來(lái)源：《農(nóng)藥》2022年第1期 作者：蘆志成1，楊萌2，梁爽3，劉長(zhǎng)令1，關(guān)愛瑩1（1.沈陽(yáng)中化農(nóng)藥化工研發(fā)有限公司新農(nóng)藥創(chuàng)制與開發(fā)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室；2.杭州中美華東制藥有限公司；3.河南大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院） 據(jù)聯(lián)合國(guó)2020年世界糧食安全和營(yíng)養(yǎng)狀況報(bào)告稱，當(dāng)今世界上仍有近6.9億人處于饑餓狀態(tài)，世界糧食產(chǎn)量仍不能滿足人類的需求。有預(yù)測(cè)顯示，到2050年全球糧食產(chǎn)量需提高60%才能夠養(yǎng)活不斷增長(zhǎng)的世界人口，如何提升糧食的產(chǎn)量與質(zhì)量成為日益突顯的關(guān)鍵問(wèn)題。眾所周知，在糧食生產(chǎn)中合理使用農(nóng)藥，可以有效地防治病蟲草害，從而大幅減少糧食的損失。目前世界常用農(nóng)藥有600多種，然而，這些已有的品種并不代表可以一直使用下去。隨著對(duì)食品安全和環(huán)境安全的要求不斷提高，農(nóng)藥研發(fā)也始終在向著高效、綠色、環(huán)保的方向不斷提升。同時(shí)，病蟲草害對(duì)農(nóng)藥所產(chǎn)生的抗藥性也呈現(xiàn)出逐年遞增的趨勢(shì)，因此不斷研發(fā)具有新穎結(jié)構(gòu)以及全新作用機(jī)理的綠色農(nóng)藥品種成為目前的迫切需求。 殺蟲劑從誕生就始終伴隨著毒性問(wèn)題，新煙堿類等老牌殺蟲劑的長(zhǎng)期、大量使用，導(dǎo)致其對(duì)非靶標(biāo)生物的毒性蓄積和生態(tài)環(huán)境問(wèn)題越來(lái)越突出，尤其是部分重要害蟲對(duì)常用殺蟲劑的抗性明顯增強(qiáng)。如對(duì)噻蟲嗪（thiamethoxam）和烯啶蟲胺（nitenpyram）敏感的褐飛虱，田間種群在經(jīng)過(guò)連續(xù)30代室內(nèi)抗性篩選后，抗性上升幾十倍（烯啶蟲胺）甚至數(shù)百倍（噻蟲嗪）。據(jù)報(bào)道，2019年全球殺蟲劑市場(chǎng)規(guī)模約為151.46億美元，因新品種銷售市場(chǎng)增長(zhǎng)乏力，導(dǎo)致規(guī)模和增速均不及除草劑和殺菌劑，增長(zhǎng)動(dòng)力明顯不足，市場(chǎng)規(guī)模已被殺菌劑超越。市場(chǎng)亟需要補(bǔ)充全新結(jié)構(gòu)、全新機(jī)理的綠色安全殺蟲劑，以滿足不斷增長(zhǎng)的實(shí)際需求和應(yīng)對(duì)越發(fā)嚴(yán)峻的抗性挑戰(zhàn)。 介離子類化合物是一類特殊又重要的分子，Mackney和Earl于1935年合成了第一個(gè)介離子化合物悉尼酮（sydnone）（見圖1）。1949年，Baker和Ollis首次提出了介離子化合物的概念，即一類五元或六元偶極雜環(huán)化合物，其環(huán)內(nèi)π電子處于離域狀態(tài)，環(huán)上帶有部分正電荷，與環(huán)共價(jià)連接的原子或取代基團(tuán)帶有與其相平衡的負(fù)電荷，這類化合物不能用任何一種共價(jià)結(jié)構(gòu)或極性結(jié)構(gòu)準(zhǔn)確地表示，故將其稱為介離子化合物。該類化合物在抗炎、抗抑郁、抗腫瘤等領(lǐng)域有著非常廣泛的應(yīng)用。同時(shí)，介離子類化合物近十幾年來(lái)在殺蟲劑領(lǐng)域也成為了新的研究熱點(diǎn)，杜邦公司在2008年首次披露了具有殺蟲活性的介離子化合物，此后國(guó)內(nèi)外植保公司紛紛開始加入到了介離子殺蟲劑的研發(fā)行列。
