乳腺癌的新輔助療法具有其獨(dú)特的優(yōu)點(diǎn)，如使得原本無(wú)法切除的腫瘤獲得切除的機(jī)會(huì)、降低局部晚期乳腺癌的分期、增加保乳手術(shù)的幾率、作為研究平臺(tái)對(duì)傳統(tǒng)抗癌藥物及新的靶向藥物進(jìn)行快速評(píng)估、對(duì)新輔助治療后的殘余病灶進(jìn)行研究以進(jìn)一步完善個(gè)體化診療方案等。
來自比利時(shí)的 Dimitrios Zardavas 教授在 2014 年 10 月發(fā)表于 Annual Review of Medicine 的文章中，對(duì)迄今為止的乳腺癌新輔助療法進(jìn)行了全面綜述。
新輔助化學(xué)療法
目前，大部分基于蒽環(huán)類藥物的新輔助化療隨機(jī)臨床試驗(yàn)研究均表明新輔助療法與傳統(tǒng)療法相比無(wú)顯著不同。雖有個(gè)別研究指出新輔助療法的局部復(fù)發(fā)率稍高，但并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
至于在蒽環(huán)類藥物的治療方案中加入紫杉醇類化合物，目前有限的研究結(jié)果均表明具有更好的臨床療效及病理緩解率等，但該優(yōu)勢(shì)在統(tǒng)計(jì)學(xué)上也并不十分顯著。將其他化療藥物如卡培他濱、吉西他濱納入蒽環(huán)類或紫杉醇類新輔助化療方案，在病理緩解率、保乳手術(shù)幾率等方面，都未見明顯優(yōu)點(diǎn)。
這些結(jié)果表明基于蒽環(huán)類或紫杉烷類藥物的新輔助化療應(yīng)被視為乳腺癌新輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。
新輔助激素療法
使用芳香化酶抑制劑的新輔助激素療法越來越多的被應(yīng)用到雌激素受體陽(yáng)性、HER2 陰性的絕經(jīng)期婦女原發(fā)乳腺癌。將芳香化酶抑制劑及三苯氧胺進(jìn)行比較的臨床試驗(yàn)大部分是在絕經(jīng)期女性進(jìn)行的，其結(jié)果均表明芳香化酶抑制劑的效果要優(yōu)于三苯氧胺。
唯一對(duì)絕經(jīng)期前乳腺癌患者進(jìn)行芳香化酶抑制劑與三苯氧胺作為新輔助激素療法進(jìn)行比較的隨機(jī)研究（STAGE）表明，使用阿那曲唑的臨床客觀有效率和超聲或磁共振評(píng)估的反應(yīng)率顯著提高。
新輔助 HER2 阻斷治療
最初針對(duì)曲妥珠單抗的試驗(yàn)，目的均為評(píng)估該藥物聯(lián)合不同化療藥物的療效，其主要結(jié)論是曲妥珠單抗聯(lián)合新輔助化療可以提高抗腫瘤活性，據(jù)報(bào)道病理完全緩解率可以提高 12-76%。在此基礎(chǔ)上，關(guān)于曲拓珠單抗的新輔助化療隨機(jī)試驗(yàn)均表明，加用曲妥珠單抗的新輔助療法在無(wú)病生存期、病理完全緩解率等方面均具有顯著獲益。
HER2 雙重阻斷新輔助治療
盡管曲妥珠單抗結(jié)合細(xì)胞毒性化療對(duì)于 HER2 陽(yáng)性乳腺癌具有明顯的抗腫瘤效果，但耐藥性仍是個(gè)問題，因此仍需進(jìn)一步的治療方案。
一項(xiàng)有希望的方法為 HER2 雙重阻斷輔助治療，即具有互補(bǔ)作用的不同 HER2 靶向制劑聯(lián)用。其中曲妥珠單抗作為 HER2 雙重阻斷輔助治療的主要組成部分，在此基礎(chǔ)上加用一種小分子的可逆性表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）/HER2 酪氨酸激酶抑制劑、即拉帕替尼，或者加用一種人源化抗 HER2 的單克隆抗體，如帕妥珠單抗，來阻斷 HER2 與其他 HER2 家族受體的二聚體化。
針對(duì)這類方案的臨床試驗(yàn)得出的重要收獲總結(jié)如下：
HER2 雙重阻斷病理完全緩解率較高。
HER2 雙重阻斷可以安全的聯(lián)用細(xì)胞毒性化療。
激素受體陰性、HER2 陽(yáng)性的乳腺癌患者中，HER2 雙重阻斷也可達(dá)到較高的病理完全緩解率。
部分 HER2 陽(yáng)性的乳腺癌患者未加用細(xì)胞毒性化療、也通過 HER2 雙重阻斷而達(dá)到了病理完全緩解，這意味著部分患者可能免受化療所致的副作用。
較長(zhǎng)時(shí)程的 HER2 雙重阻斷可能會(huì)達(dá)到更高的病理完全緩解率，該結(jié)果反映了在這部分乳腺癌患者中 HER2 信號(hào)通路的生物學(xué)意義。
單一聯(lián)用細(xì)胞毒性化療藥物時(shí)，曲妥珠單抗、帕妥珠單抗和拉帕替尼在新輔助療法中效果類似。不過，尚沒有針對(duì)這一問題而設(shè)計(jì)的試驗(yàn)。
新輔助療法中的其他分子靶向藥物
