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　　乳腺實(shí)性乳頭狀癌是一種少見的乳腺癌，占乳腺癌的比例不足1%，由Maluf等[1]于1995年首次報道，具有獨(dú)特的臨床病理學(xué)特征，雖然國內(nèi)外文獻(xiàn)均有乳腺實(shí)性乳頭狀癌的報道，但由于乳腺實(shí)性乳頭狀癌少見，臨床和病理醫(yī)師對其認(rèn)識缺乏，易與乳腺良性增生性病變或普通類型的乳腺癌混淆。關(guān)于實(shí)性乳頭狀癌的性質(zhì)與其他腫瘤的關(guān)系，目前尚不清楚。本文現(xiàn)收集11例乳腺實(shí)性乳頭狀癌，并結(jié)合最新文獻(xiàn)資料，探討乳腺實(shí)性乳頭狀癌的臨床病理學(xué)特點(diǎn)，旨在提高對乳腺實(shí)性乳頭狀癌的認(rèn)識。

　　1.1 材料

　　收集病理科2000～2015年診斷的乳腺實(shí)性乳頭狀癌11例。

　　1.2 方法

　　標(biāo)本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，石蠟包埋，常規(guī)切片，HE染色，并行免疫組化染色，所用抗體包括SMA、Calponin、CK5/6、p63、CK8/18、Syn和CgA，購自福州邁新公司；CD10和Ki-67購自DAKO公司；ER和PR購自北京中杉金橋公司；HER-2購自Ventana公司。免疫組化采用Ventana Ultraview兩步法進(jìn)行染色，特殊染色包括黏液染色和PAS染色。

　　2.1 臨床資料

　　本組11例患者均為女性，占同期乳腺癌的0.5%，平均年齡63.2歲（39～76歲）；其中8例為原位癌，3例伴浸潤癌成分，其中2例的浸潤性成分與原位癌的形態(tài)學(xué)和免疫表型相同，1例浸潤性成分為非特殊類型癌。11例乳腺實(shí)性乳頭狀癌均有乳腺腫塊，其中3例患者有乳頭溢血；術(shù)前診斷中3例為乳腺癌，其余病例術(shù)前考慮為良性病變或乳腺包塊，經(jīng)術(shù)中冷凍或術(shù)前穿刺活檢診斷為乳腺癌。

　　2.2 眼觀

　　11例中有9例行乳腺根治術(shù)，2例行腫塊切除術(shù)，腫瘤直徑1～5cm，平均2.6cm。腫瘤界限清楚，顏色灰紅，質(zhì)地較軟。9例行腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)，獲得淋巴結(jié)113枚，1例發(fā)生腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為1.8%（2/113）。

　　2.3 鏡檢

　　腫瘤與周圍組織界限清楚，但無纖維性包膜；低倍鏡下腫瘤細(xì)胞呈實(shí)性乳頭狀結(jié)節(jié)生長，有纖細(xì)的纖維血管軸心，但乳頭結(jié)構(gòu)不明顯，結(jié)節(jié)大小不一，其中8例實(shí)性結(jié)節(jié)周圍輪廓光滑，與周圍間質(zhì)界限清楚；腫瘤的間質(zhì)為纖維脂肪組織，有玻璃樣變性，但多無促纖維反應(yīng)。部分病例實(shí)性結(jié)節(jié)中可見較大的囊腔，囊內(nèi)含漿液性或血性液體，其臨床表現(xiàn)為漿液性或血性乳頭溢液（圖1）。高倍鏡下腫瘤細(xì)胞圍繞纖細(xì)的纖維血管軸心呈實(shí)性結(jié)節(jié)狀排列，纖維血管軸心周圍腫瘤細(xì)胞呈假菊形團(tuán)狀；腫瘤細(xì)胞形態(tài)溫和，界不清、胞質(zhì)嗜酸性，細(xì)胞核呈圓形或卵圓形，核染色細(xì)膩，核分裂象＜5個/10HPF（圖2）；部分病例局部腫瘤細(xì)胞呈梭形，呈流水樣排列；部分病例局部腫瘤細(xì)胞排列呈篩孔狀，腔緣整齊，8例腺腔內(nèi)和細(xì)胞內(nèi)可見黏液分泌。低倍鏡下3例實(shí)性結(jié)節(jié)形態(tài)略不規(guī)則，大小不一，結(jié)節(jié)周圍腫瘤細(xì)胞向周圍間質(zhì)呈條索狀浸潤，間質(zhì)中含豐富的細(xì)胞外黏液，且有促纖維間質(zhì)反應(yīng)（圖3）。4例腫瘤周圍組織可見導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤。