01
介離子殺蟲劑的創(chuàng)制經(jīng)緯與合成
1.1 三氟苯嘧啶（triflumezopyrim）和二氯噻吡嘧啶（dicloromezotiaz）
三氟苯嘧啶是杜邦公司（現(xiàn)科迪華）專為亞太地區(qū)開發(fā)的具有全新化學(xué)結(jié)構(gòu)和作用機(jī)理的介離子類殺蟲劑，可用于水稻、棉花、玉米和大豆等作物，對(duì)鱗翅目、同翅目等多種害蟲均具有很好的防效?？频先A首先將該產(chǎn)品開發(fā)用于水稻，防治水稻飛虱、葉蟬等，特別是防治褐飛虱。國(guó)際殺蟲劑抗性行動(dòng)委員會(huì)（ⅠRAC）將三氟苯嘧啶歸為煙堿乙酰膽堿受體（nAChR）競(jìng)爭(zhēng)性調(diào)節(jié)劑類，目前是唯一一個(gè)乙酰膽堿受體抑制劑，與新煙堿類乙酰膽堿受體激活劑靶點(diǎn)相同，但作用相反。2017年，三氟苯嘧啶相關(guān)產(chǎn)品在我國(guó)獲準(zhǔn)正式登記，主要用于防治稻飛虱和葉蟬，且在韓國(guó)、菲律賓、馬來(lái)西亞、印度尼西亞、印度、日本、越南、泰國(guó)等國(guó)也獲得登記許可。但三氟苯嘧啶尚未獲得美國(guó)、歐盟、澳大利亞、新西蘭等國(guó)登記，在這些國(guó)家或地區(qū)仍處于商業(yè)化開發(fā)階段。
該殺蟲劑的發(fā)現(xiàn)起源于殺菌化合物合成過(guò)程中的一個(gè)副產(chǎn)，20世紀(jì)90年代，杜邦公司在研發(fā)防治白粉病殺菌劑時(shí)，使用原料1合成了其較為感興趣的化合物2，并分離出了N-烷基化副產(chǎn)物3。在隨后的溫室生物活性測(cè)試過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，1和2均未表現(xiàn)出預(yù)期的殺菌殺蟲活性。然而，2005年，杜邦公司在增加了新的殺蟲靶標(biāo)后，對(duì)其原有化合物進(jìn)行新一輪的篩選中發(fā)現(xiàn)，化合物3對(duì)玉米花翅飛虱（Peregrinus maidis）和小菜蛾（Pluella xylostella）表現(xiàn)出一定的殺蟲活性。這引起了杜邦對(duì)這類結(jié)構(gòu)新穎的化合物的關(guān)注，接下來(lái)的幾年對(duì)3的A、B、C三部分展開優(yōu)化，首先替換A部分的不同烷基取代，發(fā)現(xiàn)正丙基取代具有最優(yōu)的活性，大于（如正丁基）或小于（如甲基）正丙基的烷基鏈都會(huì)導(dǎo)致活性下降。除此之外，當(dāng)A部分為正丙基時(shí)，介離子稠環(huán)的C部分進(jìn)行優(yōu)化時(shí)未表現(xiàn)出更好的殺蟲活性。在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步研究了非烷基的脂肪鏈，包括酯、酰胺、醚等結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)了2,2,2-三氟乙基取代的類似物4，其對(duì)玉米花翅飛虱、馬鈴薯小綠葉蟬（Empoasca fabae）、褐飛虱（NⅠlaparvata lugens）、水稻綠葉蟬（Empoasca flaoescens）具有良好的活性，對(duì)玉米花翅飛虱的活性提高了120倍以上。
