xianjiu
在我國酒文化歷史久遠，每逢佳節(jié)飯局、親朋聚會幾乎都要喝上兩杯。眾所周知，飲酒后會出現(xiàn)行為障礙等醉酒相關(guān)行為，但時至今日尚不清楚酒精代謝的核心機制的整體情況。
酒精，是一種經(jīng)常被濫用的精神活性物質(zhì)，在整個醫(yī)療范圍內(nèi)造成顯著病理。不同于阿片類藥物，尼古丁等其他精神活性化學(xué)物質(zhì)，乙醇在大腦中不結(jié)合任何特定的目標或受體。乙醇代謝物可以產(chǎn)生精神活性作用，比乙醇在人體內(nèi)的持續(xù)時間更長。
肝臟是酒精解毒的主要器官，大部分酒精先由肝臟內(nèi)的乙醛脫氫酶（ALDH）代謝分解成乙醛，再由乙醛脫氫酶2型（ALDH2）代謝為乙酸，最后排除體外。
代謝物通過血液從肝臟進入大腦導(dǎo)致運動障礙。由于腦內(nèi)各種酒精代謝酶含量非常低，再加上缺乏精準特異的研究工具，大腦在酒精代謝中的作用一直被忽略。
此外，人們對酒精下級代謝產(chǎn)物---乙酸（俗稱醋酸）的作用也缺乏認識，長期以來乙酸被定為酒精的無毒無害代謝終產(chǎn)物。
近日，由安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院麻醉與圍術(shù)期醫(yī)學(xué)科張野教授團隊、美國國立衛(wèi)生研究院酒精濫用與酒精中毒研究所張黎教授團隊聯(lián)合發(fā)表在Nature Metabolism上的的研究，揭示了酒精引起大腦功能和行為障礙的原因，ALDH2催化腦中酒精生成的乙酸鹽，是酒精引起腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)變化及行為學(xué)效應(yīng)的主要原因。該研究也被當選為當期封面論文。
Brain ethanol metabolism by astrocytic ALDH2 drives the behavioural effects of ethanol intoxication. DOI：10.1038 / s42255-021-00357-z
該研究中，研究人員首先采用定量PCR技術(shù)檢測ALDH2 mRNA在不同腦區(qū)的表達情況（圖1a）。在5個測試區(qū)域中，ALDH2 mRNA的表達水平在小腦中最為豐富，而在前額葉皮層（PFC）中最少。ALDH2酶活性的檢測中，在三個不同的小腦亞區(qū)中顯示出ALDH2酶活性的最高水平，同樣在PFC中最少。隨后，研究人員利用RNAscope技術(shù)進行RNA原位雜交，在低倍率下，在小鼠小腦矢狀體片的所有裂片中檢測到ALDH2的強信號（圖1b）。
一直以來由于缺乏區(qū)分中樞和外周ALDH2介導(dǎo)影響的方法，大腦中的酒精代謝途徑對人類行為影響尚未清楚。為攻克此難題，研究人員構(gòu)建了肝臟（Aldh2Hep?/?）或星形膠質(zhì)細胞（Aldh2Gfap?/?）的ALDH2基因敲除小鼠模型，結(jié)果顯示，在Aldh2Gfap?/?小鼠中，乙酸和GABA（一種重要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)）并未增加，這也表明，乙酸和GABA均來源于星形膠質(zhì)細胞中的ALDH2酶活性。
進一步分析發(fā)現(xiàn)，乙酸本身足以提高小鼠腦組織中的GABA水平，并通過GABAergic機制介導(dǎo)乙醇誘導(dǎo)的運動障礙，由此證明星形膠質(zhì)細胞中的ALDH2與GABA合成及其信號通路之間存在聯(lián)系。
同時觀察到，在3份人類和11只小鼠大腦樣本中，ALDH2可以在小腦星形細胞中表達。眾所周知，小腦是控制平衡和運動協(xié)調(diào)的大腦區(qū)域。當從小腦星形膠質(zhì)細胞中去除ALDH2時，小鼠對飲酒引起的運動障礙具有抵抗力。
通常，飲酒會增加大腦中乙酸鹽和GABA的含量；但是，當從星形膠質(zhì)細胞中刪除ALDH2時，可以防止這種升高。
相反，去除肝臟中的ALDH2不會影響大腦中乙酸鹽或GABA的水平。這些發(fā)現(xiàn)表明，大腦和肝臟中產(chǎn)生的乙酸影響運動功能的能力不同。
