王菲 超凡知識產(chǎn)權(quán)服務(wù)股份有限公司
本文剖析索非布韋的專利之戰(zhàn)，從專利布局的價值所在說起，探討作為小分子化合物藥物的專利時間布局、地域布局以及技術(shù)布局的策略，揭示專利布局從來都不僅僅是一個技術(shù)問題，更不是單純的法律問題，更多的是商業(yè)策略，專利組合是防御市場競爭，打擊競爭對手，爭奪市場份額的武器。
索非布韋（sofosbuvir），是本世紀最偉大的發(fā)明藥物之一，該藥物可以治愈全球發(fā)病人群超過2億的丙型肝炎，是醫(yī)藥行業(yè)歷史上的偉大進步，優(yōu)異的療效和龐大的患病群體使得索非布韋的吉一代產(chǎn)品Sovaldi?在上市后不久就為吉列德創(chuàng)造了巨大商業(yè)價值，2014年至2017年，吉列德公司又陸續(xù)推出了吉二代Harvoni?（2014年）、吉三代Epclusa?（2016年）以及吉四代VoseviTM（2017年）。Sovaldi?上市的第二年即實現(xiàn)了102.83億美元的銷售額[1]，2014年，吉列德推出了升級產(chǎn)品Harvoni?(索非布韋和ledipasvir的組合），該藥物在2015年為吉列德貢獻了138.64億美元的銷售額[2]。優(yōu)異的療效和高額的利潤回報引得多家醫(yī)藥巨頭廣泛關(guān)注，羅氏、默沙東（包括其收購的Idenix公司以及合作的IONIS公司）、艾伯維等公司針對吉列德的索非布韋系列藥物紛紛發(fā)起專利訴訟，擬采用專利戰(zhàn)術(shù)分得索非布韋的市場蛋糕，在這過程中更誕生了25.4億美元的史上最高侵權(quán)判賠額。索非布韋的專利之戰(zhàn)中既存在原研企業(yè)基于專利布局的市場防御，也存在競爭對手搶奪市場的專利進攻。專利之戰(zhàn)成為繼價格戰(zhàn)、促銷戰(zhàn)、產(chǎn)品戰(zhàn)、渠道戰(zhàn)之后，更高規(guī)格的商業(yè)戰(zhàn)。
丙肝RNA病毒（hepatitis C virus，HCV）是引起慢性肝炎的主要病原體之一，該病毒RNA含有9.6kb的基因，分別編碼3個結(jié)構(gòu)性蛋白和7個非結(jié)構(gòu)性蛋白，其中p68編碼NS5BRNA 聚合酶，索非布韋是針對丙肝病毒NS5B RNA 聚合酶開發(fā)的藥物[3]。
埃默里大學(xué)的Raymond Schinazi教授是抗病毒藥物的專家，其先后創(chuàng)立Pharmasset和Idenix Pharmaceuticals公司。索非布韋是2'-氟代-2’-甲基脫氧胞苷的前藥， 其首先由Pharmasset設(shè)計合成。2003年前后Pharmasset發(fā)現(xiàn)了具有抗丙肝活性的藥物PSI-6130
2004年P(guān)harmasset與羅氏公司簽訂了合作開發(fā)協(xié)議，授權(quán)羅氏開發(fā)PSI-6130及其前藥[5]。2007年前后，Pharmasset發(fā)現(xiàn)了化合物索非布韋，并于2008年申請了覆蓋索非布韋化合物的PCT申請PCT/US2008/058183，該申請的中國同族為CN200880018024，該化合物對丙肝病毒具有卓越的療效?；谒鞣遣柬f優(yōu)異的療效和丙肝疾病龐大的市場空間，吉列德公司于2011年斥資110億美元收購了Pharmasset。2013年Sovaldi?上市后，豐厚的市場回報使得擬開發(fā)丙肝市場的醫(yī)藥巨大紛紛出手，2013年羅氏針對索非布韋打響了專利第一槍，聲稱Pharmasset于2004年與其簽訂的協(xié)議已經(jīng)包括了PSI-6130前藥開發(fā)的排他許可，因此也包括了索非布韋（參見圖1）。