進(jìn)一步對(duì)2,2,2-三氟乙基類介離子進(jìn)行了拓展研究，合成并評(píng)價(jià)了A部分六元雜環(huán)亞甲基取代的類似物，其中3-吡啶亞甲基取代的化合物沒(méi)有殺蟲活性，而6-氯-3-吡啶亞甲基取代的化合物5表現(xiàn)出了與4相當(dāng)水平的活性，并且對(duì)小菜蛾和黏蟲（Spodoptera eridania）也具有優(yōu)秀的殺蟲活性，擴(kuò)大了殺蟲譜。在隨后的作用機(jī)理研究中發(fā)現(xiàn)，此類介離殺蟲劑的作用靶標(biāo)為煙堿型乙酰膽堿受體（nAChRs）。因此，杜邦公司參考了新煙堿類殺蟲劑的創(chuàng)制思路，用4-氯芐基、6-三氟甲基-3-吡啶亞甲基、5-鹵代-3-吡啶亞甲基等進(jìn)行替換，這些基團(tuán)在新煙堿類殺蟲劑構(gòu)效關(guān)系中都是6-氯-3-吡啶亞甲基的優(yōu)秀替代結(jié)構(gòu)。然而，生測(cè)結(jié)果卻顯示出很差的殺蟲活性，這表明介離子殺蟲劑和傳統(tǒng)新煙堿類殺蟲劑具有不完全相同的構(gòu)效關(guān)系規(guī)則。
接下來(lái)杜邦公司參考噻蟲嗪和噻蟲胺（clothianidin）的結(jié)構(gòu)，選用2-氯噻唑-5-亞甲基替換6-氯吡啶-3-亞甲基合成了化合物6，生測(cè)顯示其對(duì)玉米灰飛虱、馬鈴薯綠葉蟬、褐飛虱、水稻綠葉蟬、小菜蛾、草地貪夜蛾（Spodoptera frugiperda）均具有良好的活性，其中對(duì)玉米灰飛虱、馬鈴薯綠葉蟬、小菜蛾的LC50值低于2 mg/L。
在化合物6成功的田間試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持下，對(duì)A、B部分的結(jié)構(gòu)和取代基團(tuán)進(jìn)行了廣泛的研究，最終選取了7和8作為商品化候選結(jié)構(gòu)。其中8在毒理學(xué)實(shí)驗(yàn)中在500、2,000 mg/kg的劑量下分別對(duì)雌性和雄性大鼠有眼刺激性，因此停止了其進(jìn)一步開發(fā)，最終確定了商品化品種三氟苯嘧啶，見圖2。
另一方面，由于化合物6和8對(duì)小菜蛾、黏蟲這2類有代表性的鱗翅目害蟲表現(xiàn)出優(yōu)異的活性，因此杜邦公司希望以此為基礎(chǔ)開發(fā)出針對(duì)鱗翅目昆蟲的具有商業(yè)價(jià)值的殺蟲劑。根據(jù)之前的研究，確定A部分為2-氯-5-噻唑亞甲基時(shí)對(duì)鱗翅目昆蟲活性最優(yōu)，進(jìn)而合成并評(píng)價(jià)了B、C部分為不同取代基的類似物。其構(gòu)效關(guān)系表明：C部分的6、7、8位存在取代基時(shí)會(huì)降低活性，而在9位取代基僅為甲基時(shí)能很好的提高生物活性，當(dāng)9位取代基為甲基以外的其他基團(tuán)時(shí)均會(huì)降低生物活性。進(jìn)一步的優(yōu)化表明，這種“魔力甲基效應(yīng)”僅對(duì)2-氯-5-噻唑甲基類介離子化合物適用。最后，在A、C部分結(jié)構(gòu)確定的基礎(chǔ)上優(yōu)選出B部分為3,5-二氯取代的結(jié)構(gòu)9作為商品化候選品種，即二氯噻吡嘧啶，見圖2。
圖2 三氟苯嘧啶和二氯噻吡嘧啶的創(chuàng)制經(jīng)緯
