肝細胞肝癌（Hepatocellular carcinoma,HCC）是最常見的惡性腫瘤之一。它的發(fā)生發(fā)展是一個涉及多因素、多步驟、多基因參與的復(fù)雜過程，具有高發(fā)病率、高侵襲性、高轉(zhuǎn)移率、預(yù)后差等臨床特點。其發(fā)病的分子機制尚無法明確，導(dǎo)致了肝癌目前治療手段的局限性。肝癌的現(xiàn)代臨床治療方法有手術(shù)切除、肝移植、栓塞化療、低溫消融等，此類治療措施對小肝癌有較好的治療效果，但對遠處轉(zhuǎn)移的病灶治療效果并不理想。
免疫治療是通過激活有效的抗腫瘤免疫反應(yīng)，使免疫系統(tǒng)能夠識別腫瘤的特異性蛋白并產(chǎn)生免疫應(yīng)答，從而激活清除腫瘤的特異性免疫。然而腫瘤患者機體免疫系統(tǒng)受到抑制，免疫功能出現(xiàn)不同程度的下降，機體誘導(dǎo)產(chǎn)生的初次免疫應(yīng)答無法得到回應(yīng)，免疫系統(tǒng)中 T 淋巴細胞的特異性細胞毒性活性無法激活，致使機體無法對腫瘤抗原產(chǎn)生再次免疫應(yīng)答?，F(xiàn)代臨床研究證實，可通過多途徑免疫激活從而激發(fā)機體對腫瘤細胞的免疫應(yīng)答，如腫瘤疫苗、腫瘤微環(huán)境調(diào)節(jié)等。
1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對肝癌多免疫途徑的治療策略
1.1 主動免疫
通過多種信號途徑刺激機體產(chǎn)生對抗腫瘤細胞的免疫因子，從而發(fā)揮主動免疫效應(yīng)。而主動免疫治療的核心就是要激活受抑制的免疫系統(tǒng)，增強并促進免疫系統(tǒng)對腫瘤細胞的免疫應(yīng)答。目前在臨床上用于肝癌主動免疫主要有 DC 疫苗、肝癌腫瘤疫苗等。該方法主要是采用體外處理的方法，用自體腫瘤細胞或培養(yǎng)的自體腫瘤細胞或異體腫瘤細胞對腫瘤患者進行免疫接種，激發(fā)或增強患者對腫瘤的特異性免疫反應(yīng)或使患者產(chǎn)生抗原特異性免疫反應(yīng)的新途徑。因此對于肝癌治療的主動免疫，應(yīng)盡快完善疫苗質(zhì)控和治療標(biāo)準(zhǔn)化流程，以期使主動免疫疫苗盡早應(yīng)用與臨床。
1.2 過繼性免疫
過繼性免疫治療是現(xiàn)階段臨床抗腫瘤的主流方向，其臨床治療機理是外源性引入具有特定免疫抗原或具有顯著抗腫瘤活性的細胞因子，通過 PCR 技術(shù)進行擴增，篩選出具有較強活性的因子，再把該活性因子回輸至腫瘤患者機體內(nèi)，以激活其體內(nèi)受抑制的免疫活性物質(zhì)，使患者體內(nèi)特異性抗腫瘤的免疫效應(yīng)細胞增多，從而增強患者自身免疫應(yīng)答，產(chǎn)生直接殺傷作用，或通過抗原遞呈細胞表達肝癌相關(guān)抗原并刺激機體免疫而殺傷腫瘤細胞。因此該免疫治療途徑又被成為“被動免疫治療”。目前用于腫瘤生物治療的免疫活性細胞主要有腫瘤浸潤性淋巴細胞（TIL）、抗原遞呈細胞（APC ）、細胞因子誘導(dǎo)的殺傷細胞（CIK）等。
1.3 非特異性免疫
越來越多的研究證實，抗腫瘤并不需要特異性治療。腫瘤細胞在異常增殖過程中，細胞表面相關(guān)抗原的異常表達足以區(qū)分其與正常細胞之間的差異，只需要引導(dǎo)機體或者藥物對腫瘤細胞異常表達的蛋白進行攻擊即可達到抗腫瘤的目的。如 IFN 是一種由活化的 T 細胞和 NK 細胞產(chǎn)生的糖蛋白，具有抗病毒、免疫調(diào)節(jié)、抗腫瘤細胞增殖作用，能激活并促進單核巨噬細胞、 NK 細胞的吞噬作用，促進機體免疫系統(tǒng)的 T 細胞、 B 細胞的分化與成熟，增強免疫細胞對異常增殖腫瘤細胞的識別。
TNF-α 也是淋巴細胞和 NK 細胞產(chǎn)生的一種多功能細胞因子，是目前發(fā)現(xiàn)抗腫瘤作用最強的細胞因子，在機體正常環(huán)境下表達水平較低，當(dāng)有外界刺激或異常增殖的腫瘤微環(huán)境中可通過相關(guān)蛋白激酶發(fā)揮信號傳導(dǎo)調(diào)控作用，進而抑制腫瘤細胞的惡性增殖作用 。
日達仙等產(chǎn)品具有促進淋巴細胞分化、成熟作用，臨床實踐中發(fā)現(xiàn)日達仙有激活巨噬細胞、提高補體 C3/溶菌酶的調(diào)理素水平等多重功效。此外多種中醫(yī)藥活性組分或復(fù)方都具有免疫調(diào)節(jié)作用，如黃芪多糖、人身皂苷、枸杞多糖等，在適當(dāng)劑量下均能不同程度地提高機體的非特異性免疫功能，促進具有抗腫瘤活性細胞因子的生成，并能增強機體的抵抗能力。
目前，非特異性免疫的作用機制尚不明確，各活性因子之間除了有治療的協(xié)同作用外，還需要進一步減輕免疫治療過程中毒副反應(yīng)的發(fā)生、對維持有效治療濃度和有效治療窗有直接關(guān)系；另外，腫瘤細胞的獲得性免疫逃逸機制應(yīng)得到有效抑制，如不能消除該逃逸作用，任何增強免疫刺激的努力都無濟于事。
2 小結(jié)及展望
肝癌的免疫治療方向主要體現(xiàn)在調(diào)節(jié)機體免疫系統(tǒng)的敏感性、特異性，打破機體免疫耐受能力和對腫瘤細胞的殺傷力等方面。由于免疫治療不僅在治療現(xiàn)有腫瘤且在預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)上有很大潛力，肝癌疫苗接種仍然是一個極具吸引力的治療選擇，在這種情況下，主動特異性免疫治療與其他治療相結(jié)合可能是一個可行的方法，并可能提供比單獨治療更好的效果。為了提高這些治療方案的抗腫瘤效果，未來臨床有效治療方法的發(fā)展方向不僅是改變治療方法，而是相互結(jié)合，尤其可能與免疫抑制劑的相互結(jié)合。綜合治療方案的優(yōu)化處理將更符合肝癌免疫治療的生物學(xué)特性，也更符合個體化治療的理念，未來的臨床研究及免疫機制研究中應(yīng)考慮到免疫治療的毒副作用，明確輸入的免疫治療因子對機體免疫系統(tǒng)的影響，是否聯(lián)合多中治療方案以進一步殺滅和清除病灶。
總之，單一的免疫治療途徑臨床效果有限，多途徑的聯(lián)合應(yīng)用已成為肝癌目前臨床治療的主要方式，隨著大規(guī)模臨床實驗的展開，肝癌免疫治療的臨床效果會進一步得到證實，免疫治療在抗腫瘤領(lǐng)域中具有較好的應(yīng)用前景。
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