　　2.4 免疫表型

　　72.7%（8/11）的實(shí)性乳頭狀癌實(shí)性結(jié)節(jié)周圍有至少一種肌上皮細(xì)胞免疫標(biāo)記p63、Calponin、SMA、CK5/6或CD10的表達(dá)，但表達(dá)方式不同于正常導(dǎo)管或?qū)Ч苌掀ち夹栽錾?，僅有稀疏的肌上皮細(xì)胞免疫標(biāo)記陽性，如p63（圖4）或CK5/6、Calponin、SMA陽性細(xì)胞散在分布，在纖維血管軸心周圍可見肌上皮細(xì)胞，而正常的導(dǎo)管或?qū)Ч苌掀ち夹栽錾車蓹z測到連續(xù)的肌上皮細(xì)胞。3例伴浸潤性癌成分者，實(shí)性乳頭狀結(jié)節(jié)周圍肌上皮細(xì)胞免疫標(biāo)記陰性。11例實(shí)性乳頭狀癌中ER（圖5）、PR均呈彌漫一致強(qiáng)陽性，均表達(dá)CK8/18，高分子角蛋白CK5/6和HER-2均陰性，Ki-67增殖指數(shù)平均9.5%，為腺腔A型乳腺癌的免疫表型。Syn（圖6）和CgA在乳腺實(shí)性乳頭狀癌中的陽性率分別為45.5%和54.5%。

　　WHO（2012年）乳腺腫瘤分類中將乳腺實(shí)性乳頭狀癌定義在導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀病變中[2]。由于大體上乳腺實(shí)性乳頭狀癌界限清楚，而形態(tài)學(xué)上腫瘤細(xì)胞分化高、異型性不明顯，因此臨床和病理學(xué)均可能誤診為良性導(dǎo)管上皮細(xì)胞增生。同時，已有的研究表明乳腺實(shí)性乳頭狀癌預(yù)后良好[2]，因此也需與其他類型的乳腺癌鑒別。由于實(shí)性乳頭狀癌少見，臨床、病理醫(yī)師往往缺乏認(rèn)識，本組探討11例實(shí)性乳頭狀癌的臨床病理學(xué)特點(diǎn)、免疫表型和腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，以增加對該獨(dú)特類型乳腺癌的認(rèn)識，促進(jìn)正確診斷和治療這一特殊類型的乳腺癌。

　　臨床上乳腺實(shí)性乳頭狀癌好發(fā)于絕經(jīng)后的老年女性，本組11例患者平均年齡63.2歲，國內(nèi)報道的219例乳腺實(shí)性乳頭狀癌平均年齡[3-11]。乳頭溢血、溢液為典型臨床表現(xiàn)之一，部分患者表現(xiàn)為界限清楚的乳腺包塊，臨床難以和良性腫瘤鑒別。本組11例中僅3例在術(shù)前診斷為乳腺癌，其余病例被考慮為良性腫瘤或增生性病變，經(jīng)術(shù)前穿刺活檢或術(shù)中冷凍診斷為乳腺癌。乳腺實(shí)性乳頭狀癌有特征性的臨床表現(xiàn)，即發(fā)生于老年女性界限清楚的乳腺包塊，特別是伴乳頭溢液、溢血者，應(yīng)考慮乳腺實(shí)性乳頭狀癌，特別是術(shù)中冷凍檢查時應(yīng)考慮到該病，因?yàn)閷τ隗w積較小的乳腺原位實(shí)性乳頭狀癌，腫瘤切除即可，避免過度治療。

　　組織形態(tài)學(xué)上乳腺實(shí)性乳頭狀癌特征以低倍鏡下膨脹性生長的實(shí)性結(jié)節(jié)為主要特點(diǎn)，結(jié)節(jié)中心有纖細(xì)的纖維血管軸心，故命名為實(shí)性乳頭狀癌[2]，但腫瘤細(xì)胞排列緊密，乳頭結(jié)構(gòu)不明顯，不同于普通型乳頭狀癌。腫瘤細(xì)胞形態(tài)一致，呈圓形、漿細(xì)胞樣，細(xì)胞圍繞纖維血管軸心呈假菊形團(tuán)樣排列；部分病例腫瘤細(xì)胞為梭形，呈流水狀排列，細(xì)胞界限不清，類似良性導(dǎo)管上皮細(xì)胞增生，無纖細(xì)的乳頭或篩狀結(jié)構(gòu)形成。腫瘤細(xì)胞胞質(zhì)中等量，嗜酸性，細(xì)胞核有輕～中度異型性，核染色質(zhì)細(xì)膩，核仁不明顯，核分裂象少見。部分病例腫瘤細(xì)胞在局部可形成腺管狀結(jié)構(gòu)，細(xì)胞內(nèi)、腺腔內(nèi)有黏液分泌。上述組織學(xué)改變?yōu)槿橄賹?shí)性乳頭癌特征性的形態(tài)學(xué)改變，根據(jù)患者臨床和形態(tài)學(xué)特征，典型的乳腺實(shí)性乳頭狀癌可作出準(zhǔn)確診斷。