三氟苯嘧啶是以丙二酸二乙酯和間碘三氟甲苯為起始原料，合成2-[3-(三氟甲基)苯基]丙二酸及其酰氯，與中間體N-2-吡啶-5-嘧啶甲胺反應(yīng)合成，具體合成路線見圖3。
圖3 三氟苯嘧啶的合成路線
二氯噻吡嘧啶的合成與三氟苯嘧啶類似，具體合成路線見圖4。
圖4 二氯噻吡嘧啶的合成路線
1.2 Fenmezoditiaz
Fenmezoditiaz是由巴斯夫研發(fā)的介離子類殺蟲劑，是繼杜邦（現(xiàn)科迪華）三氟苯嘧啶和二氯噻吡嘧啶之后成功研發(fā)的第3個(gè)介離子類殺蟲劑，創(chuàng)制經(jīng)緯見圖5。
圖5 Fenmezoditiaz的創(chuàng)制經(jīng)緯
杜邦公司2011年公開了具有嘧啶并噻唑烷的化合物10，巴斯夫公司可能是在該化合物專利上進(jìn)行了研究?jī)?yōu)化，合成了一系列嘧啶并雜環(huán)烷的化合物，并且將煙堿中間體從嘧啶環(huán)上轉(zhuǎn)移到雜環(huán)烷上，得到了全新的結(jié)構(gòu)，該專利列表化合物中雖有fenmezodⅠtⅠaz外消旋混合物，但沒(méi)有結(jié)構(gòu)和生物活性數(shù)據(jù)支持。巴斯夫進(jìn)一步研究，2016年公開了化合物11，在噻唑烷的5位引入了噻唑基團(tuán)，其對(duì)綠桃蚜（Myzus persicae）、蘭花薊馬（Dichromothrips corbetti）、二點(diǎn)黑尾葉蟬（Nephotettix virescens）和棉蚜（Aphis gossypii）具有一定的活性。2018年巴斯夫公開了噻唑基團(tuán)取代的4位噻唑烷結(jié)構(gòu)的用途和合成方法，其中公布了fenmezodⅠtⅠaz的殺蟲活性數(shù)據(jù)，R型對(duì)映體在1 mg/L的質(zhì)量濃度下對(duì)豇豆蚜、黑尾葉蟬、稻褐飛虱的致死率分別為90%、100%、90%，10 mg/L對(duì)薊馬的致死率為100%；其外消旋混合物在相同的質(zhì)量濃度下對(duì)豇豆蚜、黑尾葉蟬、稻褐飛虱、薊馬的致死率也分別有80%、50%、54%、73%，而其S型對(duì)映體則無(wú)殺蟲活性。據(jù)報(bào)道，fenmezoditiaz能有效防治刺吸式口器害蟲，如纓翅目、雙翅目和半翅目，特別適用于防治纓翅目和半翅目害蟲。而且，該類化合物可以防治動(dòng)物體內(nèi)和體外寄生蟲，用量低，持效期長(zhǎng)，對(duì)動(dòng)物安全，化合物及其組合物適用于禾谷類、根系作物、油料作物、蔬菜、香料、觀賞植物等。
Fenmezoditiaz主要有以下2種合成方法，2種方法部分合成步驟是相同的，主要的不同是在R型異構(gòu)體合成前的中間體，2種方法分別以氯代磺酰胺和2-甲基丙烷-2-亞磺酰胺分別進(jìn)行保護(hù)，而R型異構(gòu)體的合成都是采用特制的銠催化劑和甲酸三乙胺在氮?dú)獗Ｗo(hù)條件下反應(yīng)而得。具體合成路線見圖6。
02
嘧啶酮類介離子殺蟲劑
2.1 吡啶并嘧啶酮類介離子
在2008年杜邦公司首次公開了介離子殺蟲劑的專利之后，各大植保公司紛紛投入到了介離子殺蟲劑的探索開發(fā)中。其中報(bào)道最多的就是嘧啶酮類介離子化合物。