對(duì)該問題，目前主要是針對(duì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 A 的單克隆抗體、即貝伐單抗的研究。其新輔助治療方面，已經(jīng)有了大量的二期隨機(jī)試驗(yàn)及部分三期隨機(jī)試驗(yàn)。相關(guān)結(jié)果表明，貝伐單抗至少會(huì)顯著提高激素受體陽(yáng)性、HER2 陰性乳腺癌患者的病理完全緩解率。當(dāng)然，也有研究表明激素受體陰性患者組中，同樣存在貝伐單抗對(duì)于完全病理緩解的有益影響。鑒于該藥的副作用（如高血壓、粘膜炎等）及其在不同類型乳腺癌中效果的爭(zhēng)議，目前正在進(jìn)行大量、嚴(yán)格臨床試驗(yàn)。
針對(duì) PI3K/AKT/mTOR 信號(hào)傳導(dǎo)通路的幾種阻斷劑也正在進(jìn)行臨床研究。大量證據(jù)表明，乳腺癌的內(nèi)分泌治療和 HER2 阻斷治療中，PI3K 通路激活與耐藥性的調(diào)節(jié)有關(guān)。研究最快的一類 PI3K 阻斷藥雷帕霉素類、以及依維莫司已收到美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）關(guān)于激素耐藥性轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療許可。如今，所有三種主要類型的乳腺癌（管腔型、三陰型和 HER2 陽(yáng)性型）都在進(jìn)行新輔助治療的臨床試驗(yàn)。
新輔助療法中的替代指標(biāo)
新輔助療法提供了一個(gè)通過與長(zhǎng)期臨床預(yù)后相關(guān)的某些短期指標(biāo)而快速評(píng)估抗癌藥物療效的機(jī)會(huì)。美國(guó) FDA 在 2012 年 5 月發(fā)布了一項(xiàng)指南草案，是根據(jù)可以預(yù)測(cè)長(zhǎng)期臨床預(yù)后的替代指標(biāo)而加快批準(zhǔn)高危型乳腺癌患者新型制劑方面的非強(qiáng)制性建議。
病理完全緩解就是這樣一個(gè)替代指標(biāo)，但該指標(biāo)與長(zhǎng)期臨床效果之間的關(guān)系還有一定爭(zhēng)議。這一方面是由于不同的研究對(duì)病理完全緩解的定義不同所帶來的方法學(xué)局限性所致，另一方面可能是乳腺癌的類型不同所致。在新輔助激素治療中，治療中的 Ki-67 水平被視為潛在的預(yù)后生物學(xué)標(biāo)志。
新輔助療法試驗(yàn)作為一種臨床研究工具
乳腺癌的新輔助療法被越來越多的人認(rèn)為是一個(gè)抗癌新藥的有效臨床開發(fā)平臺(tái)，比如將其視為快速發(fā)展的乳腺癌靶向藥物試驗(yàn)兵工廠。新輔助療法中，穿插進(jìn)行腫瘤活檢從而使得有機(jī)會(huì)進(jìn)行體內(nèi)評(píng)估。新輔助治療后殘留乳腺癌的研究則是另一個(gè)重要研究機(jī)會(huì)。
機(jī)會(huì)窗口試驗(yàn)是最近在腫瘤學(xué)中引進(jìn)的一種新型實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)。在這種試驗(yàn)中，患者在接受抗癌治療之前的一個(gè)窗口期內(nèi)使用一種正在研究中的復(fù)合物。這類試驗(yàn)可以通過腫瘤的分子分析或功能性影像來評(píng)估研究中復(fù)合物的生物效應(yīng)。已經(jīng)有這樣的試驗(yàn)評(píng)估了二甲雙胍和埃羅替尼（一種抗 EGFR 藥物）的生物學(xué)效應(yīng)。也有將曲妥珠單抗、拉帕替尼或二者合用而進(jìn)行機(jī)會(huì)窗口試驗(yàn)的研究。
結(jié)論
新輔助療法的研究方興未艾，且被用作無(wú)轉(zhuǎn)移乳腺癌患者的治療性平臺(tái)、尤其是那些不能手術(shù)的腫瘤或以保乳作為治療目標(biāo)的病例。
對(duì)于新輔助化療來說，三陰性乳腺癌或整體高度增生性腫瘤患者的病理完全緩解率很高。對(duì)于 HER2 陽(yáng)性乳腺癌來說，新輔助化療中加入曲妥珠單抗提高了病理完全緩解率，臨床評(píng)估認(rèn)為 HER2 雙重阻斷策略使病理完全緩解率翻了一番。就激素受體陽(yáng)性的乳腺癌來說，新輔助激素療法風(fēng)險(xiǎn)比很高。
鑒于新輔助療法的治療潛力及相關(guān)的研究機(jī)會(huì)，已經(jīng)提出可以將其推薦用于所有早期的乳腺癌患者。不同的替代指標(biāo)，如新輔助化療中的病理完全緩解率、新輔助激素治療中的 Ki-67 水平，可以預(yù)測(cè)新輔助治療中乳腺癌患者的長(zhǎng)期臨床預(yù)后，從而進(jìn)一步促進(jìn)了新型抗癌藥物的臨床開發(fā)。
此外越來越明朗的是，新輔助治療平臺(tái)提供了獨(dú)特的研究機(jī)會(huì)，可在體內(nèi)闡明靶向性制劑的生物學(xué)作用、確定敏感和 / 或耐藥的預(yù)測(cè)性生物學(xué)標(biāo)志、并最終篩選出復(fù)發(fā)幾率高的患者，對(duì)其進(jìn)行研究性制劑的評(píng)估。
編輯： oncolwq
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