引言
近 20 年來,有關(guān)妊娠期相關(guān)甲狀腺疾病的研究越來越深入。2017 年美國甲狀腺協(xié)會(ATA)更新了妊娠期間和產(chǎn)后甲狀腺疾病的診斷和管理指南 [1]。2017 年 12 月,意大利米蘭大學和美國波士頓大學的研究人員聯(lián)合在著名雜志 Lancet Diabetes Endocrinol 上發(fā)表綜述,探究甲狀腺自身免疫性疾病和妊娠期相關(guān)疾病的關(guān)系。
甲狀腺自身免疫性疾病是由于自身免疫紊亂導致患者血中可檢出抗甲狀腺過氧化物酶或甲狀腺球蛋白或促甲狀腺激素受體(TRAbs)的抗體。Graves 病是妊娠期女性甲亢的最常見原因 [2]。在妊娠早期,hCG 水平升高是甲亢最重要的危險因素。TRAb 可能是引起胎兒和新生兒甲亢的原因,因此應(yīng)該監(jiān)測高危女性的 TRAb 水平??辜谞钕龠^氧化物酶或抗甲狀腺球蛋白抗體陽性的孕婦發(fā)生亞臨床甲減或甲減的風險明顯高于抗體陰性的女性。
妊娠期甲狀腺相關(guān)抗體的
流行病學及發(fā)展歷程
甲狀腺相關(guān)自身免疫性疾病是最常見的自身免疫性疾病之一,其發(fā)病機制尚不完全清楚(圖1)。在美國,甲狀腺相關(guān)抗體陽性率在非西班牙裔白人中最高,并隨年齡增長而增長。在妊娠女性中,抗甲狀腺過氧化物酶抗體陽性率占 5% ~ 14%,而抗甲狀腺球蛋白抗體陽性率占 3% ~ 18% 。另外還有研究報道甲狀腺自身免疫性疾病相關(guān)的危險因素,包括甲狀腺疾病家族史、老年、碘缺乏或過量、歐洲裔等 [3]。
圖1 甲狀腺自身免疫性疾病的發(fā)病機制
既往研究表明,甲狀腺相關(guān)抗體陽性的女性基線 TSH 水平較抗體陰性的更高。對于有甲狀腺自免疾病的妊娠女性,TSH 持續(xù)保持較高水平(圖 2),并在分娩時進一步升高。而在懷孕時甲狀腺相關(guān)抗體的減少或消失可能與妊娠誘發(fā)的免疫耐受相關(guān)。但是,孕期生理改變引起對甲狀腺激素的需求增加,會相應(yīng)抵消甲狀腺相關(guān)抗體減少帶來的益處。
圖2 孕期 TAbs 和 TSH 水平的改變
甲狀腺自身免疫性疾病增加流產(chǎn)風險
妊娠不足 28 周、胎兒體重不足 1000 g 而終止妊娠者稱流產(chǎn)。大部分流產(chǎn)發(fā)生在妊娠早期,尤其常發(fā)生在妊娠的前 10 周。許多研究常在懷孕 10 周后評估甲狀腺抗體水平,可能會忽略對早期流產(chǎn)的風險評估。既往多項研究表明甲狀腺相關(guān)抗體陽性的妊娠女性流產(chǎn)的發(fā)生率較抗體陰性的更高,也有一些研究表明抗體陽性女性復發(fā)性流產(chǎn)的發(fā)生風險更高 [4]。
目前其相關(guān)機制尚不明確,既往研究表明高齡和 TSH 升高是流產(chǎn)的高危因素,而甲狀腺相關(guān)抗體陽性的妊娠期女性較抗體陰性的往往年齡更大、TSH 水平更高,這可能解釋其內(nèi)在聯(lián)系。另外,甲狀腺自身免疫性疾病往往和其他免疫性疾病相關(guān),包括系統(tǒng)性紅斑狼瘡和抗磷脂抗體綜合征等,而已有研究證實這些疾病會增加流產(chǎn)風險。
甲功正常但甲狀腺抗體陽性的
孕期女性如何有效避免流產(chǎn)?