巴斯夫公司在2012年報(bào)道了2類化合物Ⅰ和Ⅱ，在300 mg/L質(zhì)量濃度下，化合物Ⅰ-1、Ⅰ-2、Ⅱ-1、Ⅱ-2、Ⅱ-3對(duì)豇豆蚜蟲的致死率在75%以上，Ⅰ-1對(duì)蘭花薊馬的致死率在75%以上；在500 mg/L下，Ⅰ-1、Ⅱ-1、Ⅱ-2、Ⅱ-3對(duì)桃蚜的致死率在75%以上，Ⅰ-1、Ⅱ-1、Ⅱ-2對(duì)水稻綠葉蟬的致死率在75%以上。相同質(zhì)量濃度下，Ⅰ-1、Ⅰ-3、Ⅱ-1、Ⅱ-2對(duì)水稻褐飛虱的致死率均在75%以上。隨后在2014年，進(jìn)一步公開了一類衍生化合物Ⅲ，在300 mg/L下化合物Ⅲ-1、Ⅲ-2、Ⅲ-3、Ⅲ-4對(duì)桃蚜混合種群的致死率在75%以上；Ⅲ-3、Ⅲ-4在300 mg/L下對(duì)黏蟲的致死率也在75%以上；Ⅲ-2在500 mg/L下對(duì)褐飛虱、小菜蛾、水稻綠葉蟬的致死率均在75%以上。從結(jié)構(gòu)活性中可以看出：在嘧啶酮-3位所接的苯環(huán)上引入肟、肟醚、脒結(jié)構(gòu)可以顯著提升對(duì)蚜蟲的活性，Ⅰ～Ⅲ結(jié)構(gòu)通式見圖7。
圖7 結(jié)構(gòu)通式Ⅰ～Ⅲ
2016年，日本化藥株式會(huì)社（Nippon Kayaku Co., Ltd.）報(bào)道了同類介離子化合物Ⅳ的殺蟲活性（結(jié)構(gòu)通式見圖8），用氰基乙基替代三氟苯嘧啶中的嘧啶亞甲基，獲得了活性更優(yōu)的殺蟲化合物。在棉蚜的防除試驗(yàn)中，化合物Ⅳ-1在0.1 mg/L的質(zhì)量濃度下對(duì)棉蚜的致死率能達(dá)到100%，而三氟苯嘧啶在0.2 mg/L下致死率為0；在褐飛虱的防除試驗(yàn)中，化合物Ⅳ-1、Ⅳ-2、Ⅳ-3、Ⅳ-4在0.05 mg/L下對(duì)褐飛虱的致死率均在70%以上，而三氟苯嘧啶在0.1 mg/L的質(zhì)量濃度下致死率僅為10%。由此表明：氰基乙基可以作為一個(gè)優(yōu)秀活性基團(tuán)來(lái)替代嘧啶酮-1位的嘧啶-5-亞甲基、2-氯-噻唑-5-亞甲基、6-氯-吡啶-3-亞甲基等結(jié)構(gòu)。
圖8 結(jié)構(gòu)通式Ⅳ
沈陽(yáng)中化農(nóng)藥化工研發(fā)有限公司在三氟苯嘧啶結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上對(duì)嘧啶酮的1-位取代五元雜環(huán)進(jìn)行了優(yōu)化研究。2019年報(bào)道了一類化合物Ⅴ（結(jié)構(gòu)通式見圖9），用鹵代噻吩甲基替代鹵代噻唑甲基，其中Ⅴ-1、Ⅴ-2在10 mg/L的質(zhì)量濃度下對(duì)小菜蛾的致死率可達(dá)到100%；在100 mg/L的質(zhì)量濃度下化合物Ⅴ-3、Ⅴ-4對(duì)黏蟲的致死率均在90%以上。
圖9 結(jié)構(gòu)通式Ⅴ
東莞市東陽(yáng)光農(nóng)藥研發(fā)有限公司也對(duì)嘧啶酮1-位取代部分做了優(yōu)化研究，2019—2020年相繼報(bào)道了Ⅵ～Ⅷ三類化合物（結(jié)構(gòu)通式見圖10），其中通式Ⅵ類化合物在500 mg/L的質(zhì)量濃度下對(duì)煙粉虱和褐飛虱的致死率在80%以上。Ⅶ-1、Ⅶ-2在200 mg/L的質(zhì)量濃度下對(duì)小菜蛾與黏蟲的致死分別為80%；相同質(zhì)量濃度下Ⅶ-3對(duì)小菜蛾與黏蟲的致死率均為100%?；衔铫?1在50mg/L的質(zhì)量濃度下對(duì)褐飛虱的致死率為100%；Ⅷ-1在相同質(zhì)量濃度下對(duì)褐飛虱的致死率為90%。這些研究大大豐富了嘧啶酮1-位取代結(jié)構(gòu)的多樣性，同時(shí)又具有一定的殺蟲活性。
圖10 結(jié)構(gòu)通式Ⅵ～Ⅷ
