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圖 1 李成江 教授

李成江教授：Graves 病

甲亢藥物治療能痊愈嗎

對(duì)于「Graves 病甲亢藥物治療能否痊愈」這個(gè)問(wèn)題，李成江教授認(rèn)為，比起「痊愈」，用「緩解」來(lái)形容更為貼切。李成江教授首先回顧了 Graves 病在國(guó)內(nèi)外的流行病學(xué)以及常用的治療方法。在歐洲和美國(guó)，臨床甲亢患病率分別為 0.7% 和 0.5%，在澳大利亞甲亢的患病率約為 0.5%。在碘充足的國(guó)家，Graves 病占甲亢病例的 70%～80%；缺碘地區(qū)，Graves 病占甲亢病例約 50%，另一半可歸因于結(jié)節(jié)性甲狀腺疾病。中國(guó)的流行病學(xué)調(diào)查顯示，臨床甲亢和 Graves 病的患病率分別為 0.89% 和 0.61%。目前常用治療方法主要還是 ATD 治療、RAI 或甲狀腺切除術(shù)，其中 ATD 治療適用性最好，推薦首選甲巰咪唑（MMI）。

李成江教授詳細(xì)介紹了 ATD 治療后復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)及復(fù)發(fā)后的應(yīng)對(duì)策略。Graves 病經(jīng) ATD 治療后隨著時(shí)間推移會(huì)大量復(fù)發(fā)，影響復(fù)發(fā)的因素有甲狀腺腫的程度、TRAb 陰陽(yáng)性以及甲狀腺相關(guān)眼?。℅O）嚴(yán)重程度等。有研究提示，當(dāng)甲狀腺腫>70 mL 時(shí)有 30 例（88%）復(fù)發(fā)，甲狀腺腫 41～70 mL 時(shí)有 86 例（69.3%）復(fù)發(fā)；甲狀腺腫 ≤ 40 mL 時(shí)有 78 例（53%）復(fù)發(fā)。根據(jù)瑞典的前瞻性隨機(jī)研究，89% 的 TRAb 陽(yáng)性患者復(fù)發(fā)，29% 的 TRAb 陰性患者復(fù)發(fā)。有研究顯示，38 名輕度 GO 患者中 58% 復(fù)發(fā)，而 86 名嚴(yán)重 GO 患者復(fù)發(fā)率達(dá)到 92%。另外還有研究提示，GD 病史、診斷和停止時(shí) miR-346 表達(dá)較高，以及停止時(shí) TRAb 水平較低，也是 GD 復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)因素。目前 ATD 治療后復(fù)發(fā)的基線預(yù)測(cè)模型主要是通過(guò)臨床嚴(yán)重程度評(píng)分（CSS）和 GREAT 評(píng)分。評(píng)分越高，則復(fù)發(fā)的可能性越大。

復(fù)發(fā)后的治療方式主要是長(zhǎng)期低劑量 ATD 治療，與改行 RAI 治療者相比，更為安全有效，持續(xù)性甲狀腺眼病、持續(xù)性甲減發(fā)生率更低。

另外，ATD 雖然是廣泛使用的 GD 治療方法，但在隨訪中發(fā)現(xiàn)其長(zhǎng)期效果不明確。2016 年美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)甲亢診斷和治療指南建議在停止 ATD 治療前進(jìn)行 TRAb 檢測(cè)，如果 TRAb 持續(xù)升高，建議進(jìn)行消融治療（RAI 或甲狀腺切除術(shù)）或繼續(xù)低劑量 ATD 并監(jiān)測(cè)甲狀腺功能，并在 12～18 個(gè)月后重復(fù)進(jìn)行 TRAb 檢測(cè)。

圖 2 高瑩 教授

高瑩教授：藥物治療甲亢

發(fā)生副作用怎么辦？

2018 年 ETA 指南顯示，ATD 的常見(jiàn)不良事件發(fā)生率約占 1.0%～5.0%，罕見(jiàn)的占 0.2%～1.0%，非常罕見(jiàn)的小于 0.1%，總體發(fā)生率低，且通常發(fā)生在用藥的前 3 個(gè)月。