研究表明,對于甲功正常但甲狀腺抗體陽性的孕期女性,可應(yīng)用左甲狀腺素和靜脈丙種球蛋白治療,能夠降低流產(chǎn)發(fā)生率。但也有研究提出補充甲狀腺素不能降低流產(chǎn)率或收效甚微。
甲狀腺自身免疫性疾病增加早產(chǎn)風險
早產(chǎn)是指妊娠滿 28 周至不足 37 周間分娩者。更加早產(chǎn)的是在妊娠 34 周之前分娩。在 2013 年,美國早產(chǎn)的發(fā)病率為 11.4%,而更加早產(chǎn)的發(fā)病率為 3.4% 。2008 年歐洲早產(chǎn)的發(fā)病率為 5.5% ~ 11.1% 。早產(chǎn)是圍產(chǎn)期死亡的主要原因。早產(chǎn)的危險因素很多,包括感染、炎癥、子宮胎盤缺血或出血和子宮過度膨脹等。在 1994 年,研究者提出有甲狀腺抗體的女性較無相關(guān)抗體的女性早產(chǎn)發(fā)生率更高 [5]。在 2011 年和 2012 年相繼有隊列研究證實了這個結(jié)論。其潛在機制仍不明確,但可能與甲狀腺抗體影響甲功水平、甲狀腺抗體對機體產(chǎn)生直接影響或?qū)е伦陨砻庖咝怨δ苷系K相關(guān)。
甲功正常但甲狀腺抗體陽性的
孕期女性如何有效避免早產(chǎn)?
既往研究表明,補充左甲狀腺素能夠降低甲功正常但甲狀腺抗體陽性的女性早產(chǎn)的風險,其后有研究進一步表明補充左甲狀腺素只對 TSH>4 mIU/L 的女性有效。但是此后又有研究提出補充左甲狀腺素無效,目前關(guān)于左甲狀腺素是否有效尚存爭議。英國正在進行的大型 TABLET 臨床試驗把早產(chǎn)作為第二研究終點。
甲狀腺自身免疫性疾病
增加不孕風險
不孕癥是經(jīng)過 12 個月的常規(guī)無保護性行為或治療性捐贈人員授精后未能成功懷孕。既往研究表明甲功正常的甲狀腺抗體陽性的女性不孕的風險較抗體陰性的明顯升高,其內(nèi)在機制尚不清楚。
甲狀腺自身免疫性疾病和
輔助生殖技術(shù)
既往研究曾入組不同原因不孕的女性,均采用輔助生殖技術(shù),其中甲狀腺抗體陽性的女性較抗體陰性的女性其輔助生殖成功率無明顯差異。盡管臨床研究未充分證明補充左甲狀腺素對此類女性患者輔助生殖有益,ATA 指南仍推薦對甲功正常的甲狀腺抗體陽性的女性在進行輔助生殖治療時補充小劑量左甲狀腺素。
甲狀腺自身免疫性疾病
增加新生兒疾病風險
既往研究表明,妊娠女性甲狀腺抗體陽性和其子女智力發(fā)育受損相關(guān)。研究還發(fā)現(xiàn),許多其他新生兒相關(guān)疾病與母體甲狀腺自身免疫性疾病相關(guān),比如甲狀腺抗體陽性的母親其胎兒圍產(chǎn)期死亡率增加。甲狀腺過氧化物酶抗體陽性的母親其胎兒發(fā)生宮內(nèi)發(fā)育遲緩的風險顯著增加。
甲狀腺自身免疫性疾病
增加孕婦產(chǎn)后疾病風險
甲狀腺自身免疫性疾病與產(chǎn)后抑郁和孕期抑郁相關(guān),其內(nèi)在機制尚不清楚。研究表明,甲功正常的甲狀腺抗體陽性的女性其妊娠期糖尿病發(fā)病率增加。與甲狀腺自身免疫性疾病相關(guān)的晚期妊娠并發(fā)癥包括胎盤早剝和胎膜早破。
甲狀腺抗體陽性
增加產(chǎn)后甲狀腺炎發(fā)病風險
產(chǎn)后甲狀腺炎是一種自身免疫性甲狀腺功能紊亂,最常見于產(chǎn)后早期,大約產(chǎn)后 6 周時,也可在產(chǎn)后 12 個月時發(fā)生。產(chǎn)后甲狀腺炎的發(fā)生率達 8%,然而,甲狀腺相關(guān)抗體陽性的女性其產(chǎn)后甲狀腺炎的發(fā)病風險明顯增加。
如何預防產(chǎn)后甲狀腺炎?
