急性有機(jī)磷農(nóng)藥中(acuteorganophosphoruspesticidepoisoning,AOPP) 是最常見的農(nóng)藥中毒,其中又以殺蟲劑常見,在我國(guó),隨著除草劑百草枯的限制使用,AOPP 又呈現(xiàn)增多趨勢(shì)。 作為 AOPP的特效解毒劑,膽堿酯酶復(fù)能劑及抗膽堿能藥物是AOPP的基礎(chǔ)治療或根本治療,但目前臨床應(yīng)用尚欠規(guī)范。 盡管近年來對(duì) AOPP 的毒理機(jī)制有了新的認(rèn)識(shí),但有機(jī)磷農(nóng)藥中毒的主要毒理機(jī)制是形成磷?；憠A酯酶,使其失去水解乙酰膽堿的能力,作為神經(jīng)介質(zhì)的乙酰膽堿持續(xù)作用在膽堿能受體,產(chǎn)生膽堿能危象,嚴(yán)重時(shí)造成呼吸循環(huán)衰竭,甚至死亡。 膽堿酯酶復(fù)能劑與磷?；憠A酯酶結(jié)合形成磷酰肟,進(jìn)而將乙酰膽堿酯酶解離出來,恢復(fù)水解乙酰膽堿的能力,通常也將肟類復(fù)能劑稱為“治本”的藥物。
AOPP在急性膽堿能危象階段主要中毒表現(xiàn)是由于膽堿能 M、N 受體的興奮,受體功能紊亂引起的呼吸中樞抑制進(jìn)而呼吸衰竭是中毒早期的主要死因。 阿托品作為 M 受體經(jīng)典的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑,可以逆轉(zhuǎn) M 受體的過度興奮,解除中樞抑制,減少腺體分泌,防治肺水腫的發(fā)生,阿托品作用迅速可靠,也稱為“治標(biāo)”的藥物。 在20世紀(jì)我國(guó) AOPP的救治中,普遍存在重用阿托品忽視復(fù)能劑的現(xiàn)象,應(yīng)用阿托品動(dòng)輒上千甚至上萬毫克,AOPP 與阿托品中毒合并存在屢見不鮮,當(dāng)時(shí)甚至有學(xué)者認(rèn)為,AOPP死亡患者70%與阿托品過量和中毒有關(guān)。
在中國(guó)軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院學(xué)者特別是趙德祿教授的努力下,忽視復(fù)能劑,盲目大量應(yīng)用阿托品的現(xiàn)象得到一定程度的糾正,中國(guó)軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院發(fā)明的解磷注射液(氯磷定和抗膽堿能藥物組合)使臨床認(rèn)識(shí)到復(fù)能劑的重要作用,解磷注射液一度擔(dān)當(dāng)有機(jī)磷中毒救治的重要角色。 目前,隨著我國(guó)二、三級(jí)醫(yī)院急診醫(yī)學(xué)科的普遍建立和完善,特別是臟器功能支持能力如呼吸機(jī)和血液凈化的熟練掌握,特效解毒劑在 AOPP的應(yīng)用反而未給予應(yīng)有的地位和重視,復(fù)
能劑和抗膽堿能藥物不合理應(yīng)用仍一定程度存在,尤其初始治療階段更為明顯。 總體而言,忽視復(fù)能劑重用抗膽堿能藥物在我國(guó)呈現(xiàn)區(qū)域特性,網(wǎng)絡(luò)上
還曾出現(xiàn)日用“阿托品達(dá)8000 mg”的報(bào)道,但由于對(duì)阿托品中毒的畏懼,早期抗膽堿能藥物用量不足,延遲“阿托品化”現(xiàn)象也不少見,甚至出現(xiàn)只注重器
