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北京時間8月27日16：30-17：15，James Curtain教授將會為大家?guī)鞤APA-HF研究的最新結(jié)果。

DAPA-HF研究是一項(xiàng)國際多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)，評估在標(biāo)準(zhǔn)療法基礎(chǔ)上加用達(dá)格列凈對比安慰劑的療效和安全性差異。在本次ESC大會上，James Curtain教授將帶來達(dá)格列凈在射血分?jǐn)?shù)降低的心衰（HF）患者中的應(yīng)用分析。本文將摘取部分DAPA-HF研究已公布結(jié)果，以供參考。

研究背景

DAPA-HF研究

盡管HF是糖尿病最常見、致殘和致命的并發(fā)癥之一，但它并沒有成為評估降糖治療的心血管結(jié)局試驗(yàn)的重點(diǎn)。盡管如此，越來越多的證據(jù)表明，不同糖尿病藥物對發(fā)生HF風(fēng)險(xiǎn)的影響不同。具體來說，噻唑烷二酮類和沙格列?。赡苓€有阿格列汀）會增加HF住院風(fēng)險(xiǎn)，而在最近的三項(xiàng)試驗(yàn)中，使用鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體2（SGLT2）抑制劑的HF住院率有顯著降低。在EMPA-REG結(jié)局試驗(yàn)中，使用恩格列凈治療的2型糖尿病患者HF住院的相對風(fēng)險(xiǎn)降低了35%；在CANVAS（心血管評估研究計(jì)劃）中降低了33%；在達(dá)格列凈對心血管事件的影響試驗(yàn)（DECLARE–TIMI 58）中降低了27%。這些令人興奮的發(fā)現(xiàn)提出了許多問題，包括是何種類型的HF會發(fā)生在這些患者中（即射血分?jǐn)?shù)降低或保留）；SGLT2抑制劑是通過何種機(jī)制發(fā)揮這些有益作用；它們能否獨(dú)立降糖；是否可擴(kuò)展到?jīng)]有2型糖尿病的患者？以及機(jī)制方面包括利尿和血液動力學(xué)作用，改善心肌代謝，影響心臟離子通道等。此外，SGLT2抑制劑可能與對腎功能的有益作用相關(guān)。

一個更大的問題是，SGLT2抑制劑是否也可能對已確診的HF患者有益。EMPA-REG OUTCOME、CANVAS和DECLARE-TIMI 58研究中，很少有患者在基線時被診斷為HF，而這些患者的心衰表型尚未被報(bào)道。然而，糖尿病和糖尿病前期血糖異常在HF患者中相當(dāng)常見，而伴有糖尿病或糖尿病前期的HF患者具有高心血管死亡及HF住院風(fēng)險(xiǎn)。因此，一種既能降低血糖又能改善HF結(jié)局的治療是非常必要的，特別是如果不伴有體重增加和低血糖的風(fēng)險(xiǎn)，如一些傳統(tǒng)療法（胰島素和胰島素促分泌劑）的情況一樣。此外，SGLT2抑制劑的有利作用機(jī)制甚至可能延伸到?jīng)]有明顯血糖異常的HF患者。

為進(jìn)一步探索這些可能性，研究人員設(shè)計(jì)了一項(xiàng)前瞻性、安慰劑、隨機(jī)對照試驗(yàn)，研究達(dá)格列凈對射血分?jǐn)?shù)降低的HF患者發(fā)病率和死亡率的影響—達(dá)格列凈預(yù)防HF不良結(jié)局試驗(yàn)（DAPH-HF）。

研究方法

DAPA-HF研究

DAPH-HF對比了每日服用10 mg達(dá)格列凈與服用安慰劑在常規(guī)護(hù)理?xiàng)l件下的有效性和安全性。該研究從多中心納入≥18歲，心功能NYHA Ⅱ-Ⅳ級并已接受了根據(jù)各地指南推薦的抗HF治療方案但射血分?jǐn)?shù)仍不理想（LVEF≤40%）的HF患者。其中基線時的抗HF治療方案在沒有禁忌或者不耐受的情況下，依據(jù)指南推薦采用足夠劑量的ACEI、ARB、BB、醛固酮受體拮抗劑等藥物。生化指標(biāo)需滿足NT-proBNP≥600 pg/ML,房顫或房撲患者NT-proBNP需≥900 pg/ML且既往沒有心衰住院史。排除標(biāo)準(zhǔn)包括：存在低血壓癥狀或者收縮壓＜95 mm Hg，腎功能損傷eGFR＜30 mL/min/1.73m²，1型糖尿病及其他不可抗或限制預(yù)期壽命的因素。平均隨訪18.2月，研究設(shè)計(jì)見圖1。

圖1

研究終點(diǎn)

