1、內(nèi)分泌藥物大盤點(diǎn)
2、怎么判斷自己是否出現(xiàn)了耐藥？
3、為什么會(huì)發(fā)生耐藥？
4、發(fā)生耐藥了以后怎么辦？
乳腺癌內(nèi)分泌治療由于具有較好的療效，能顯著降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)等優(yōu)勢(shì)，在臨床中貫穿著乳腺癌患者（激素受體陽(yáng)性患者）從早期的新輔助治療到術(shù)后輔助及復(fù)發(fā)解救的全部治療過程。
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同時(shí)，隨著內(nèi)分泌藥物的不斷更新迭代，治療手段已經(jīng)日趨成熟，但內(nèi)分泌治療獲得性耐藥仍然是臨床上面臨的巨大挑戰(zhàn)。今天本文就乳腺癌內(nèi)分泌治療耐藥相關(guān)信號(hào)通路及其最新治療方案進(jìn)行了總結(jié)，希望給大家?guī)硪恍┨崾竞退伎紐現(xiàn)有內(nèi)分泌治療藥物主要有5類，包括芳香化酶抑制劑（AI）、促性腺激素釋放激素類似物、孕激素類藥物、選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERM）和選擇性雌激素受體下調(diào)劑（SERD）。作用機(jī)制： 結(jié)構(gòu)類似雌激素，能與雌二醇競(jìng)爭(zhēng)雌激素受體，與雌激素受體形成穩(wěn)定的復(fù)合物，從而使癌細(xì)胞的生長(zhǎng)受到抑制。適用人群： 既適合絕經(jīng)前也適合絕經(jīng)后的激素受體陽(yáng)性的乳腺癌患者。代表藥物： 非甾體類（阿那曲唑，來曲唑）；甾體類（依西美坦）作用機(jī)制： 絕經(jīng)后女性卵巢功能衰退，體內(nèi)雌激素70% 以上是來自腎上腺產(chǎn)生的雄激素前體經(jīng)芳香化酶作用而生成，芳香化酶抑制劑可以抑制芳香化酶的功能。適用人群： 適用于絕經(jīng)后或雙側(cè)卵巢已切除的激素受體陽(yáng)性的乳腺癌，也可以諾雷得合用于絕經(jīng)前激素受體陽(yáng)性的乳腺癌患者。*來源：網(wǎng)絡(luò)搜索
作用機(jī)制： 通過對(duì)垂體持續(xù)刺激，抑制垂體分泌促卵泡激素和促黃體激素，從而達(dá)到下調(diào)雌激素水平的目的。適用人群： 適用于絕經(jīng)前激素受體陽(yáng)性的乳腺癌。作用機(jī)制：可通過與雌激素受體結(jié)合，導(dǎo)致受體主要功能基團(tuán)失活，同時(shí)引起雌激素受體降解及信號(hào)通路的阻斷，引起雌激素、孕激素受體在細(xì)胞水平的表達(dá)急劇減少，阻止或延緩內(nèi)分泌治療的耐藥。適用人群： 適用于他莫昔芬（TAM）或AI治療失敗后絕經(jīng)后晚期乳腺癌一線標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)分泌治療藥物。*來源：網(wǎng)絡(luò)搜索
作用機(jī)制： 孕激素能夠?qū)ο虑鹉X促性腺激素釋放素進(jìn)行阻滯，繼而減少機(jī)體內(nèi)促卵泡激素、降低促黃體生成素水平，并可誘導(dǎo)肝 α-還原酶提升對(duì)機(jī)體內(nèi)雄激素的降解速率，抑制雌激素合成。適用人群： 可用于晚期乳腺癌的姑息性治療，并可改善晚期腫瘤患者的食欲和惡病質(zhì)。內(nèi)分泌耐藥分為原發(fā)性耐藥和繼發(fā)性耐藥。① 原發(fā)內(nèi)分泌耐藥： 一般指輔助內(nèi)分泌治療不超過2年或者晚期一線內(nèi)分泌治療不超過6個(gè)月即出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移或進(jìn)展。