官功能支持和代替,不僅抗膽堿能藥物不足,復(fù)能劑應(yīng)用也遠(yuǎn)不達(dá)標(biāo),劑量不足遠(yuǎn)低于復(fù)活膽堿酯酶所需的血液濃度,造成病程遷延,增加病死率。 現(xiàn)結(jié)合筆者經(jīng)驗(yàn)及《 急性有機(jī)磷農(nóng)藥中毒診治臨床專家共識(shí)(2016)》[2] (以下簡(jiǎn)稱《 共識(shí)》),對(duì)此闡述如下。
1 抗膽堿能藥物的具體應(yīng)用
阿托品是 AOPP 救治可靠的經(jīng)典抗膽堿能藥物,最為常用,在 AOPP 的長(zhǎng)期救治中積累了豐富經(jīng)驗(yàn),其應(yīng)用的原則曾被概括為早期、足量、反復(fù)、盡快“阿托品化”,高度個(gè)體化。 基于阿托品過量和中毒常見,后將“足量”改為“適量”,《 共識(shí)》則強(qiáng)調(diào)了“迅速給予足量”、“在觀察中用藥和在用藥中觀察”的個(gè)體化原則。
阿托品靜脈注射1~4min起效,8min效果達(dá)峰,全身性作用可維持2~3h,根據(jù)中毒程度及臨床表現(xiàn),首次劑量通常為輕度中毒1~3mg、中度中毒3~5mg、重度中毒5~15mg;《 共識(shí)》則列表推薦首次 劑 量 分 別 為 2~4 mg、4~10 mg、10~20mg。 在重用復(fù)能劑的同時(shí),筆者更傾向于前者的首次劑量。 一般首次給藥10 min未見癥狀緩解即可重復(fù)給藥,嚴(yán)重患者每5min即可重復(fù)給藥,重復(fù)劑量重度中毒多采用首次中度劑量,中度中毒多采用輕度首次量,根據(jù)病情變化調(diào)整用藥,達(dá)“阿托品化”后減量延時(shí)。 維持量輕度中毒一般為0.5 mg,每4~6h;中度中毒為0.5~1mg,每2~4h;重度
中毒為0.5~1mg,每1~2h;3h以上多采用皮下注射。 用藥劑量規(guī)律明確穩(wěn)定后,也可阿托品稀釋后微量泵相當(dāng)劑量持續(xù)泵入,由于機(jī)體中毒不同階段阿托品的耐受性差異,在中毒早期數(shù)天,多采用輸液器墨菲壺注入,便于調(diào)整。 中、重度中毒療程一般不少于5~7d,通過減量口服過渡,逐漸停藥。
“阿托品化”后常常作為開始維持量的標(biāo)志,通常要求救治2h內(nèi)達(dá)“阿托品化”,延遲阿托品化則增加病死率。 經(jīng)典“阿托品化”指標(biāo)包括口腔皮膚黏膜干燥、顏面潮紅、肺部濕啰音顯著減少或消失、意識(shí)狀態(tài)好轉(zhuǎn)、瞳孔較前明顯擴(kuò)大、心率明顯增快>120次/min以上。 但這些指標(biāo)出現(xiàn)并不平行全面,如有機(jī)磷進(jìn)入眼內(nèi)可不出現(xiàn)瞳孔擴(kuò)大,一些藥物如鎮(zhèn)靜劑也影響瞳孔變化,有機(jī)磷農(nóng)藥污染眼睛或熏蒸中毒瞳孔可不擴(kuò)大,肺部感染濕啰音可不消失,心率也受竇房結(jié)功能及其他藥物影響。 新近“阿托品化”標(biāo)準(zhǔn)則為皮膚、口腔黏膜干燥,心率加快達(dá)90~100次/min。