yōu)槁蕴弁淳C合征。
研究發(fā)現(xiàn)，腦部神經(jīng)元除了與炎癥相關(guān)免疫細(xì)胞進(jìn)行局部細(xì)胞對話，還可以自主引發(fā)所有四種炎癥癥狀。神經(jīng)元信號(hào)不僅會(huì)引發(fā)疼痛，還會(huì)引發(fā)發(fā)燒、血管滲漏和血流增加等癥狀，具體表現(xiàn)為發(fā)紅和發(fā)熱。我們將這種在神經(jīng)元活動(dòng)刺激下產(chǎn)生的神經(jīng)系統(tǒng)炎癥稱為神經(jīng)炎癥。神經(jīng)元信號(hào)可以引發(fā)微生物感染、毒素分泌、自身免疫反應(yīng)、創(chuàng)傷和退行性腦病，進(jìn)而引發(fā)炎癥。
在大腦出現(xiàn)神經(jīng)炎癥的情況下，小膠質(zhì)細(xì)胞、T細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞乃至微生物發(fā)出的信號(hào)會(huì)與神經(jīng)元相互作用，進(jìn)而引發(fā)疼痛。上述這些細(xì)胞發(fā)出的信號(hào)會(huì)過度刺激神經(jīng)元，加劇疼痛等炎癥癥狀。小膠質(zhì)細(xì)胞信號(hào)可能會(huì)導(dǎo)致不明緣由的疼痛。在炎癥的刺激下，星形膠質(zhì)細(xì)胞和T細(xì)胞會(huì)向神經(jīng)元發(fā)出更多信號(hào)，進(jìn)一步加重疼痛。不僅如此，一些微生物還會(huì)向神經(jīng)元分泌免疫細(xì)胞因子類的信號(hào)分子，引發(fā)持續(xù)性疼痛。
根據(jù)損傷類型的不同，大腦中會(huì)形成各種大體積的神經(jīng)免疫突觸，繼而導(dǎo)致各種慢性疼痛綜合征。這些多細(xì)胞突觸可能會(huì)同時(shí)包含所有三種神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、毛細(xì)血管細(xì)胞、血細(xì)胞以及諸多免疫細(xì)胞。一個(gè)突觸中的十個(gè)不同細(xì)胞也可以同時(shí)發(fā)送大量信號(hào)。所有上述細(xì)胞發(fā)送的信號(hào)均為常見的神經(jīng)遞質(zhì)，以及各種免疫細(xì)胞因子。
舉例來說，近期發(fā)現(xiàn)的一種與疼痛相關(guān)的大突觸包含兩個(gè)神經(jīng)元、多個(gè)T細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞以及星形膠質(zhì)細(xì)胞。其中，兩個(gè)神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞分別會(huì)運(yùn)用11種、25種和13種不同信號(hào)，而T細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞則會(huì)各自運(yùn)用9種不同信號(hào)。我們需要更深入地了解這些細(xì)胞之間復(fù)雜的對話，才能找到治療疾病的方法。
