幽門螺桿菌（Hp）是一種革蘭氏陰性螺旋狀細(xì)菌，可通過口腔進入人體后，特異性定植在胃上皮，定植后機體難以自發(fā)清除，從而造成持久和終身感染[1]。Hp感染是消化性潰瘍和胃炎的主要病因，其引起的主要表現(xiàn)為胃部疼痛，偶爾可見惡心、嘔吐或食欲不振。有證據(jù)顯示感染Hp的患者更容易發(fā)展為胃癌和粘膜相關(guān)淋巴樣淋巴瘤（MALT）[2]。
近年來，克拉霉素、甲硝唑等抗生素耐藥率的增加導(dǎo)致推薦方案療效下降[3]，而四聯(lián)方案也因為成本高、藥物種類過多降低了患者依從性。因此，新的抗Hp感染方案的提出具有重要意義，這其中就包括大劑量二聯(lián)療法。
升級換代，二聯(lián)療法的前世今生
1989年，二聯(lián)方案被首次提出，當(dāng)時使用常規(guī)劑量的奧美拉唑+阿莫西林的組合方式，在Hp的根除治療中初見成效[4]。
但是20世紀(jì)90年代中后期的臨床試驗，發(fā)現(xiàn)初代二聯(lián)療法Hp根除率僅為50%-70%，遂后期被三聯(lián)療法和四聯(lián)療法取代，但隨著抗生素耐藥性時代的來臨，三聯(lián)方案和四聯(lián)方案逐現(xiàn)不足[5,6]。
直至1995年，德國進行了一項多中心臨床（RCT）研究，該研究使用奧美拉唑40 mg+阿莫西林750 mg，每天3次治療Hp感染患者，結(jié)果顯示Hp根除率為91%[7]。
自此，升級后的二聯(lián)方案重新受到了臨床醫(yī)生的關(guān)注。多項研究證實了大劑量二聯(lián)療法治療Hp感染的有效性，該方案已被多國指南推薦為根除Hp的一線治療和補救治療方案[8,9,10]。
經(jīng)典藥物新用，
大劑量二聯(lián)療法的作用機制
大劑量二聯(lián)療法的用藥只有兩種：大劑量阿莫西林+一種大劑量質(zhì)子泵抑制劑（PPI），相較于含鉍劑四聯(lián)療法，減少了一種抗生素和鉍劑。
▌ 大劑量PPI，根除Hp的最強輔助
PPI的抑酸作用是二聯(lián)療法的基石，它的作用機制可以概括為以下兩種：
1.抑制胃酸分泌，維持胃內(nèi)pH值≥6。PPI可以特異性的與胃壁細(xì)胞上的氫-鉀泵結(jié)合，使質(zhì)子不能轉(zhuǎn)運到胃腔中，從而抑制胃酸分泌，增高胃內(nèi)pH值[6,11,12,13]。胃內(nèi)的高pH值環(huán)境，一方面可以穩(wěn)定pH值依賴性抗生素，降低抗生素的最小抑菌濃度（MIC），促進抗生素從血漿運輸至胃液，增加其抗菌活性和穩(wěn)定性[6,12]；另一方面可以促進Hp進入繁殖期，研究表明，處于生長繁殖期的Hp對抗生素更敏感，因而更容易被清除[14]。
2.抑制Hp產(chǎn)生尿素酶活性，影響Hp在胃內(nèi)定植。尿素酶是由Hp分泌的一種蛋白質(zhì)，可以改變胃黏膜蛋白的粘彈性，促進Hp通過鞭毛運動定植于胃竇黏液層。PPI可以與Hp上的尿素酶活性部位形成二硫鍵，抑制尿素酶活性，影響Hp代謝，并使Hp的定植部位從胃竇轉(zhuǎn)移至胃底或胃體[15,16]。
由于PPI的抑酸效果取決于與活性質(zhì)子泵接觸的機會和起效濃度的持續(xù)時間，所以，在提升胃內(nèi)pH值效果上，大劑量PPI優(yōu)于小劑量，多次用藥優(yōu)于單次用藥[17]。也就是說，增加PPI的給藥頻次和劑量，可以更為有效地輔助抗生素根除Hp。在多種PPI中，第二代的艾司奧美拉唑和雷貝拉唑，具有藥物起效快，抑酸效果好的特點，而在抑酸持續(xù)作用時間方面，艾司奧美拉唑較雷貝拉唑維持時間更長[18]。
此外，PPI主要通過肝臟進行代謝，部分PPI的抑酸效果會受到CYP2C19基因多態(tài)性的影響。因此，選擇如艾司奧美拉唑或雷貝拉唑等，不依賴CYP2C19代謝途徑的PPI可以更好的提高療效[19]。
▌ 大劑量阿莫西林，低耐藥性的Hp殺手
阿莫西林可以結(jié)合細(xì)菌內(nèi)膜青霉素結(jié)合蛋白（PBPs），從而抑制細(xì)菌細(xì)胞壁合成，使細(xì)菌細(xì)胞形成球形體后破裂溶解，殺菌效果良好[20]；阿莫西林不良反應(yīng)少，其合成藥代動力學(xué)特征使其能夠被迅速吸收入血漿，6-8h后即可排出體外，因此安全性高；此外，阿莫西林的地區(qū)耐藥率較低。因此，在根除Hp的6種抗生素中，阿莫西林兼具了高殺菌力，低耐藥性和低副反應(yīng)發(fā)生率三項優(yōu)勢，被認(rèn)為是更適合治療中國Hp感染患者的抗生素選擇[6]。