（原發(fā)內(nèi)分泌耐藥可能與ER表觀沉默、ER基因突變以及基因多態(tài)性有關(guān)。）② 繼發(fā)內(nèi)分泌耐藥： 一般指輔助內(nèi)分泌治療超過2年或者結(jié)束后1年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，或者一線內(nèi)分泌治療超過6個(gè)月出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展。（旁通路的異常激活和編碼ERα的基因發(fā)生突變是繼發(fā)內(nèi)分泌耐藥的主要機(jī)制之一。）*來源：網(wǎng)絡(luò)搜索
通常病人是否耐藥需要從多方面的數(shù)據(jù)去判斷。① 主觀感受： 患者可能有癥狀，或者癥狀加重，這是患者層面最主觀的觀察，同時(shí)也是醫(yī)生判斷的依據(jù)之一。② 客觀檢查： 比如血液檢查，還有一些腫瘤指標(biāo)是否有升高，肝腎功能，腫瘤部位是否發(fā)生變化等等，最準(zhǔn)確的就是利用PET-CT檢查，可一目了然的了解全身整體狀況，達(dá)到早期發(fā)現(xiàn)病灶和診斷疾病的目的。當(dāng)然耐藥不能只通過一個(gè)指標(biāo)判斷，多方面的數(shù)據(jù)才能得出最后的結(jié)論。*來源：網(wǎng)絡(luò)搜索
其實(shí)，通俗的來講，就是在乳腺癌內(nèi)分泌治療過程中沒效果了，或者效果越來越差，進(jìn)展了，就屬于耐藥了。出現(xiàn)耐藥的原因也是比較復(fù)雜的，但一般最主要的還是經(jīng)過藥物治療、癌細(xì)胞發(fā)展導(dǎo)致的人體一些基因突變等原因。ESR1突變可能會(huì)引起ER活性的提高和ER表達(dá)的上調(diào)，甚至造成ER信號(hào)通路不依賴雌激素水平的持續(xù)激活，從而導(dǎo)致患者對(duì)AI類藥物耐藥。在早期乳腺癌中，ESR1基因突變頻率不足5%；而晚期乳腺癌患者，尤其是既往接受過AI治療的患者中，ESR1突變頻率增加，約為14%-54%。在ER 乳腺癌中，生長(zhǎng)因子受體通路尤其是PI3K/AKT/mTOR通路的活化是內(nèi)分泌治療繼發(fā)耐藥的主要機(jī)制之一。其中，PI3K整條通路的突變率在乳腺癌中高達(dá)70%，包括PIK3CA突變、PI3K其他相關(guān)基因的突變或擴(kuò)增、下游因子如AKT1、AKT2、PDK1等相關(guān)基因的突變等。*來源：網(wǎng)絡(luò)搜索
細(xì)胞周期檢查點(diǎn)是細(xì)胞周期中的一套保證DNA復(fù)制和染色體分配質(zhì)量的檢查機(jī)制，是一類負(fù)反饋調(diào)節(jié)機(jī)制。當(dāng)細(xì)胞周期進(jìn)程中出現(xiàn)異常事件，如DNA損傷或DNA復(fù)制受阻時(shí)，這類調(diào)節(jié)機(jī)制就被激活，及時(shí)地中斷細(xì)胞周期的運(yùn)行。乳腺癌中細(xì)胞周期檢查點(diǎn)的改變會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞周期的失調(diào)，進(jìn)而導(dǎo)致內(nèi)分泌治療耐藥。表觀遺傳學(xué)修飾是指在DNA序列不發(fā)生改變，但在基因表達(dá)過程中發(fā)生的一組可遺傳的變化，包括DNA甲基化、組蛋白修飾和非編碼RNA調(diào)控。表觀遺傳學(xué)修飾的作用主要是通過改變ER的表達(dá)來實(shí)現(xiàn)的，ER基因啟動(dòng)子區(qū)的甲基化導(dǎo)致ER表達(dá)下降，進(jìn)而參與乳腺癌內(nèi)分泌治療的耐藥過程。發(fā)生耐藥了也不用太焦慮，根據(jù)耐藥原因，都有相應(yīng)的解救措施。中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南（2022）中對(duì)HR 晚期乳腺癌的解救內(nèi)分泌治療的不同情況給予相應(yīng)的治療方案：Ⅰ級(jí)推薦：AI CDK4/6抑制劑（阿貝西利、哌柏西利）（1A）；AI 達(dá)本胺（1A）。