　　由于乳腺實(shí)性乳頭狀癌細(xì)胞形態(tài)溫和，且可排列呈流水樣，易與良性導(dǎo)管上皮細(xì)胞增生混淆，與良性導(dǎo)管上皮細(xì)胞增生不同之處在于，前者腫瘤細(xì)胞成分單一、無肌上皮細(xì)胞、腺腔形態(tài)規(guī)則、腔緣整齊，而在導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀瘤基礎(chǔ)伴發(fā)上皮細(xì)胞增生者屬于兩種細(xì)胞增生，細(xì)胞核內(nèi)可見假包涵體和核溝，形成不規(guī)則的腔隙或邊窗，且無細(xì)胞內(nèi)外黏液分泌等有助于鑒別診斷。在乳頭狀瘤的基礎(chǔ)上伴發(fā)旺熾型導(dǎo)管上皮細(xì)胞增生者，也可形成實(shí)性乳頭狀結(jié)構(gòu)，與實(shí)性乳頭狀癌的鑒別診斷非常困難，對于良惡性實(shí)性乳頭狀腫瘤的鑒別診斷，免疫組化染色有助于鑒別[12，13]。免疫表型：乳腺實(shí)性乳頭狀癌呈典型的腺腔Ａ型，即腫瘤細(xì)胞彌漫強(qiáng)陽性表達(dá)ER、PR，HER-2陰性，Ki-67增殖指數(shù)較低。本組11例實(shí)性乳頭狀癌，Ki-67增殖指數(shù)平均為9.5%；文獻(xiàn)報道的219例中國人乳腺實(shí)性乳頭狀癌的Ki-67增殖指數(shù)為5.8%～11%[3-11]，所有文獻(xiàn)報道的病例腫瘤細(xì)胞HER-2均陰性，無HER-2基因擴(kuò)增，腫瘤細(xì)胞不表達(dá)基底細(xì)胞免疫標(biāo)記CK5/6。

　　關(guān)于乳腺實(shí)性乳頭狀癌與神經(jīng)內(nèi)分泌癌的關(guān)系，作者認(rèn)為二者是不能等同的。雖然WHO（2012年）乳腺腫瘤分類將乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌、神經(jīng)內(nèi)分泌導(dǎo)管原位癌列為實(shí)性乳頭狀癌的同義詞[2]，但根據(jù)WHO（2012年）乳腺腫瘤分類，僅50%病例表達(dá)Syn和CgA[2]，219例乳腺實(shí)性乳頭狀癌中Syn的陽性率為68.6%～100%，CgA的陽性率為33.3%～100%[3-11]，本組11例乳腺實(shí)性乳頭狀癌，Syn和CgA的陽性率分別為45.5%和54.5%。雖然乳腺實(shí)性乳頭狀癌具有乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌的形態(tài)學(xué)特點(diǎn)，如酸性顆粒狀細(xì)胞質(zhì)、染色質(zhì)細(xì)膩的細(xì)胞核、纖細(xì)的纖維血管軸心，但在免疫表型上，文獻(xiàn)報道神經(jīng)內(nèi)分泌免疫標(biāo)記的表達(dá)差異較大，在多數(shù)文獻(xiàn)中包括WHO（2012）乳腺腫瘤分類，約50%的病例表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌免疫標(biāo)記，本組11例乳腺實(shí)性乳頭狀癌的形態(tài)學(xué)和免疫表型特點(diǎn)結(jié)合文獻(xiàn)報道，作者認(rèn)為乳腺實(shí)性乳頭狀癌是一組有相似組織學(xué)特征的異質(zhì)性乳腺癌，乳腺實(shí)性乳頭狀癌并不能與乳腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤等同，二者的關(guān)系需進(jìn)一步分析。