整個研究結(jié)果顛覆以往認知，表明乙酸是一種與運動障礙有關(guān)的酒精代謝物。
小腦中的星形膠質(zhì)細胞通過ALDH2酶將乙醇代謝為乙酸，乙酸代謝物提高小腦中的GABA水平，并通過GABAergic機制誘導(dǎo)機體的酒后平衡和運動協(xié)調(diào)障礙。
盡管科學(xué)界以往研究認為肝臟產(chǎn)生ALDH2，但該研究首次發(fā)現(xiàn)小鼠和人類大腦的星形膠質(zhì)細胞中也存在ALDH2。
該文章第一作者、安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院麻醉與圍術(shù)期醫(yī)學(xué)科金世云博士分析，總體來看，ALDH2酶在肝臟和大腦中具有不同的作用。酒后90%以上酒精在肝臟中代謝，但肝臟代謝的產(chǎn)物，對腦內(nèi)抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA產(chǎn)生影響不大。
而腦內(nèi)酒精代謝則直接引起GABA升高，從而抑制大腦功能，這也提示腦中星形膠質(zhì)細胞ALDH2是酒精對大腦直接調(diào)控相關(guān)行為功能損害的主要機制。同時建議進一步研究該酶在人類中的作用。
該研究啟示星形細胞ALDH2可能是治療酒精中毒的有用靶點，可通過調(diào)控星形膠質(zhì)細胞ALDH2表達，以助力解酒、戒酒，以及酒精誘發(fā)的腦損傷、退化的預(yù)防與治療。同時，為研究醉酒行為的相關(guān)機制開辟了新方向，還可為老年癡呆（阿爾茲海默氏綜合征）等神經(jīng)疾病的發(fā)病機制與治療提供參考。
事實上，研究結(jié)果對亞裔，尤其是東亞人尤為重要。2020年，日本東京大學(xué)、日本國立癌癥研究所等幾家日本機構(gòu)的聯(lián)合研究團隊發(fā)表在Science Advances的研究指出，ALDH2基因突變與飲酒后面部發(fā)紅有關(guān)，而且喝酒臉紅的人，患胃癌的風險更大。
這項跨種族研究中，研究人員對531名胃癌患者（319名亞裔和212名非亞裔）進行了基因組測序，并根據(jù)組織樣本的突變特征劃分為6組，Signature 1, 3, 6, 15, 16, 17。
分析發(fā)現(xiàn)，在Signature 16組中，70%的患者攜帶ALDH2基因突變，其中90%以上的患者為亞洲人，而且該組患者平均酒量并不高。這也就意味著，ALDH2基因突變的患者，即使只是少量飲酒，胃癌患病風險也會顯著增加。
Signature1,3,6,15,16,17組基因突變分析.Defined lifestyle and germline factors predispose Asian populations to gastric cancer. DOI: 10.1126/sciadv.aav9778
helloguma
而ALDH2基因在全球不同人群的分布具有顯著差異。據(jù)美國國家酗酒與酒精中毒研究所與日本久里濱酒精研究中心的研究人員顯示，大約三分之一的東亞人身體中缺乏ALDH2，大約40%左右的亞洲人都存在酒精代謝基因缺陷。
攜帶一個ALDH2*2 基因的人，ALDH酶的活性只有正常的6%，而兩個基因全是ALDH2*2的人，ALDH酶的活性幾乎是零，就是傳說中的“一杯倒”。
The Alcohol Flushing Response: An Unrecognized Risk Factor for Esophageal Cancer from Alcohol Consumption. doi: 10.1371/journal.pmed.1000050
其中最高的是廣東的漢族，高達31%，而在歐美人群中很少見。
綜上，長期以來，大量數(shù)據(jù)早已證明喝酒有害健康。隨著醫(yī)學(xué)發(fā)展，飲酒后會出現(xiàn)行為障礙等醉酒相關(guān)行為的代謝核心機制也逐漸清晰。對于大眾而言，戒酒限酒最重要。
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