Ⅰ級(jí)推薦：氟維司群 阿貝西利（1A）；甾體類AI 西達(dá)本胺（1A）；氟維司群 達(dá)爾西利（2A）；氟維司群 哌柏西利（1B）。
Ⅰ級(jí)推薦：氟維司群 阿貝西利（1A）；氟維司群 達(dá)爾西利（2A）；氟維司群 哌柏西利（1B）。
Ⅰ級(jí)推薦指南中并沒有給出相應(yīng)治療方案；在Ⅱ級(jí)推薦中，西達(dá)本胺 內(nèi)分泌和另一種CDK4/6抑制劑 內(nèi)分泌治療均被作為2A級(jí)證據(jù)；參加嚴(yán)格設(shè)計(jì)的臨床研究也是Ⅱ級(jí)推薦的一種方案。
中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌診治指南（2022）推薦內(nèi)分泌治療失敗后無論一線還是后線內(nèi)分泌治療耐藥的患者，都可行基因檢測(cè)，取原發(fā)灶進(jìn)展組織、轉(zhuǎn)移灶或外周血樣本送檢，明確具體耐藥原因，進(jìn)行相應(yīng)的個(gè)體化治療。對(duì)AI耐藥的患者可改用他莫昔芬、氟維司群、新一代SERM/SERD，以及應(yīng)用信號(hào)通路抑制劑使ER下游轉(zhuǎn)錄途徑阻斷或活性降低等。其中，新型SERD類藥物（如RAD1901、AZD9496、GDC-9545），都在臨床試驗(yàn)階段。關(guān)于SERM藥物，巴多昔芬已被批準(zhǔn)用于骨質(zhì)疏松癥患者，而拉索昔芬是目前在研的一種二代的非甾體SERM。*來源：網(wǎng)絡(luò)搜索
② PI3K/AKT/MTOR通路相關(guān)抑制劑PI3K/AKT/mTOR 抑制劑包括選擇性PI3K抑制劑-阿培利司（Alpelisib）、AKT抑制劑-Capivasertib、mTOR抑制劑-依維莫司（Everolimus）和替西羅莫司（Temsirolimus等）。其中，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)阿培利司與氟維司群聯(lián)合治療用于內(nèi)分泌治療期間或治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展的HR /HER2-，且攜帶PIK3CA突變的晚期乳腺癌的絕經(jīng)后女性和男性患者，但目前藥物還未在中國(guó)上市。*來源：網(wǎng)絡(luò)搜索
FDA批準(zhǔn)依維莫司聯(lián)合依西美坦用于AI治療失敗的絕經(jīng)后HR /HER2-晚期乳腺癌患者的治療，已在中國(guó)上市。而Capivasertib是首個(gè)高選擇性口服小分子AKT抑制劑，能夠高效地選擇性抑制三種AKT亞型（AKT1/2/3）。2019年，F(xiàn)AKTION研究首次在ASCO亮相，Capivasertib 氟維司群聯(lián)合治療顯著改善了AI耐藥后MBC患者的PFS，目前正在開展Ⅲ期臨床試驗(yàn)。綜上，小初想說，內(nèi)分泌耐藥不是世界末日，目前已經(jīng)有很多種可以使用的解救措施，同時(shí)還有很多在研的新藥以及開展中的臨床試驗(yàn)研究。我們要充滿信心，一定不要覺得耐藥就絕望了，放棄了，這樣的話前面所有那些辛苦闖過的關(guān)都前功盡棄了！讓我們一起追著光亮的方向，勇往直前！最后，祝大家中秋快樂~聲明：
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