　　乳腺實(shí)性乳頭狀癌究竟屬于原位癌，還是具有膨脹性生長特點(diǎn)的惰性低級別浸潤癌？2012年乳腺腫瘤分類中將其分為原位實(shí)性乳頭狀癌和實(shí)性乳頭狀癌伴浸潤兩類[2]，對于實(shí)性乳頭狀癌呈膨脹性結(jié)節(jié)，形態(tài)規(guī)則且邊緣光滑者，特別是免疫組化肌上皮染色顯示肌上皮細(xì)胞免疫標(biāo)記者，應(yīng)將其歸為原位癌，預(yù)后與普通的低級別導(dǎo)管原位癌類似[2，14]。由于實(shí)性乳頭狀癌呈實(shí)性結(jié)節(jié)狀增生，特別是結(jié)節(jié)周圍肌上皮細(xì)胞免疫標(biāo)記陰性時，區(qū)分原位癌和膨脹性浸潤癌較為困難，本組11例實(shí)性乳頭狀癌，結(jié)節(jié)周圍p63陽性率為45.5%，CK5/6陽性率為36.4%，國內(nèi)文獻(xiàn)報道實(shí)性乳頭狀瘤結(jié)節(jié)周圍肌上皮細(xì)胞免疫標(biāo)記不一，從0～100%不等，有文獻(xiàn)報道結(jié)節(jié)周圍完全缺失肌上皮細(xì)胞免疫標(biāo)記[3]，也有文獻(xiàn)報道結(jié)節(jié)周圍肌上皮細(xì)胞免疫標(biāo)記100%陽性[6，10]。WHO（2012年）乳腺腫瘤分類將實(shí)性乳頭狀癌診斷進(jìn)一步分為原位癌和實(shí)性乳頭狀癌伴浸潤，若對浸潤的判斷存在疑惑時，實(shí)性乳頭狀癌應(yīng)視為一種原位癌[2，14]，因?yàn)楦鶕?jù)隨訪資料這類患者預(yù)后良好，88.2%～100%病例無復(fù)發(fā)[4，7，9，11]。對于結(jié)節(jié)形態(tài)規(guī)則，界限清楚，邊緣光滑者，無論其周圍是否有肌上皮細(xì)胞免疫標(biāo)記表達(dá)，我們亦認(rèn)為是一種原位癌。最近研究發(fā)現(xiàn)，即使在普通型導(dǎo)管原位癌與正常的導(dǎo)管比較，導(dǎo)管原位癌導(dǎo)管周圍肌上皮細(xì)胞的陽性率顯著降低[15]，提示可能由于腫瘤細(xì)胞與肌上皮細(xì)胞之間的相互作用，導(dǎo)管原位癌周圍的肌上皮細(xì)胞的免疫表型不同于正常導(dǎo)管周圍的肌上皮細(xì)胞，其肌上皮細(xì)胞免疫標(biāo)記表達(dá)水平降低。因此，特別值得注意的是，不能僅憑導(dǎo)管周圍肌上皮細(xì)胞的缺失而診斷為浸潤癌，應(yīng)根據(jù)形態(tài)學(xué)和兩種以上的肌上皮細(xì)胞免疫標(biāo)記做出綜合判斷。反之，若結(jié)節(jié)周圍輪廓不規(guī)則，或呈地圖狀或鋸齒狀邊緣，或出現(xiàn)促纖維增生的間質(zhì)，且腫瘤結(jié)節(jié)周圍完全缺乏肌上皮細(xì)胞，則為浸潤性實(shí)性乳頭狀癌。浸潤性成分可以為與原位癌相同或普通類型的浸潤癌，亦可以為黏液癌、浸潤性小葉癌等。其中，最為常見的浸潤性癌成分為黏液性癌[16]，但實(shí)性乳頭狀癌合并普通類型的浸潤性癌成分時，浸潤癌的分級分期決定了其預(yù)后[2，14，16]。因此，對于實(shí)性乳頭狀癌，應(yīng)充分取材，防止漏診伴發(fā)的浸潤性癌。

　　總之，乳腺實(shí)性乳頭狀癌是一種具有獨(dú)特臨床病理學(xué)特征的乳腺癌，多發(fā)于老年女性，以低倍鏡下實(shí)性乳頭狀結(jié)節(jié)為特征，常有細(xì)胞內(nèi)外黏液分泌，多為腺腔Ａ型乳腺癌的免疫表型，并常表達(dá)神經(jīng)內(nèi)分泌免疫標(biāo)記，較少發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，預(yù)后良好。因此，正確認(rèn)識、診斷和治療乳腺實(shí)性乳頭狀癌具有重要意義。

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