DAPA-HF研究

主要有效性終點(diǎn)：HF惡化和心血管死亡的復(fù)合終點(diǎn)。
次要有效性終點(diǎn)：全因死亡率、HF住院和心血管死亡的復(fù)合終點(diǎn)。

研究結(jié)果

DAPA-HF研究

達(dá)格列凈在心力衰竭和射血分?jǐn)?shù)降低患者中的作用

在心衰標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上，達(dá)格列凈顯著降低心血管死亡或心衰惡化（因心衰住院或緊急就診）風(fēng)險(xiǎn)達(dá)26%（HR 0.74，95%CI 0.65-0.85，P=0.00001），其中心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著下降18%（HR 0.82，95%CI 0.69-0.98，P=0.03）；心衰惡化風(fēng)險(xiǎn)顯著下降30%（HR 0.70，95%CI 0.59-0.83，P＜0.001）；在伴或不伴糖尿病患者中保持了結(jié)果的一致性；全因死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著下降17%（HR 0.83，95%CI 0.71-0.97，P=0.0022）。（圖2）

圖2.心血管事件終點(diǎn)

達(dá)格列凈對心衰伴射血分?jǐn)?shù)降低患者臨床癥狀、生理功能和生活質(zhì)量的影響

本分析中，研究人員采用堪薩斯城心肌病問卷（KCCQ）評估了達(dá)格列凈對多種健康狀況的影響。

與安慰劑對比，達(dá)格列凈對降低心血管死亡或HF惡化的作用在KCCQ-TSS范圍內(nèi)是一致的[從最低到最高三分位的風(fēng)險(xiǎn)比（HR）分別是0.7、0.77和0.62]。采用達(dá)格列凈治療的患者，第8個月時的平均KCCQ-TSS、臨床總評分和總體總評分均有明顯提高（分別比安慰劑組高2.8分、2.5分和2.3分）；更多的患者至少獲得小、中、大幅度的改善（優(yōu)勢比分別為1.15、1.15和1.14）。（圖3，圖4）

圖3. 與安慰劑相比，達(dá)格列凈對基線時KCCQ-TSS三組臨床事件的影響

圖4. 達(dá)格列凈與安慰劑在8個月內(nèi)對KCCQ評分的影響

達(dá)格列凈對不同年齡心衰患者預(yù)后的影響

共4744位22-94歲[平均66.3歲（SD 10.9）]的患者被隨機(jī)分組：55歲以下的有636位（13.4%）、55-64歲的有1242位（26.2%）、65-74歲的有1717位（36.2%）、75歲及以上的有1149位（24.2%）。每個年齡段主要預(yù)后的發(fā)生率分別為13.6%（95%CI 10.4–17.9）、15.7%（95%CI 13.2–18.7）、15.1%（95%CI 13.1–17.5）和18.0% （95% CI 15.2–21.4），與達(dá)格列凈/安慰劑的風(fēng)險(xiǎn)比分別為0.87（95% CI 0.60–1.28）、0.71（95% CI 0.55–0.93）、0.76 （95% CI 0.61–0.95）和0.68（95% CI 0.53–0.88）。在主要預(yù)后、全因死亡率和癥狀的組成部分中觀察到了相似的效益。雖然不良反應(yīng)事件和藥物終止治療隨年齡的增長而增加，但在任何年齡段均不顯著。（圖5，圖6，圖7）

圖5.按年齡分類的主要終點(diǎn)的累積發(fā)病率

圖6.達(dá)格列凈按年齡分類的作用

圖7.達(dá)格列凈對不同年齡結(jié)局的影響

達(dá)格列凈對合并或不合并糖尿病心衰患者的心衰惡化和心血管死亡的影響

4744名患者中[平均年齡，66歲；1109名（23%）女性；2605名（55%）無糖尿病]，4742名患者完成了試驗(yàn)。在沒有糖尿病的參與者中，達(dá)格列凈組1298名患者中的171例（13.2%），安慰劑組1307例患者中的231例（17.7%）出現(xiàn)終點(diǎn)事件（HR：0.738）。在糖尿病患者中，達(dá)格列凈組1075例中的215例（20.0%），安慰劑組1064例中的271例（25.5%）出現(xiàn)終點(diǎn)事件（HR：0.75）。在沒有糖尿病和糖化血紅蛋白水平低于5.7%的患者中，達(dá)格列凈組438例中的53例（12.1%），安慰劑組419例患者中的71例（16.9%）出現(xiàn)終點(diǎn)事件（HR：0.67）。在糖化血紅蛋白至少為5.7%的患者中，達(dá)格列凈組860例患者中有118例（13.7%），安慰劑組888例患者中160例（18.0%）出現(xiàn)終點(diǎn)事件（HR：0.74）。在無糖尿病的患者中，7.3%的達(dá)格列凈組的患者和6.1%的安慰劑組的患者報(bào)告不良事件。在糖尿病患者中，7.8%達(dá)格列凈組和7.8%安慰劑組患者報(bào)告不良事件。在無糖尿病患者中，達(dá)格列凈組和安慰劑組分別有4.8%和6.0%的患者出現(xiàn)腎臟不良事件，在糖尿病患者中，達(dá)格列凈組和安慰劑組分別有8.5%和8.7%的患者出現(xiàn)腎臟不良事件。（圖8，表1）