新標(biāo)準(zhǔn)無疑會(huì)減少阿托品用量,減少中毒的機(jī)會(huì),但早期患者死亡原因多為有機(jī)磷農(nóng)藥導(dǎo)致的中樞性呼吸衰竭,阿托品用量不足將不能對(duì)抗膽堿能危象的M 樣作用,無法逆轉(zhuǎn)呼吸中樞抑制,無疑會(huì)造成“災(zāi)難性后果”,尤其不能及時(shí)插管機(jī)械通氣患者,有機(jī)磷中樞神經(jīng)損害加以缺氧可使腦組織出現(xiàn)難以恢復(fù)的損害。 筆者多年一直堅(jiān)持,在除外干擾因素后,中毒初始救治階段應(yīng)堅(jiān)持經(jīng)典“阿托品化”指標(biāo),或稱為“初始阿托品化”,而當(dāng)復(fù)能劑已足量應(yīng)用,中毒后12~24h,可以用新近“阿托品化”指標(biāo)指導(dǎo)用藥,也稱為“后阿托品化”。
從接診基層轉(zhuǎn)診患者經(jīng)驗(yàn)看,凡是基層阿托品足量或稍過量患者,多數(shù)恢復(fù)較快,而阿托品用量不足,仍存在 M 樣部分癥狀,多數(shù)病程遷延。 “阿托品化”分階段論可防止早期用量不足,充分發(fā) 揮 阿 托 品 對(duì) 抗 初 期 中 樞 抑 制 等 快 速 治“標(biāo)”作用,其后應(yīng)用以毒蕈堿樣癥狀消失而不過量也可避免阿托品中毒。
盲目大量應(yīng)用阿托品可出現(xiàn)阿托品中毒,表現(xiàn)為瞳孔明顯擴(kuò)大、顏面緋紅、皮膚干燥;原意識(shí)清楚的患者出現(xiàn)神志模糊、譫妄、幻覺、狂躁不安、抽搐或昏迷、體溫升高、心動(dòng)過速,同時(shí)伴有明顯尿潴留。出現(xiàn)以抑制為突出表現(xiàn)的“阿托品化翻轉(zhuǎn)”:即由于大量應(yīng)用阿托品使患者不經(jīng)中樞興奮而直接進(jìn)入中樞抑制狀態(tài),表現(xiàn)為昏迷、皮膚黏膜蒼黃而非潮紅、心率變慢、瞳孔回縮,嚴(yán)重時(shí)出現(xiàn)中樞性呼吸衰竭。當(dāng)阿托品中毒與有機(jī)磷中毒并存時(shí)阿托品化常難以判斷,大大增加 AOPP 病死率,盲目大量應(yīng)用阿托品可使毒蕈堿受體上調(diào),形成阿托品依賴,膈肌功能抑制。 AOPP不同階段膽堿能興奮表現(xiàn)在不同個(gè)體有區(qū)別,特別是 AOPP出現(xiàn)嚴(yán)重腦水腫時(shí)阿托品化觀察困難,如瞳孔、意識(shí)狀態(tài)可不因阿托品用量而改變;AOPP恢復(fù)階段也可出現(xiàn)自主神經(jīng)功能紊亂而僅局部皮膚多汗,心率快慢也受阿托品以外的多種因素影響等。 當(dāng)出現(xiàn)阿托品化指標(biāo)不平衡時(shí),應(yīng)綜合分析判斷,遵循穩(wěn)定主要生命體征,避免加重?fù)p害的原則。 不同個(gè)體對(duì)阿托品耐受性差異很大,應(yīng)參考推薦劑量,根據(jù)臨床表現(xiàn)進(jìn)行調(diào)整,一般成人致死量為80~130mg,兒童對(duì)阿托品敏感,正常致死量為10mg。 筆者體會(huì),成人 AOPP 在重用復(fù)能劑的原則下,中毒初始48h內(nèi)阿托品用量很少超致死量。
長(zhǎng)托寧(鹽酸戊乙奎醚)的應(yīng)用遠(yuǎn)不及阿托品的應(yīng)用歷史和臨床積淀,但近年來受到積極的推崇,不斷有其研究報(bào)道。 長(zhǎng)托寧是具有選擇作用的抗膽堿能藥,能透過血腦屏障,主要作用于 M1、M3受體,對(duì) M2作用弱,心率影響小,生物半衰期長(zhǎng),重復(fù)用藥次數(shù)少,但中樞不良反應(yīng)如出現(xiàn)譫妄、煩躁多見,其“長(zhǎng)托寧化”指標(biāo)不包括心率和瞳孔,《 共識(shí)》也進(jìn)行了推薦。 AOPP救治中也應(yīng)避免不足和過量甚至中毒。