ATD 的不良反應(yīng)主要有以下幾種：

? 皮膚反應(yīng)，如蕁麻疹，瘙癢等。應(yīng)用 MMI 時(shí)發(fā)生率為 6% 左右，PTU 的發(fā)生率為 3%，通常出現(xiàn)在用藥一個(gè)月內(nèi)，18～22 天時(shí)。出現(xiàn)皮疹的處理原則是：若程度較輕，不停藥并且聯(lián)合應(yīng)用抗組胺藥；若不耐受，則換用另一種 ATD 及抗組胺藥；如果出現(xiàn)嚴(yán)重變態(tài)反應(yīng)，則立即停藥，且不推薦換用另一種 ATD。

? 白細(xì)胞 WBC 減少。由于 ATD 可能導(dǎo)致 WBC 減少，所以當(dāng)中性粒細(xì)胞＜1.0*109/L 需要謹(jǐn)慎考慮應(yīng)用 ATD，同時(shí)每周查一次血常規(guī)；如 WBC 為 3.0～4.0*109/L，則 ATD 藥量減半；如 WBC＜3.0*109/L，NEU＜1.5*109/L，則必須停藥。

? 粒細(xì)胞缺乏，即外周血中性粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)＜0.5*109/L，發(fā)生率為 0.1%～0.5%，一般出現(xiàn)于最初治療的 2～3 個(gè)月內(nèi)或再次治療的 1～2 個(gè)月內(nèi)。當(dāng)出現(xiàn)粒細(xì)胞缺乏時(shí)，應(yīng)立即停用 ATD，且禁止使用其他 ATD；可采取無(wú)菌隔離手段、支持治療、廣譜抗生素、重組人粒細(xì)胞集落刺激因子。糖皮質(zhì)激素對(duì)此治療無(wú)效。

? 肝損害。MMI 通常引發(fā)淤膽型肝毒性損傷，PTU 會(huì)引起致命的暴發(fā)性肝細(xì)胞壞死，嚴(yán)重者需要肝移植治療。當(dāng)出現(xiàn)肝損害時(shí)，應(yīng)用 PTU 的患者應(yīng)該停藥，更改治療方案為 MMI、RAI 或手術(shù)，同時(shí)應(yīng)用支持治療、糖皮質(zhì)激素，每周密切監(jiān)測(cè)；出現(xiàn)肝損害時(shí)，應(yīng)用 MMI 的患者也應(yīng)當(dāng)停藥或減量，更改治療方案為 RAI 或手術(shù)，應(yīng)用熊去氧膽酸、支持治療、糖皮質(zhì)激素，必要時(shí)肝移植。需要注意的是，甲亢患者出現(xiàn)白細(xì)胞減少癥、肝損害時(shí)，需要先明確病因，是 ATD 所致還是高甲狀腺激素水平引起，是發(fā)生在 ATD 治療前還是之后，需要仔細(xì)評(píng)估嚴(yán)重程度后鑒別診斷。

? 關(guān)節(jié)/肌肉痛。服用 ATD 后可出現(xiàn)，排除其他疾病引起的關(guān)節(jié)疼痛。通常停藥后緩解，預(yù)后好。

此外還有 MMI 引起的低血糖癥、血管炎以及狼瘡樣綜合征，需要依疾病的嚴(yán)重程度制定治療方案。

總而言之，ATD 仍是治療甲亢的首選方法，不良反應(yīng)大多發(fā)生在用藥的前 3 個(gè)月，MMI 有一定的劑量依賴性。ATD 輕度不良反應(yīng)適當(dāng)治療預(yù)后良好，嚴(yán)重不良反應(yīng)比較少見(jiàn)，一旦發(fā)生需積極處理。應(yīng)向患者和家屬充分告知不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)，治療前評(píng)估、治療中密切監(jiān)測(cè)，可以避免或減少不良反應(yīng)發(fā)生。

圖 3 李靜 教授

李靜教授：碘致甲亢，還是治甲亢？

「碘致甲亢，還是治甲亢？」是一個(gè)很值得討論、但未有定論的問(wèn)題。甲狀腺內(nèi)碘的攝取、有機(jī)化和利用的復(fù)雜性構(gòu)成了碘攝入量對(duì)甲狀腺功能有復(fù)雜影響的基礎(chǔ)，通常認(rèn)為碘為「一把雙刃劍」，對(duì)于維持合理碘營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)非常重要。