除此之外，東陽(yáng)光公司還對(duì)吡啶部分進(jìn)行了衍生優(yōu)化研究，2020年報(bào)道了一類化合物Ⅸ（見圖11），在200 mg/L質(zhì)量濃度下，Ⅸ-1對(duì)小菜蛾的致死率為80%，Ⅸ-2、Ⅸ-3對(duì)小菜蛾的致死率為100%；而三氟苯嘧啶對(duì)小菜蛾的致死率僅為51%。在吡啶環(huán)上引入1,3-二甲基吡唑取得了不錯(cuò)的殺蟲活性，這在之前的報(bào)道中沒(méi)有相似的案例，為吡啶并嘧啶酮類介離子化合物以后的研究提供了新的方向。
圖11 結(jié)構(gòu)通式Ⅸ
2.2 五元雜環(huán)并嘧啶酮類介離子
杜邦公司在發(fā)現(xiàn)吡啶并嘧啶酮類介離子化合物的殺蟲活性之后，報(bào)道了很多雜環(huán)并嘧啶酮類化合物。其中五元雜環(huán)（呋喃、噻唑、吡唑等）并嘧啶酮類介離子化合物也具有很好的殺蟲活性，如通式化合物Ⅹ（見圖12）中的Ⅹ-1、Ⅹ-2、Ⅹ-3在50 mg/L的質(zhì)量濃度下，對(duì)玉米蠟蟬（Peregrinus maidis）的致死率在80%以上，Ⅹ-2、Ⅹ-3在相同質(zhì)量濃度下對(duì)馬鈴薯葉蟬的致死率在80%以上。2019年，先正達(dá)公司報(bào)道了一類吡唑并嘧啶酮介離子化合物Ⅺ（見圖12），Ⅺ-1、Ⅺ-2在200 mg/L的質(zhì)量濃度下對(duì)黃瓜條葉甲（Diabrotica balteata）、小菜蛾、?；页嵋苟辏?em>Spodoptera littoralis）的致死率均在80%以上，其中Ⅺ-2在12.5 mg/L的質(zhì)量濃度下對(duì)?；页嵋苟甑闹滤缆士蛇_(dá)到80%以上。
圖12 結(jié)構(gòu)通式Ⅹ～Ⅺ
2.3 其他類型的嘧啶酮類介離子化合物
2014年巴斯夫公司報(bào)道了一類脂肪環(huán)并嘧啶酮類介離子化合物Ⅻ（見圖13），化合物Ⅻ-1、Ⅻ-2在500 mg/L的質(zhì)量濃度下，對(duì)桃蚜、蘭花薊馬、二點(diǎn)黑葉尾蟬的致死率在75%以上；Ⅻ-3在500 mg/L的質(zhì)量濃度下對(duì)稻飛虱和葉螨的致死率在75%以上。此外，巴斯夫公司還發(fā)現(xiàn)了一類由2個(gè)脂肪環(huán)和嘧啶酮組成的三環(huán)結(jié)構(gòu)的介離子化合物XⅢ（見圖13），生測(cè)結(jié)果顯示，在500 mg/L的質(zhì)量濃度下該類化合物對(duì)褐飛虱、蘭薊馬和水稻綠葉蟬的致死率在75%以上。整體上看，Ⅻ和XⅢ這2類化合物都增加了飽和雜環(huán)，以期提高其生物活性。
03
噻（噁）二唑類介離子化合物
2013年，巴斯夫公司報(bào)道了一類具有殺蟲活性的新穎噻（噁）二唑類介離子化合物ⅪⅤ（見圖14）。其中化合物ⅪⅤ-1、ⅪⅤ-2在300 mg/L的質(zhì)量濃度下對(duì)銀葉粉虱的致死率在75%以上；ⅪⅤ-3在500 mg/L的質(zhì)量濃度下對(duì)豇豆蚜的致死率在75%以上；ⅪⅤ-1～ⅪⅤ-4在500 mg/L的質(zhì)量濃度下對(duì)蘭花薊馬的致死率在75%以上，而這類化合物對(duì)桃蚜、棉鈴象、地中海實(shí)蠅、煙草芽孢子蟲的活性一般。
圖14 結(jié)構(gòu)通式ⅪⅤ
先正達(dá)公司2015年報(bào)道了一類吡啶并噁二唑類介離子化合物ⅩⅤ（見圖15），這類化合物專利報(bào)道的通式結(jié)構(gòu)中正負(fù)電荷分別表示在二唑環(huán)的2個(gè)N原子上，對(duì)桃蚜和褐飛虱表現(xiàn)出了很好的活性，該類化合物在200 mg/L的質(zhì)量濃度下對(duì)桃蚜的致死率在80%以上。另外此類化合物還表現(xiàn)出優(yōu)秀的內(nèi)吸活性，在浸根試驗(yàn)中，ⅩⅤ-1～ⅩⅤ-4在24 mg/L的質(zhì)量濃度下對(duì)桃蚜的致死率在80%以上，ⅩⅤ-1、ⅩⅤ-4在12.5 mg/L的質(zhì)量濃度下對(duì)褐飛虱的致死率在75%以上。