圖1 索非布韋的專利之戰(zhàn)
2013年8月默沙東以合作伙伴IONIS Pharmaceuticals擁有的索非布韋代謝物
2013年12月Idenix公司提出吉列德的索非布韋侵犯了其US6914054、US7608597以及US7608600號專利權(quán)，這些專利覆蓋了PSI-6130三磷酸物的專利權(quán)（即索非布韋的活性代謝形式），而2014年6月默沙東（Merck）公司以38.5億美元收購了Idenix，因此，Idenix所發(fā)起的專利訴訟背后為默沙東所主導(dǎo)的可能性極大[5]。2016年11月美國特拉華州的陪審團做出裁斷，判吉列德支付給Idenix高達25.4億美元的專利損害賠償金[6]（參見圖1）。
而艾伯維（Abbvie）公司所申請的組合藥物專利US8466159和US8492386則覆蓋了吉二代產(chǎn)品Harvoni?（索非布韋和雷迪帕韋的組合）。艾伯維宣稱吉列德的Harvoni產(chǎn)品侵犯其專利權(quán)[7]（參見圖1）。
專利的本質(zhì)在于排他，排他價值所在即為專利價值所在，作為原研藥企業(yè)，通過專利布局來捍衛(wèi)自己的市場空間，是構(gòu)建專利布局的重要意義。專利從來都不僅僅是一個技術(shù)問題，更不是法律問題，更多的是商業(yè)策略，是企業(yè)搶奪市場的武器。
CN200480019148是吉列德公司（Pharmasset公司）最重要的專利防御武器之一，該專利通過PSI-6130化合物的形式，以及基于藥物研發(fā)思路的擴展，包含了包括PSI-6130及其磷酸酯在內(nèi)的馬庫什化合物
為了進一步防御其他技術(shù)開發(fā)者獲得基于該研發(fā)思路的類似化合物的專利，CN200480019148的公開文本中，還對化合物的母核結(jié)構(gòu)進行了進一步的擴展，如將O基團擴展至X基團（可為O、S等），對R6的位置進行擴展，將OR7擴展至R2基團，并對R2連接的碳原子上的H進行了取代限定，達到了防御性公開的目的，即通過這些基團的公開，增加了后續(xù)擬進行類似化合物開發(fā)的研發(fā)者獲得專利的難度。該專利申請的最終授權(quán)范圍為下圖2中間的結(jié)果所示，該馬庫什結(jié)構(gòu)足以對擬開發(fā)類似藥物的競爭對手構(gòu)成規(guī)避障礙。
圖2 CN200480019148權(quán)利要求的保護范圍
也正是因為如此，CN200480019148自授權(quán)以來，在中國收到了默沙東（Idenix公司）、I-MAK組織以及個人常穎等多方提出的無效請求，迄今為止，該專利權(quán)仍然權(quán)利有效。2017年9月索非布韋（Sovaldi?）完成了CFDA的審批，這標志著索非布韋系列藥物正式登陸了中國市場。專利權(quán)的存在一定程度上捍衛(wèi)了吉列德索非布韋的市場空間。
（上篇完）
藥物的專利保護不是僅僅一至兩個化合物專利能決定的，好的保護通常是專利的組合，這種組合更應(yīng)當是有機的組合，而非無序的組合。所謂“有機”是“時間”上的有機，是與藥物的研發(fā)進程密切相關(guān)且相適應(yīng)的，在不同的階段，其布局的特點并不相同；所謂“有機”也是“地域”上的有機，是需要與地域的發(fā)病人群數(shù)量、發(fā)病的嚴重程度、市場的成熟度、當?shù)氐慕?jīng)濟狀況、對于藥品專利的保護力度等多種因素相適應(yīng)；所謂的“有機”更是“技術(shù)”上的有機，既包括圍繞某一藥物的產(chǎn)品線進行專利主題的擴展，也包括技術(shù)上的更新迭代。