阿莫西林是一種時間依賴性抗生素，其抗菌活性有賴于濃度超過MIC的時間，也就是說該藥物的抗菌活性與單次給藥間隔時間成反比。所以提高阿莫西林的給藥頻次和劑量可以增強其抗菌作用[21]。
阿莫西林又是一種pH值依賴性抗生素，胃內(nèi)pH值地提升可以延長阿莫西林的半衰期，增加其化學(xué)穩(wěn)定性，使其抑菌作用更強[12]。因此，阿莫西林在根除Hp時，需要聯(lián)合使用抑酸類藥物。
循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，
大劑量二聯(lián)療法可行性分析
一項2019年發(fā)表的meta分析納入4項隨機對照試驗、829例Hp感染的患者，結(jié)果顯示：意向性分析（ITT）中大劑量二聯(lián)療法Hp根除率為85.5%，含鉍劑四聯(lián)療法為87.2%（RR 1.01，95%CI：0.96-1.06；p=0.63），無統(tǒng)計學(xué)差異（圖1）；遵循研究方案分析（PP）大劑量二聯(lián)療法Hp根除率為88.4%，含鉍劑四聯(lián)療法為91.5%（RR 1.00，95%CI：0.96-1.04；p=0.99），無統(tǒng)計學(xué)差異；不良反應(yīng)發(fā)生率大劑量二聯(lián)療法14.4%，含鉍劑四聯(lián)療法40.4%（RR 0.42，95%CI：0.32-0.54；p＜0.00001）[22]。
圖1大劑量二聯(lián)療法與含鉍劑四聯(lián)療法的ITT分析
年2020的一項納入15項試驗、3818例Hp感染患者meta分析結(jié)果顯示：大劑量二聯(lián)療法的根除率與推薦的三聯(lián)療法、四聯(lián)療法無顯著差異（RR 1.00，95%CI：0.96-1.05；p=0.870）。通過分組分析和敏感性分析，發(fā)現(xiàn)這一結(jié)果具有穩(wěn)定性。試驗序貫分析顯示大劑量二聯(lián)療法的療效與推薦方案相同，進一步的類似試驗不太能改變這一分析的結(jié)論（圖2）。此外，不良反應(yīng)發(fā)生的頻率在大劑量二聯(lián)療法中顯著降低（RR 0.48，95%CI：0.37-0.64；p＜0.001）[23]。
圖2試驗序貫分析評估大劑量二聯(lián)療法與推薦方案的療效
而2022年發(fā)布的一項納入7項隨機對照試驗、2017例Hp感染患者的系統(tǒng)評價及meta分析結(jié)果顯示：ITT中大劑量二聯(lián)療法與含鉍劑四聯(lián)療法的根除率分別為86.3%和84.9%（RR 1.02，95%CI：0.98-1.06；p=0.27），無明顯差異；PP中大劑量二聯(lián)療法與含鉍劑四聯(lián)療法的根除率分別為89.7%和89.8%（RR 1.01，95%CI：0.98-1.04；p=0.70），無明顯差異；大劑量二聯(lián)療法的不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于含鉍劑四聯(lián)療法（15.2%vs 37.1%，RR 0.38，95%CI：0.24-0.59；p＜0.01），且依從性更高（96.4%vs 93.9%，RR 1.02，95%CI：1.00-1.05；p=0.01）[24]（表1，表2）。
表1含鉍劑四聯(lián)療法與高劑量二聯(lián)療法Hp根除率比較的meta分析結(jié)果
表2含鉍劑四聯(lián)療法與高劑量二聯(lián)療法不良反應(yīng)發(fā)生率和依從性比較的meta分析結(jié)果
上述三篇meta分析的結(jié)果共同提示，大劑量二聯(lián)療法與推薦的三聯(lián)、四聯(lián)療法具有相似的Hp根除率，meta分析中涉及了多種PPI+阿莫西林的方案，其中使用艾司奧美拉唑20 mg+阿莫西林750 mg，qid，14天的方案，Hp平均根除率在85.5%以上，最高可達(dá)94.7%。此外，大劑量二聯(lián)療法同時具備高安全性和高依從性的特點。
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