神經(jīng)元與星形膠質(zhì)細(xì)胞之間的信號(hào)傳遞可能會(huì)導(dǎo)致炎癥擴(kuò)散至其他身體部位，同時(shí)改變并加劇在此期間的疼痛反應(yīng)。正常情況下，星形膠質(zhì)細(xì)胞能延緩神經(jīng)元大量釋放神經(jīng)遞質(zhì)的過程。但在為了盡快完成延緩使命的情況下，星形膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)刺激更多腦區(qū)出現(xiàn)更廣泛的疼痛反應(yīng)。產(chǎn)生這種現(xiàn)象的原因在于，星形膠質(zhì)細(xì)胞同時(shí)與大范圍內(nèi)的數(shù)百萬個(gè)神經(jīng)元相連，而不僅僅是連接與炎癥相關(guān)的神經(jīng)元。在此基礎(chǔ)上，星形膠質(zhì)細(xì)胞可因或來由的疼痛和整體慢性疼痛提供更復(fù)雜的疼痛回路。此外，少突膠質(zhì)細(xì)胞還會(huì)發(fā)出信號(hào)，在提高疼痛敏感性的同時(shí)加劇慢性疼痛。
關(guān)于影響疼痛的各類神經(jīng)回路，最有趣的大概是這些回路能夠通過全身多個(gè)部位來與彼此進(jìn)行交流。通過廣泛研究上述新發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)回路現(xiàn)象，科學(xué)家已經(jīng)能夠確定與特定神經(jīng)回路觸發(fā)特定免疫應(yīng)答相對應(yīng)的神經(jīng)免疫反射。另一方面，科學(xué)家也已經(jīng)初步了解了針灸如何能夠在遠(yuǎn)離針灸點(diǎn)的身體部位發(fā)揮緩解疼痛和炎癥的作用。
新研究揭示了一些其他類型的疼痛回路現(xiàn)象。以神經(jīng)元受損的情況為例，男性和女性形成的疼痛回路互不相同。就女性而言，T細(xì)胞與神經(jīng)元一同構(gòu)成疼痛回路。而對于男性來說，構(gòu)成疼痛回路的是小膠質(zhì)細(xì)胞，而非T細(xì)胞。這兩種不同的免疫細(xì)胞形成了兩種不同的信號(hào)傳遞通路，但對男性和女性的作用相同，均會(huì)引發(fā)一種特定類型的慢性疼痛，即異常性疼痛。這種因刺激產(chǎn)生的疼痛一般不會(huì)帶來痛覺體驗(yàn)，而是與炎癥相關(guān)，會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)損傷和慢性退行性疾病。
此外，還有一類神經(jīng)回路中包含免疫清除細(xì)胞，這些細(xì)胞能夠通過向神經(jīng)元發(fā)送細(xì)胞因子信號(hào)來加劇疼痛。根據(jù)疼痛類型的不同，這些清除細(xì)胞的行為也會(huì)有所差異。相比之下，另一種神經(jīng)回路包含T細(xì)胞，它們能夠進(jìn)入脊髓疼痛中樞，通過與神經(jīng)元對話來加劇疼痛。這些T細(xì)胞還會(huì)刺激產(chǎn)生一種不涉及其他刺激因素的疼痛體驗(yàn)。脊髓中的小膠質(zhì)細(xì)胞也會(huì)對神經(jīng)元損傷做出反應(yīng)，通過發(fā)送信號(hào)來改變脊髓神經(jīng)回路，進(jìn)而引發(fā)慢性疼痛。對于阿片類藥物不能緩解反而加劇疼痛的情況，其作用機(jī)制也與小膠質(zhì)細(xì)胞相關(guān)。
當(dāng)然，產(chǎn)生疼痛的回路也涉及完全獨(dú)立于大腦或免疫系統(tǒng)的細(xì)胞。皮膚被曬傷時(shí)，神經(jīng)元會(huì)先發(fā)送信號(hào)，讓身體舒緩下來，接著才是疼痛反應(yīng)。一旦出現(xiàn)炎癥，皮膚細(xì)胞本身就會(huì)釋放信號(hào)分子，繼而引起疼痛。骨骼干細(xì)胞會(huì)發(fā)出修復(fù)組織損傷的信號(hào)，同時(shí)發(fā)出遏制炎癥和減輕疼痛的信號(hào)。癌細(xì)胞能夠發(fā)出一些信號(hào)來觸發(fā)各種炎癥，同時(shí)讓與疼痛相關(guān)的神經(jīng)元變得敏感，進(jìn)而引發(fā)疼痛反應(yīng)。