圖15 結(jié)構(gòu)通式ⅩⅤ
2020年，華東理工大學(xué)錢旭紅等公開了一類噁二唑類介離子化合物ⅩⅥ（見圖16），這類化合物從結(jié)構(gòu)上看，屬于雙酰胺類殺蟲劑與介離子類的拼接，其對(duì)黏蟲、小菜蛾、棉鈴蟲、亞洲玉米螟、稻縱卷葉螟等具有較好的防效。在100 mg/L的質(zhì)量濃度下ⅩⅥ-1～ⅩⅥ-3等多個(gè)化合物對(duì)上述害蟲致死率均達(dá)到100%。
04
咪唑類介離子化合物
2018年拜耳公司報(bào)道了吡啶并咪唑類介離子化合物ⅩⅦ（見圖17），它的3-位引入了羰基結(jié)構(gòu)，化合物ⅩⅦ-1～ⅩⅦ-4在4 mg/L的質(zhì)量濃度下對(duì)桃蚜的致死率可達(dá)到100%；其中化合物ⅩⅦ-3在100 mg/L的質(zhì)量濃度下，對(duì)貓櫛頭蚤（Ctenocephalides felis）和家蠅對(duì)致死率均能達(dá)到100%。除此之外，拜耳公司還報(bào)道了類似的一類化合物ⅩⅧ（見圖17），這類化合物對(duì)桃蚜也具有不錯(cuò)的殺蟲活性。生測(cè)數(shù)據(jù)顯示，該類化合物在20 mg/L的質(zhì)量濃度下對(duì)桃蚜具有很好的防效，其中ⅩⅧ-1～ⅩⅧ-4在4 mg/L的質(zhì)量濃度下對(duì)桃蚜的致死率仍為100%。此外這類化合物對(duì)褐飛虱、稻綠蝽、草地貪夜蛾等也有一定的活性。
05
介離子殺蟲劑的作用機(jī)理
2016年，杜邦公司的Daniel等對(duì)三氟苯嘧啶的作用機(jī)理進(jìn)行了研究。放射性配體試驗(yàn)和競(jìng)爭(zhēng)性飽和結(jié)合研究表明，三氟苯嘧啶能與吡蟲啉（imidacloprid）競(jìng)爭(zhēng)性的結(jié)合煙堿型乙酰膽堿受體（nAChR）的正構(gòu)體結(jié)合位點(diǎn)，而帶有標(biāo)記的3H-吡蟲啉的取代量和煙粉虱生物活性的線性關(guān)系也證實(shí)了該受體是三氟苯嘧啶的作用靶點(diǎn)。此外，在2017年Andrew等研究中發(fā)現(xiàn)，具有β1nAChR亞基R81T靶點(diǎn)突變的煙粉虱對(duì)三氟苯嘧啶、傳統(tǒng)的新煙堿類殺蟲劑（吡蟲啉和烯啶蟲胺）以及一些新的nAChR殺蟲劑（氟啶蟲胺腈sulfoxaflor和氟吡呋喃酮flupyradifurone）都表現(xiàn)出顯著的抗藥性，表明三氟苯嘧啶與這些傳統(tǒng)的新煙堿類殺蟲劑和新的nAChR殺蟲劑的結(jié)合位點(diǎn)是相同的。然而令人意外的是，注射試驗(yàn)卻表明，三氟苯嘧啶可以引起褐飛虱、蚜蟲和美洲大蠊（Periplaneta americana）的嗜睡中毒，這與作為乙酰膽堿受體激動(dòng)劑的吡蟲啉等新煙堿類殺蟲劑恰恰相反。在分離美洲大蠊神經(jīng)元的電壓鉗研究中，三氟苯嘧啶抑制nAChR電流，LC50值為0.6 nmol/L，激活nAChR電流的最低濃度為100μmol/L。此外，三氟苯嘧啶對(duì)表達(dá)嵌合nAChRs（果蠅α2/雞β2）的非洲爪蟾卵母細(xì)胞也表現(xiàn)出類似的抑制作用，而且美洲對(duì)蝦神經(jīng)元的乙酰膽堿聯(lián)合應(yīng)用試驗(yàn)表明：這種抑制作用具有迅速、持久的特點(diǎn)。因此可確定三氟苯嘧啶屬于乙酰膽堿受體抑制劑，雖然其與新煙堿類殺蟲劑結(jié)合在同一位點(diǎn)，但兩者與結(jié)合位點(diǎn)的作用方式有所不同。然而，目前尚不清楚介離子殺蟲劑的抑制作用是由于維持受體處于靜息狀態(tài)還是處于脫敏狀態(tài)，為了更好地理解其抑制機(jī)制，還需進(jìn)行進(jìn)一步的單通道研究。