（1）時間布局應(yīng)服務(wù)于企業(yè)的需求
小分子藥物專利布局時間的把控通常是專利布局的一個難點。一方面，研發(fā)者希望自己的專利技術(shù)盡早被保護以避免他人仿制，另一方面，發(fā)明專利的保護期通常僅有20年，過早的申請就意味著過早的到期（在不考慮不同國家政策給予藥品審批時間專利補償期的情況下），過早的到期就意味著仿制藥可以過早上市瓜分市場，因此，核心化合物申請時機的選擇一直是原研企業(yè)慎之又慎的選擇。
在做出選擇之時，企業(yè)需要根據(jù)藥品的具體情況來判斷，這些具體的情況包括研發(fā)的進程（目前所處的研發(fā)階段）、研發(fā)的難度（如后續(xù)的臨床試驗開展是否會順利，所需要的時間）、開發(fā)類似結(jié)構(gòu)藥物的競爭對手所處的研發(fā)階段、自身在該領(lǐng)域的研發(fā)地位等。然而一個總的原則是，專利布局的時機應(yīng)當服務(wù)于最終的商業(yè)策略，即在專利布局之初，其布局的目的即為通過專利申請時機的恰當掌握服務(wù)于后續(xù)的商業(yè)目的。通過調(diào)整申請時間、公開時間、審查周期（如加快、放緩）、相關(guān)后續(xù)申請時間間隔等時間因素，來服務(wù)于自身的商業(yè)目的，這種目的既可以是技術(shù)主導(dǎo)者防御競爭者的跟進，也可能是技術(shù)跟隨者努力在市場上為分得一杯羹的行動，更可能是專利運營者的許可、轉(zhuǎn)讓、質(zhì)押等需求。
（2）時間布局應(yīng)當適應(yīng)研發(fā)的進程
藥物開發(fā)，有其固有的進程，原研藥品研發(fā)通常包括立項調(diào)研、藥物發(fā)現(xiàn)、臨床前試驗、臨床試驗、審批上市等多個環(huán)節(jié)。對于化合物單方藥物而言，其核心專利包括馬庫什化合物、具體化合物、核心化合物鹽、藥品對應(yīng)的化合物晶型，主要適應(yīng)癥的制藥用途等，而對于化合物復(fù)方藥物而言，其核心專利則可能是藥物組合物，聯(lián)合用藥的用途等等。核心專利（可能是化合物類型，也可能是其他類型）的申請時機是和藥品的研發(fā)進程密切相關(guān)的，從項目立項，到化合物發(fā)現(xiàn)，從臨床試驗開始，到藥品上市，再到藥品的更新?lián)Q代，不同的時間點，在專利布局上有類似的共性。2007年前后為索非布韋發(fā)現(xiàn)的年份，有趣的是，自2007年起，吉列德丙肝治療相關(guān)專利申請量就迅速增加，或許是巧合，或許自索非布韋被合成起，吉列德就看好了丙肝藥物市場，從這個角度上來說，吉列德收購Pharmasset也可能是必然的。吉列德的專利申請大量集中于2007年至2013年，專利布局的時間點通常略早于（至少不晚于）研發(fā)節(jié)點，由美國臨床試驗數(shù)據(jù)可知，Sovaldi?于2011年6月進入I期臨床[9]，索非布韋化合物的專利是Pharmasset于2008年提出的，早于Sovaldi?產(chǎn)品的一期臨床進入期（2011年）3年，早于Sovaldi?產(chǎn)品上市（2013年）5年，而在Sovaldi?