此外，微生物也可以直接參與疼痛回路的形成。細(xì)菌能夠引發(fā)與免疫細(xì)胞無關(guān)的疼痛，它們會(huì)產(chǎn)生使神經(jīng)元穿孔的毒素，從而導(dǎo)致疼痛。另外，微生物也能夠發(fā)出止痛信號(hào)，比如像無痛性皮膚潰瘍等。病毒感染會(huì)刺激疼痛神經(jīng)元上的受體，繼而引發(fā)疼痛，比如喉嚨痛或帶狀皰疹等情況。
涉及神經(jīng)元與免疫細(xì)胞之間信號(hào)傳遞的神經(jīng)回路可產(chǎn)生與免疫應(yīng)答相對應(yīng)的神經(jīng)反射，即神經(jīng)免疫反射。普通反射的示例會(huì)涉及多條神經(jīng)回路，可刺激產(chǎn)生像退縮、魚擺尾等快速肌肉反應(yīng)。根據(jù)新研究結(jié)果，快速神經(jīng)免疫反射會(huì)產(chǎn)生免疫應(yīng)答，以對抗與微生物等炎癥來源相關(guān)的感染。
這種反射類似于“巴甫洛夫的狗”實(shí)驗(yàn)中的經(jīng)典條件反射，神經(jīng)免疫回路可以通過條件反射來實(shí)現(xiàn)“習(xí)得性免疫應(yīng)答”，進(jìn)而介導(dǎo)血液感染、關(guān)節(jié)炎和炎性腸病。舉例來說，血液毒素往往會(huì)損害腎臟，但也會(huì)觸發(fā)向大腦中樞應(yīng)激區(qū)域發(fā)送的信號(hào)。這些信號(hào)會(huì)觸發(fā)類固醇的釋放，以對抗炎癥。此外，我們還可以通過冥想等方法來調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，幫助身體對抗感染。
我們可以通過神經(jīng)免疫回路的一個(gè)特例來了解針灸的起效原理。新研究揭示了另一種由免疫細(xì)胞和神經(jīng)元組成的回路，但二者并非處于鄰近位置。對一個(gè)不直接靠近血管或神經(jīng)的T細(xì)胞給予電刺激，即可改變遠(yuǎn)處器官的神經(jīng)疼痛回路。這種刺激會(huì)觸發(fā)一個(gè)“穴位”，也就是與神經(jīng)元距離近到足以通過組織發(fā)送分子信號(hào)的T細(xì)胞。由T細(xì)胞發(fā)出的信號(hào)會(huì)觸發(fā)近處的神經(jīng)元與遠(yuǎn)處的疼痛回路進(jìn)行通信，繼而使之發(fā)生改變。
我們再以免疫細(xì)胞向神經(jīng)元發(fā)出的信號(hào)為例，這會(huì)觸發(fā)脾臟免疫應(yīng)答，起到預(yù)防炎癥的作用。整個(gè)過程的觸發(fā)點(diǎn)是由腳部第一和第二跖骨附近的免疫細(xì)胞所構(gòu)成的穴位，但該穴位并非就在神經(jīng)或血管附近。臀部附近的另一個(gè)穴位會(huì)觸發(fā)向一個(gè)神經(jīng)元發(fā)送的免疫細(xì)胞信號(hào)。該神經(jīng)元向大腦發(fā)送的信號(hào)會(huì)傳遞另一種信息，以便在遏制炎癥的同時(shí)預(yù)防致命性血液感染。
鑒于對上述通信回路的科研尚處于襁褓階段，我們還不知道如何對這些回路進(jìn)行分類。不過，我們知道它們并非常規(guī)神經(jīng)回路。一些回路會(huì)同時(shí)調(diào)用交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)，由免疫細(xì)胞充當(dāng)中介來傳遞信息。隨著未來研究的深入，如果我們能明確在各類腦細(xì)胞和免疫細(xì)胞之間進(jìn)行的復(fù)雜通信，便能找到全新的醫(yī)療方法來攻克疼痛綜合征和炎癥。
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