2 膽堿酯酶復(fù)能劑的具體應(yīng)用
肟類復(fù)能劑在我國(guó)常用的有碘解磷定、氯磷定(氯解磷定),國(guó)外尚有雙復(fù)磷、雙解磷、甲磺磷定等,它們均屬于經(jīng)典的重活化劑。 復(fù)能劑以氯磷定研究最多,之所以稱為 AOPP 的治“本”措施,不僅在于其可復(fù)活被有機(jī)磷農(nóng)藥抑制的膽堿酯酶,還能直接與有機(jī)磷化合物結(jié)合使其失去毒性,尚有較弱的阿
托品樣作用,對(duì)有機(jī)磷導(dǎo)致的橫紋肌神經(jīng)肌肉接頭阻斷有直接對(duì)抗作用。 氯解磷定因其使用簡(jiǎn)單(既可靜脈滴注也可肌內(nèi)注射)、安全(其抑制膽堿酯酶
的有效劑量比重活化劑量大2個(gè)數(shù)量級(jí))、高效(是碘解磷定的1.5倍),作為復(fù)能劑的首選被《 共識(shí)》推薦,而目前市場(chǎng)供應(yīng)并不充足,價(jià)格也大幅提升,碘解磷定仍是我國(guó)目前常用靜脈途徑藥物,其他復(fù)能劑如雙復(fù)磷等發(fā)達(dá)國(guó)家多用,復(fù)能效價(jià)高,不良反應(yīng)相對(duì)也大,國(guó)內(nèi)罕有應(yīng)用。 復(fù)能劑的常見不良反應(yīng)有頭暈、視力模糊、血壓升高,劑量過大也可能引起神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)阻滯及抑制膽堿酯酶活力,但在筆者多年的重用復(fù)能劑輔以適量阿托品治療原則下,這些不良反應(yīng)幾乎未見。
AOPP救治復(fù)能劑的應(yīng)用一直備受爭(zhēng)議,這種爭(zhēng)議甚至影響了化學(xué)戰(zhàn)劑諾維喬克(Novichok,也屬于速效致死性的有機(jī)磷酸酯類化合物) 中毒的治療 。 縱覽國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn),凡是認(rèn)為復(fù)能劑療效可疑或無效的報(bào)道多存在用量不足及療程偏短,以氯磷定為例,要達(dá)到復(fù)活磷?；憠A酯酶的有效血藥濃度至少為4mg/L,而且隨著血藥濃度增加重活化作用增強(qiáng)。 只有首次至少1g靜脈注射或肌內(nèi)注射才能達(dá)到有效血藥濃度,氯磷定的半衰期為1.0~1.5h,經(jīng)腎臟排泄快,無蓄積作用,必須連續(xù)靜脈或肌內(nèi)用藥,有效濃度和活化效能才能維持,日總量不超過12g是安全的。 一項(xiàng)持續(xù)靜脈滴注碘解磷定病死率為1%的著名研究中,首日解磷定用量達(dá)到了24g ,筆者也曾應(yīng)用氯磷定105g對(duì)硫磷中毒救治獲得成功,不良反應(yīng)均不明顯。 但《 共識(shí)》中推薦的碘磷定首次劑量顯然偏低,無法體現(xiàn)復(fù)能劑的“足量”原則,相較氯磷定用量的效能換算,備受質(zhì)疑,應(yīng)予修訂。