進入I期臨床（2011年）時，Pharmasset圍繞索非布韋布及PSI-6130局了化合物（CN200480019148、CN200880018024）、化合物制備方法（CN2010800332541、CN201180023066、CN201180035281）以及晶型（CN201180017181），即在索非布韋進入臨床實驗時，Pharmasset公司進行了藥物發(fā)現(xiàn)和臨床前研究的核心技術(shù)的專利布局。對于原研藥而言，進入臨床研究是核心化合物專利申請的分水嶺，當藥物研發(fā)從臨床前階段進入到臨床試驗階段，意味著有更多的人接觸到藥物，與藥物相關(guān)的機密更容易被泄露，此時，若藥物還沒有申請核心化合物專利，那么對于企業(yè)來說是較危險的；若研發(fā)項目中所涉及的目標藥物被泄密了，一方面，會影響自身后續(xù)專利的申請，另一方面，若該化合物被他人申請專利，企業(yè)將陷入被動結(jié)局，后續(xù)的研發(fā)很可能會受制于他人申請的專利。因此，專利布局應(yīng)適應(yīng)藥物的研發(fā)歷程，并且為市場開拓奠定基礎(chǔ)。
專利的保護具有地域性，某一項技術(shù)若要在多個國家或地域獲得保護，通常需要在多個國家或地區(qū)提出專利申請（如PCT申請指定多個國家或地區(qū)），然而對于小分子藥物來說，如何選擇專利進入的國家也是醫(yī)藥研發(fā)者經(jīng)常遇到的問題。
藥品的最終消費者為病人，而不同的國家或地域由于氣候、社會等原因疾病發(fā)病情況均是不同的，而不同的人種由于基因的差異，藥品針對相同疾病的有效性也可能不同。專利布局的目的在于通過專利來保護自身的市場空間，市場空間的大小受到當?shù)囟喾N因素的影響，例如人種對藥物的敏感性、發(fā)病人群數(shù)量、發(fā)病的嚴重程度、市場的成熟度、經(jīng)濟狀況、對于藥品專利的保護力度等，當然也受到申請人自身的市場開拓能力等主觀方面的影響。圖3的左右兩圖分別為吉列德（包括Pharmasset）公司圍繞索非布韋構(gòu)建的核心專利的地域分布（無顏色的區(qū)域為沒有申請專利的區(qū)域，左圖來自萬象云數(shù)據(jù)庫）以及吉列德通過協(xié)議允許印度七家藥企在91個國家生產(chǎn)并銷售索非布韋藥物的區(qū)域[10]（橙色為允許仿制的區(qū)域，右圖來源于網(wǎng)絡(luò)，詳見[10]），通過對比可知，未進行專利布局的區(qū)域與允許索非布韋仿制藥銷售藥物的區(qū)域高度一致，換言之，專利布局的區(qū)域通常是擬采用專利壟斷市場的區(qū)域，地域布局的結(jié)果再一次證明了專利的布局在于保證自身市場的空間。
圖3 索非布韋核心專利地域布局（左）；
印度仿藥允許銷售的區(qū)域（右[10]）
（1）沿著藥物產(chǎn)品線的布局
專利為技術(shù)文件，對于專利申請內(nèi)容的布局主要是對于技術(shù)的布局，對于化合物藥物而言，其基礎(chǔ)布局是基于原料藥的布局，其類型包括原料實體、原料制備以及原料質(zhì)控等，其中原料實體包括化合物、化合物晶型、化合物鹽、化合物溶劑化物、化合物異構(gòu)體等，原料制備包括化合物制備，晶體制備、化合物純化等，而原料質(zhì)控則包括雜質(zhì)、雜質(zhì)的檢測方法等主題。而對于部分強依賴于上游中間體的藥物，可考慮采用重要中間體、中間體的制備來布局。而對于終產(chǎn)品在產(chǎn)品線可發(fā)揮重要作用的制劑處方、制劑工藝、制劑質(zhì)控等也常常是研發(fā)者尋求延長對藥物的專利保護的方式。