一些臨床研究探究如何有效預防產(chǎn)后甲狀腺炎,結(jié)果發(fā)現(xiàn)孕期左甲狀腺素和碘劑的治療不會降低產(chǎn)后甲狀腺炎的風險。
目前,許多研究發(fā)現(xiàn)甲狀腺自身免疫性疾病與流產(chǎn)、早產(chǎn)發(fā)生風險增加相關(guān),但其內(nèi)在機制尚不明確。甲狀腺自身免疫性疾病與其他產(chǎn)科相關(guān)疾病的關(guān)系也不清楚。盡管由于甲狀腺抗體陽性的孕婦發(fā)生甲低和產(chǎn)后不良事件風險增加,部分研究者建議孕期常規(guī)篩查甲狀腺相關(guān)抗體,但目前指南均提示,目前研究證據(jù)不足以推薦或反對甲狀腺抗體的普遍篩查。然而,研究者認為對于甲功正常、甲狀腺相關(guān)抗體陽性的孕婦使用低劑量 L-TH 治療是合理的。甲狀腺自身免疫性疾病和不良妊娠結(jié)局相關(guān)的內(nèi)在機制尚需進一步研究,同時也需要不同干預試驗來確定不同治療能夠獲益。
小結(jié)
1、近二十年,學術(shù)界對妊娠期甲功變化和妊娠相關(guān)甲狀腺疾病的認識不斷增加,并在 2017 年修訂了 ATA 指南。
2、甲狀腺自身免疫性疾病是指存在抗甲狀腺過氧化物酶或甲狀腺球蛋白或促甲狀腺激素受體(TRAbs)的抗體。這些抗體在高達 18% 的孕婦中存在。
3、在甲功正常的孕婦中甲狀腺相關(guān)抗體陽性與流產(chǎn)和早產(chǎn)相關(guān)。
4、甲狀腺相關(guān)抗體是否和不孕癥和輔助生殖結(jié)局相關(guān)尚不明確。
5、甲狀腺相關(guān)抗體與新生兒和母體妊娠并發(fā)癥可能相關(guān),但尚無確證。
6、產(chǎn)后甲狀腺炎在甲狀腺相關(guān)抗體陽性的女性中的發(fā)病率明顯高于抗體陰性的女性。規(guī)范治療能否避免抗體陽性的女性發(fā)生產(chǎn)后甲狀腺炎尚不清楚。
7、TRAbs 可從母體經(jīng)胎盤到胎兒,進而導致胎兒或新生兒甲狀腺功能亢進。因此,應(yīng)監(jiān)測孕期 TRAbs 陽性的女性。
參考文獻:
1 .Alexander EK, Pearce EN, Brent G, et al. Guidelines of the American Thyroid Association for the diagnosis and management of thyroid disease during pregnancy and the postpartum. Thyroid 2017;
27: 315–89.
2 .Cooper DS, Laurberg P. Hyperthyroidism in pregnancy. Lancet Diabetes Endocrinol 2013; 1: 238–49.
3 .Bucci I, Giuliani C, Napolitano G. Thyroid-stimulating hormone receptor antibodies in pregnancy: clinical relevance.
Front Endocrinol (Lausanne) 2017; 8: 137.
4 .Korevaar TI, de Rijke YB, Chaker L, et al. Stimulation of thyroid function by human chorionic gonadotropin during pregnancy:
a risk factor for thyroid disease and a mechanism for known risk factors. Thyroid 2017; 27: 440–50.
5. Kahaly GJ, Diana T. TSH receptor antibody functionality and nomenclature. Front Endocrinol (Lausanne) 2017; 8: 28.
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