圖8.主要復(fù)合終點(diǎn)

表1.相關(guān)不良事件、導(dǎo)致研究治療中斷的不良事件和嚴(yán)重不良事件的事后分析

基礎(chǔ)利尿劑應(yīng)用對達(dá)格列凈治療心衰時的療效影響

在4616位受試患者中，736位（15.9%）未采用利尿劑治療，1311位（28.4%）利尿劑劑量＜40 mg、1365位（39.6%）40 mg和1204位（26.1%）服用＞40 mg的利尿劑。相比安慰劑組，達(dá)格列凈可降低所有亞組的主要終點(diǎn)風(fēng)險(xiǎn)：HR分別是0.57（95% CI 0.36-0.92）、0.83 （95% CI 0.63–1.10）、0.77 （95% CI 0.60–0.99）和0.78 （95% CI 0.63–0.97）。服用任何利尿劑的患者的HR為0.78（95% CI 0.68-0.97）。各利尿劑組的癥狀和治療耐受的改善一致。（圖9，圖10）

圖9.根據(jù)基線利尿劑治療的療效結(jié)果森林圖

圖10. 安慰劑組和達(dá)格列凈組的利尿劑劑量

達(dá)格列凈治療對HFrEF患者腎功能和預(yù)后的效益

達(dá)格列凈對主要和次要預(yù)后的效應(yīng)沒有因eGFR分類而不同。與eGFR≥60 mL/min·1.73m²的患者相比，有慢性腎病患者的主要終點(diǎn)的HR為0.71（95%CI 0.59–0.86）vs. 0.77（95%CI 0.64-0.93）。雖然達(dá)格列凈治療沒有減少腎臟復(fù)合結(jié)局事件（HR 0.71, 95%CI 0.44-1.16，P=0.17），但在第14天和第720天之間達(dá)格列凈治療的患者的eGFR降低速度減慢[-1.09 vs. -2.85（安慰劑組）]，P<0.001）。無論有無2型糖尿病都可以觀察到類似的效應(yīng)（P=0.92）。（圖11，圖12，圖13，圖14）

11.達(dá)格列凈對主要預(yù)后的影響

12.達(dá)格列凈對預(yù)定腎病復(fù)合結(jié)局的影響


圖13. 達(dá)格列凈對eGFR降低速度的影響
圖14. 達(dá)格列凈對基礎(chǔ)有無糖尿病患者的eGFR的影響

研究結(jié)論

EMPEROR-Preserved研究

1.達(dá)格列凈可顯著改善HF癥狀，減少住院率和提高生存率，在伴或不伴糖尿病的HF患者中同樣有效。

2.在KCCQ基線范圍內(nèi)，達(dá)格列凈可明顯降低HF伴射血分?jǐn)?shù)降低患者心血管疾病的死亡率和HF惡化，改善臨床癥狀、身體功能和生活質(zhì)量。此外，達(dá)格列凈顯著增加了健康狀況至少獲得小、中、大幅度改善的患者比例。

3.達(dá)格列凈可降低廣泛年齡段患者的HF惡化和死亡風(fēng)險(xiǎn)，改善臨床癥狀。且與安慰劑相比，未見顯著發(fā)生的不良反應(yīng)事件。

4.達(dá)格列凈可顯著降低射血分?jǐn)?shù)降低的HF患者病情惡化或死亡的風(fēng)險(xiǎn)，且與糖尿病狀態(tài)無關(guān)。

5.達(dá)格列凈在DAPA-HF試驗(yàn)中的各利尿劑亞組中的療效和安全性一致。

6.基礎(chǔ)腎功能不影響HFrEF患者采用達(dá)格列凈治療時對死亡風(fēng)險(xiǎn)的有利效應(yīng)。此外，達(dá)格列凈治療可以延緩eGFR下降的速度，包括那些沒有糖尿病的患者。

DAPA-HF的研究結(jié)果已公布多項(xiàng)，本文僅摘取部分進(jìn)行報(bào)道。更多關(guān)于該研究的最新分析內(nèi)容請關(guān)注本次ESC大會！

參考文獻(xiàn)

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