另一項(xiàng)研究表明：在注射了與三氟苯嘧啶結(jié)構(gòu)差異不大的介離子殺蟲劑二氯噻吡嘧啶后，美洲大蠊卻顯示出神經(jīng)興奮癥狀，注射后1 h內(nèi)表現(xiàn)出腿部過(guò)度伸展、激動(dòng)感增加，隨后產(chǎn)生輕微身體顫栗、無(wú)法站立等癥狀。針對(duì)其不同的作用癥狀，Caleb等進(jìn)行了進(jìn)一步研究，綠棉鈴蟲全細(xì)胞電壓鉗試驗(yàn)中，在標(biāo)準(zhǔn)濃度下二氯噻吡嘧啶并不能引起nAChR電流的響應(yīng)，這與鱗翅目活性的新煙堿殺蟲劑啶蟲脒（aetamiprid）等相反，進(jìn)一步的研究，分離的美洲大蠊胸神經(jīng)細(xì)胞電壓鉗研究中，也顯示出對(duì)nAChR電流的抑制作用。如此細(xì)微的結(jié)構(gòu)變化，導(dǎo)致中毒癥狀卻大相徑庭，其中的具體原因尚不明確。
06
總結(jié)與展望
目前已報(bào)道的結(jié)構(gòu)類型主要分為嘧啶酮、噻（噁）二唑、咪唑三大類，其中大多以吡啶并的稠環(huán)形式為主，單環(huán)結(jié)構(gòu)相對(duì)較少。吡啶并嘧啶酮類介離子在吡啶環(huán)，嘧啶環(huán)，和苯環(huán)3個(gè)位置的優(yōu)化已經(jīng)進(jìn)行了大量的研究，從結(jié)果來(lái)看，在嘧啶環(huán)上優(yōu)化效果最好，嘧啶酮1-位上取代基團(tuán)的結(jié)構(gòu)變化更為多樣，氰基乙基的引入活性得到了明顯的提升，是一個(gè)潛力較大的研究方向。而在苯環(huán)上的優(yōu)化多集中在間位的取代優(yōu)化，氯、氟和三氟甲基為優(yōu)勢(shì)取代基團(tuán)，引入肟、肟醚、脒等結(jié)構(gòu)也有很好的效果。此外，在吡啶環(huán)上引入1,3-二甲基吡唑?yàn)樵擃惢衔飪?yōu)化提供了新思路。在3-位取代的苯環(huán)上噻（噁）二唑類化合物中，噻唑環(huán)的5-位不取代或者甲基取代活性較好，取代結(jié)構(gòu)增大活性反而降低。在咪唑類介離子化合物中，咪唑環(huán)1-位的優(yōu)勢(shì)活性基團(tuán)為2-氯-噻唑-5-甲基、6-氯-吡啶-3-甲基、氰乙基，2-位或3-位的優(yōu)勢(shì)活性基團(tuán)為乙酰基、三氟乙酰基等。由BASF開發(fā)的、2021年6月獲得ISO農(nóng)藥通用名稱的fenmezoditiaz的出現(xiàn)，將對(duì)五元雜環(huán)并嘧啶酮類介離子化合物的優(yōu)化產(chǎn)生持續(xù)影響。
綜上所述，雖然目前已報(bào)道的介離子化合物中大部分為六元雜環(huán)，但五元雜環(huán)類介離子也表現(xiàn)出了不俗的殺蟲活性。除此之外，目前對(duì)介離子殺蟲劑的作用機(jī)理研究較少，其作為乙酰膽堿受體抑制劑的具體作用機(jī)制尚不明確，需要更進(jìn)一步進(jìn)行單通道實(shí)驗(yàn)研究。隨著機(jī)理研究的深入，可能為介離子殺蟲劑的研發(fā)以及優(yōu)化帶來(lái)更多啟發(fā)。
聲明
聯(lián)系客服