碘致甲亢：Jod-Basedow 現(xiàn)象，即碘致甲亢，是在給予碘負(fù)荷后，所出現(xiàn)的甲亢表現(xiàn)，常見(jiàn)于碘缺乏地區(qū)補(bǔ)碘后及非碘缺乏地區(qū)存在自主功能結(jié)節(jié)者。在防治碘缺乏性甲狀腺腫時(shí)，碘用量應(yīng)適當(dāng)。自然條件下的碘過(guò)量是十分罕見(jiàn)的，絕大多數(shù)的碘過(guò)量是由于不恰當(dāng)?shù)难a(bǔ)碘造成的，如在碘營(yíng)養(yǎng)充足地區(qū)盲目補(bǔ)碘，在碘營(yíng)養(yǎng)缺乏地區(qū)過(guò)量補(bǔ)碘以及含碘藥品和食品添加劑廣泛應(yīng)用。

在 ATD 應(yīng)用之前，碘劑已被用來(lái)治療甲亢。最近的研究也提示碘可以用于 ATD 治療有副作用者并還存在放碘治療或者手術(shù)治療禁忌癥或不良反應(yīng)者，尤其更適合輕度甲亢或有放碘治療史者。碘劑治療甲亢早期已被發(fā)現(xiàn)可出現(xiàn)脫逸，而在結(jié)節(jié)性甲狀腺腫中可發(fā)生碘致甲亢。對(duì)非缺碘性結(jié)節(jié)性甲狀腺腫者，應(yīng)避免使用碘劑；對(duì)長(zhǎng)期服用胺碘酮等應(yīng)注意隨訪。

碘治甲亢：甲狀腺內(nèi)的碘不但參與甲狀腺激素的合成，還可以通過(guò) Wolff-Chaikoff 效應(yīng)調(diào)節(jié)甲狀腺激素的合成和釋放，但后者存在所謂「脫逸現(xiàn)象（escape）」。

在非碘缺乏地區(qū)，容易發(fā)生 Wolff-Chaikoff 效應(yīng)，較高濃度碘暴露可能抑制甲狀腺功能而起到治療甲亢作用。Woff-Chaikoff 效應(yīng)是指當(dāng)甲狀腺內(nèi)濃度達(dá)到較高水平時(shí)，能阻斷碘的有機(jī)化過(guò)程，從而減少甲狀腺激素合成，抑制甲狀腺激素釋放，也可抑制 I 和 II 型脫碘酶，阻斷 T4 和 T3 的轉(zhuǎn)換。Wolff-Chaikoff 效應(yīng)在 14 天左右逐漸消失，出現(xiàn)「脫逸現(xiàn)象」，脫逸后甲狀腺激素的合成和釋放可恢復(fù)正常。Woff-Chaikoff 效應(yīng)在短期內(nèi)（24～48 小時(shí)內(nèi)）服用大劑量的碘（1,000 μg 以上）時(shí)即可發(fā)生。碘缺乏地區(qū)甲狀腺內(nèi)碘儲(chǔ)備較低，不易發(fā)生 Wolff-Chaikoff 效應(yīng)，而非碘缺乏地區(qū)，健康人甲狀腺內(nèi)碘儲(chǔ)備較高，在給予較高濃度碘暴露后易于發(fā)生 Wolff-Chaikoff 效應(yīng)。因此，在碘缺乏地區(qū)低劑量補(bǔ)碘來(lái)恢復(fù)碘營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)時(shí)或在碘充足地區(qū)低劑量碘暴露，會(huì)增加甲亢的發(fā)病率，但大劑量補(bǔ)碘不會(huì)增加甲亢的發(fā)生。另外，在缺碘地區(qū)補(bǔ)碘，可能一過(guò)性降低 GD 治療的緩解率，這與碘刺激自身免疫而導(dǎo)致 TSAb 的產(chǎn)生增加有關(guān)。適碘地區(qū)，在 ATD 治療同時(shí)給予適碘飲食（200～300 μg/d）治療 2 年，停藥后 1 年內(nèi) GD 復(fù)發(fā)率較限碘組下降 10%。

圖 4 會(huì)議現(xiàn)場(chǎng)

小結(jié)

會(huì)上三位專家的精彩講座，不僅是完成組委會(huì)提出的「命題作文」，更是回答了廣大內(nèi)分泌學(xué)界人士在日常的工作、科研中關(guān)切的難題。專家們?yōu)槲覀兎窒砹思卓核幬镏委煹膰?guó)內(nèi)外研究進(jìn)展和最新觀點(diǎn)，也指出了尚存爭(zhēng)議、有待探討的問(wèn)題。這種深層次的交流學(xué)習(xí)將極大地給甲狀腺疾病的患者帶來(lái)獲益，并促進(jìn)相關(guān)領(lǐng)域的研究更加深入，推進(jìn)學(xué)科建設(shè)。