筆者體會(huì),氯磷定及相當(dāng)劑量的碘解磷定對(duì)目前我國(guó)市售有機(jī)磷殺蟲劑均療效確切,既往認(rèn)為無效或療效可疑的敵敵畏、樂果、馬拉硫磷等有機(jī)磷 農(nóng) 藥 品 種 足 量 足 療 程 應(yīng) 用 同 樣 收 到 良 好效果。
磷?；憠A酯酶經(jīng)48~72h即發(fā)生分子構(gòu)象改變不可逆轉(zhuǎn),即“老化”,一旦“老化”,復(fù)能劑即失去復(fù)能效果,這也是多主張復(fù)能劑在中毒48~72h內(nèi)應(yīng)用的依據(jù)。 一般認(rèn)為,多數(shù)有機(jī)磷農(nóng)藥及代謝產(chǎn)物48h可完全排出體外,由于存在毒物儲(chǔ)存庫(皮下脂肪、胃腸黏膜下層等),毒物清除不徹底及少數(shù)毒物經(jīng)腸肝循環(huán)等因素,體內(nèi)有機(jī)磷農(nóng)藥及可抑制膽堿酯酶的代謝產(chǎn)物存在要遠(yuǎn)長(zhǎng)于48h,少數(shù)品種如劇毒類(對(duì)硫磷、甲拌磷、內(nèi)吸磷等)在體內(nèi)存留可達(dá)數(shù)周甚至更長(zhǎng)時(shí)間,持續(xù)不斷釋放的有機(jī)磷及代謝產(chǎn)物仍能不斷與膽堿酯酶結(jié)合。 臨床也觀察到洗胃液中3~5d仍有有機(jī)磷農(nóng)藥存在或檢測(cè)到有機(jī)磷農(nóng)藥并不罕見。 將復(fù)能劑局限在中毒72h內(nèi)應(yīng)用顯然不合適。 《 共識(shí)》也強(qiáng)調(diào)了“早期、足量、足療程”,但與世界衛(wèi)生組織主張應(yīng)用“5~7d”以上相比,主張應(yīng)用“一般3~5d”顯然偏于保守,但文中也注明了“嚴(yán)重病例可適當(dāng)延長(zhǎng)用藥時(shí)間”。
筆者體會(huì),重度中毒患者應(yīng)用“5~7d”以上膽堿酯酶活力才能接近或回復(fù)正常 。 筆者曾經(jīng)歷對(duì)硫磷中毒患者在中毒后8d、15d停用氯磷定導(dǎo)致“反跳”,總療程長(zhǎng)達(dá)23d。 劇毒類農(nóng)藥中毒需應(yīng)用7d以上已被認(rèn)同,也有報(bào)道低毒農(nóng)藥馬拉硫磷在體內(nèi)存留長(zhǎng)達(dá)近2周的病例,作者同時(shí)質(zhì)疑世界衛(wèi)生組織推薦“5~7d”的合理性。 從《 共識(shí)》措辭也可見我國(guó)目前復(fù)能劑應(yīng)用的多元現(xiàn)象,有待更多臨床實(shí)踐研究加以規(guī)范。
《 共識(shí)》在推薦首次劑量之后,未區(qū)分中毒程度給出了應(yīng)用原則方法。 以筆者的多年體會(huì),氯磷定采用多部位肌內(nèi)注射或相當(dāng)劑量的微量泵注入。 重度中毒者給予首次劑量后1h再次給予氯磷定1g/1h肌內(nèi)注射,連續(xù)2次后改為1g/2h肌內(nèi)注射,連續(xù)3次后改為1g/3h肌內(nèi)注射,連續(xù)3次,以后1g/3~6h肌內(nèi)注射;中度中毒者應(yīng)用氯磷定1g/3~4h肌內(nèi)注射;輕度中毒者應(yīng)用氯磷定1g/4~6h肌內(nèi)注射;后酌情延長(zhǎng)用藥間隔時(shí)間,根據(jù)臨床癥狀和體征,以及膽堿酯酶活力監(jiān)測(cè)指導(dǎo)用藥,總療程一般不少于5~7d,氯磷定肌內(nèi)注射部位疼痛,常成為患者的主訴不適。