此外，基于某一活性成分，研發(fā)者通常還會進行適應(yīng)癥，聯(lián)合用藥，以及制劑類型的拓展，衍生物（包括前藥、結(jié)構(gòu)類似物等）的開發(fā)，此時，也可針對拓展性技術(shù)，適時提出醫(yī)藥用途（制藥用途）、藥物組合物（聯(lián)合用藥）以及劑型的變更和優(yōu)化類的主題的專利申請。
以索非布韋為例，Pharmasset公司圍繞索非布韋布局了化合物（CN200480019148、CN200880018024）、化合物制備方法（CN201080032541、CN201180023066、CN201180035281），晶型（CN201180017181），用途（CN201280061815）以及組合物專利（CN201280053492、CN201280004097、CN201280058114、CN201480000286）。具體化合物、化合物的制備方法、晶型等專利是圍繞索非布韋所構(gòu)建的專利壁壘，用于防御仿制藥或類似藥物的開發(fā)。而組合藥物、用途專利的布局則服務(wù)于后續(xù)技術(shù)的迭代更新。以組合物藥物為例，CN201280004097的保護范圍包括索非布韋聯(lián)合維帕他韋，閥蓋了吉三代產(chǎn)品Epclusa?,而CN201480000286的保護范圍則包括了索非布韋聯(lián)合雷迪帕韋，覆蓋了吉二代產(chǎn)品Harvoni?。吉列德的專利的布局目的即在于服務(wù)于后續(xù)更新?lián)Q代產(chǎn)品的市場開發(fā)。
需要說明的是，上述主題僅是可供布局的點，并不表示每一個藥物均需要進行上面所有列出的主題的布局，是否針對某一主題進行布局以及如何布局是根據(jù)藥品自身的性質(zhì)，以及該主題的專利所能起到的排他作用以及該專利的創(chuàng)新高度（即是否容易獲得專利權(quán)）等多個因素所決定的，絕非一成不變。
（2）防礙競爭對手的布局
索非布韋系列藥物的高額利潤回報引得羅氏、默沙東（包括其收購的Idenix公司以及合作的IONIS公司）、艾伯維等公司針對吉列德的索非布韋紛紛發(fā)起了專利訴訟，這些公司既想依靠專利訴訟分得索非布韋帶給吉列德的高額利潤，也希望通過對競爭對手的專利打擊，幫助自己開發(fā)的丙肝藥物爭奪丙肝藥物的市場。
在索非布韋專利之戰(zhàn)的過程中，羅氏采用與Pharmasset所簽訂的PSI-6130前藥許可協(xié)議發(fā)起攻擊，默沙東聯(lián)合IONIS以及收購的Idenix公司采用索非布韋單磷酸代謝物和三磷酸代謝物來發(fā)起訴訟，而艾伯維則通過提前布局了多種抗丙肝藥物的聯(lián)合用藥，順手拿走了吉列德公司的Harvoni?（即索非布韋聯(lián)合ledipasvir）專利。上述防礙競爭對手的專利技術(shù)主題上延伸至活性成分的前藥、藥物的代謝產(chǎn)物，以及藥物的聯(lián)合用藥。
在這場復(fù)雜的專利戰(zhàn)中，羅氏借用許可來的技術(shù)尋求對競爭對手的打擊，默沙東則通過并購、合作等方式進行專利布局牽制競爭對手的專利，而艾伯維則通過圍繞競爭的產(chǎn)品構(gòu)建專利的方式來布局。因此，專利布局的手段不僅僅限于申請，還可通過多種專利運營方式獲得可打擊競爭對手的高價值專利。因此，專利布局也從來都不僅僅是一個技術(shù)問題，更不是單純的法律問題，更多的是商業(yè)策略，專利組合是市場活動中成本效益最高的“策略”之一，是防御市場競爭，打擊競爭對手，爭奪市場份額的武器。
（下篇完）
[1]數(shù)據(jù)來源：吉列德公司2013年年度報告
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