目前尚不存在對(duì)所有有機(jī)磷酸酯類化合物均有高效復(fù)能的藥物,我國(guó)發(fā)現(xiàn)的新型叔銨類重活化劑不僅對(duì)塔崩、沙林等有機(jī)磷酸酯類化學(xué)戰(zhàn)劑動(dòng)物腦乙酰膽堿酯酶有較好的重活化作用,而且對(duì)梭曼中毒腦乙酰膽堿酯酶也有部分重活化作用,這一新型重活化劑藥物的發(fā)現(xiàn)在國(guó)際上率先開辟了新的神經(jīng)性毒劑抗毒藥物的研究思路和方向。 基于神經(jīng)毒劑和有機(jī)磷農(nóng)藥中毒毒理機(jī)制的相似性,該類藥物對(duì)有機(jī)磷農(nóng)藥中毒也應(yīng)有更好的復(fù)能效果,尚待臨床實(shí)踐驗(yàn)證。
3 AOPP特效解毒劑應(yīng)用注意事項(xiàng)
作為 AOPP的基礎(chǔ)治療,膽堿酯酶復(fù)能劑及抗膽堿能藥物必須配伍使用,缺一不可,均主張“早期、反復(fù)”應(yīng)用,均應(yīng)根據(jù)臨床表現(xiàn)和膽堿酯酶活性進(jìn)行調(diào)整。 復(fù)能劑只有達(dá)到有效血液濃度才對(duì)中毒酶有較好重活化作用,不宜采用低濃度緩慢靜脈滴注方式給藥;此類藥物脂溶性低,不易透過血腦屏障,中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀明顯時(shí)加大給藥劑量,才能起到一定作用;復(fù)能劑雖有弱的阿托品樣作用,但不能代替阿托品的快速治“標(biāo)”作用,但復(fù)能劑的足量應(yīng)用,可明顯增強(qiáng)阿托品的抗膽堿能效能,當(dāng)阿托品過量或中毒時(shí)大量復(fù)能劑的應(yīng)用明顯加重阿托品毒性;微量泵相當(dāng)劑量氯磷定持續(xù)靜脈泵注,可減輕護(hù)士負(fù)擔(dān),也不造成患者肌內(nèi)注射疼痛,應(yīng)該提倡,具體由此造成的藥代動(dòng)力學(xué)改變需要研究;1g氯磷定相當(dāng)于1.5g碘磷定,無氯磷定時(shí),碘解磷定應(yīng)用劑量參 照氯磷定,可相當(dāng)劑量持續(xù)靜脈泵注或加入液體中在要求時(shí)間內(nèi)輸入,但碘過多進(jìn)入機(jī)體所造成的影響尚不清楚;復(fù)能劑原則上禁與堿性藥物配伍,維生素 B1抑制碘解磷定和氯磷定從腎小管排泄。
由于患者中毒的途徑、品種、程度及就診時(shí)機(jī)差異,AOPP的特效解毒劑難以作出像常規(guī)用藥一樣的劑量用法,阿托品在摸索合適劑量間隔時(shí)過量往往難以完全避免,關(guān)鍵是及時(shí)發(fā)現(xiàn)并停用或減量,過量或中毒停用一定時(shí)間多可恢復(fù),很少出現(xiàn)需要用毛果蕓香堿對(duì)抗的地步,當(dāng)出現(xiàn)嚴(yán)重阿托品中毒時(shí),血液凈化如灌流可以解除。 解毒劑的應(yīng)用必須堅(jiān)持“在觀察中用藥和在用藥中觀察”的個(gè)體化原則,樹立“解毒劑也是毒劑”理念,尤其幼兒,不僅對(duì)毒物敏感,對(duì)解毒劑也反應(yīng)脆弱。 原則上應(yīng)是既能對(duì)抗毒物效應(yīng),又不造成機(jī)體損害。
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