羧酸類化合物廣泛存在于天然產物、藥物分子及功能材料中，因此羧酸及其衍生物的脫羧偶聯反應引起了科研工作者的廣泛關注。盡管過渡金屬催化的脫羧偶聯在C-C鍵及C-N鍵的構筑方面已經取得了巨大的成就，但是由于脫羧過程需要克服較高的反應能壘，反應通常需要借助熱來促進脫羧碳金屬化過程，所需溫度較高（一般在140攝氏度以上），并且會伴隨一些原位脫金屬或者其他副反應的發(fā)生（Figure 1A, up）。另外，脫羧反應的底物一般局限于鄰羧酸取代的底物。
在自由基參與的脫羧偶聯反應中，芳基羧酸通過自由基氧化脫除二氧化碳產生芳基自由基僅僅需要克服8-9 kcal/mol的活化能（Figure 1A, down）。但是相比于烷基羧酸（k≈109 s-1）的脫羧速率，芳基羧酸脫羧速率（k≈106 s-1）較慢，反應中通常會存在其他的競爭反應。例如，芳基羧酸自由基可以與有機溶劑之間直接發(fā)生氫原子轉移（HAT）過程；亦或者羧酸自由基與光敏劑之間發(fā)生反向的電子轉移（BET）過程，使電荷轉移效率大大降低。此外，芳基羧酸自由基通常還需要特定的試劑將其捕獲，這極大限制了底物的適用范圍。
Figure 1. Decarboxylative Functionalizationsof Benzoic Acids
（來源：J. Am. Chem. Soc.）
含氟化合物在材料、醫(yī)藥等領域有著廣泛的應用。傳統(tǒng)合成芳基氟代物的方法主要有Balz-Schiemann和Halex反應，然而由于這兩類反應條件比較苛刻，通常不適用于復雜分子的轉化。近些年研究人員發(fā)展了一些過渡金屬催化/參與的氟化反應，比如芳基鹵代物、芳基硼酸、芳基錫試劑以及芳基锍鹽的氟化反應，但是以芳基羧酸為底物的氟化反應還未實現。與烷基自由基相比，芳基自由基的親核性較弱，盡管烷基羧酸的脫羧氟化反應已經取得了一定的進展，但是實現芳基羧酸的自由基脫羧與親電氟試劑的氟化反應仍較為困難。在金屬催化/參與的芳基羧酸的脫羧氟化過程中，F-[M]鍵的生成在熱力學上是不可行的；此外，由于需要克服較高的活化能，Csp2?F鍵的還原消除過程也較難實現。盡管一些具有特定氧化態(tài)的金屬離子或者絡合物可以實現芳基羧酸的脫羧金屬化過程，卻不適用于C-F鍵的還原消除過程，反之亦然。比如，特定配體修飾的Pd、Ni、Bi等金屬，盡管可以實現Csp2?F鍵的構筑，卻不適用于脫羧金屬化過程。
在過去幾年，通過可見光誘導分子內配體到金屬的電荷轉移（LMCT）策略實現烷基羧酸的脫羧偶聯反應已經有了一定的報道。結合文獻調研及課題組研究方向，德國馬克斯·普朗克煤炭研究所的Tobias Ritter教授課題組利用這一策略，通過芳基羧酸的脫羧碳金屬化實現了芳基羧酸的脫羧氟化反應（Figure 1B）。相關研究成果發(fā)表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.1c02490）。該反應主要存在兩方面的挑戰(zhàn)：芳基脫羧過程通常需要克服非常高的反應能壘，實現脫羧金屬化過程比較困難；生成高價態(tài)的ArCu(III)F物種，更有利于發(fā)生還原消去生成Csp2?F鍵。因此，在溫和的條件下實現芳基羧酸的自由基脫羧碳金屬化，進而實現芳基羧酸的脫羧氟化反應具有非常重要的研究價值。
在這項工作中作者首先提出了反應實現的可能性：芳基羧酸負離子可以與Cu(II)結合生成光活性物種ArCOOCu(II)，在光照條件下ArCOOCu(II)物種發(fā)生分子內的LMCT。緊接著，ArCOOCu(II)發(fā)生O-Cu鍵的斷裂生成芳基羧酸自由基和Cu(I)。隨后，高活性的芳基羧酸自由基釋放CO2生成芳基自由基并被Cu(II)捕獲，得到ArCu(III)F物種。最后ArCu(III)F發(fā)生還原消去得到脫羧氟化產物（Figure 2）。
Figure 2. Proposed Reaction Design
（來源：J. Am. Chem. Soc.）
通過反應條件的篩選，作者得出了最優(yōu)的反應條件：芳基羧酸 (0.20 mmol, 1.0 equiv),TBAF·(tBuOH)4 (2.5 equiv), Cu(OTf)2 (2.5 equiv), Cu(MeCN)4BF4 (2.5 equiv), MeCN (c=25 mM), 在35攝氏度下預先攪拌30 分鐘，然后在紫光LED燈下照射6小時。在此基礎上，作者對反應底物進行了拓展。研究發(fā)現，該反應的底物適用范圍廣泛，且具有較高的官能團容忍性（Figure 3）。
Figure 3. Substrate Scope
（來源：J. Am. Chem. Soc.）
為了驗證所提出的猜想（Figure 2），作者做了紫外-可見吸收光譜的測試以及自由基捕獲實驗。紫外-可見吸收光譜顯示，由于Cu(II)離子的d-d躍遷，Cu(II)溶液在550-900 nm之間有著明顯的吸收范圍（Figure 4A）；當對氟苯甲酸3和Cu(OTf)2混合時，吸收譜圖無明顯變化；當在對氟苯甲酸3和Cu(OTf)2的混合溶液中加入TBAF·(tBuOH)4時，在370-470 nm范圍內出現了一個明顯的吸收峰。為了進一步歸屬這個吸收峰，作者又做了兩組對照測試：(TBA+[3?H]?)和Cu(OTf)2的混合溶液在370-470 nm范圍內有著更強的吸光度；TBAF·(tBuOH)4和Cu(OTf)2的混合溶液則吸收較弱。因此，這個吸收峰可以歸屬為原位生成的ArCOOCu(II)物種的LMCT譜帶，而非CuF2的吸收峰。需要說明的是，LMCT譜帶的位置與激發(fā)ArCOOCu(II)物種所需的波長基本一致。在氟化物的存在下，隨著光催化反應時間的延長，由于Cu(II)還原生成了Cu(I)的緣故，其d-d躍遷的吸收峰越來越不明顯（Figure 4B）。
自由基捕獲實驗表明，當向反應中加入苯時，成功地捕獲到了苯與芳基羧酸自由基以及芳基自由基的加和物10a和10b（Figure 4C）。此外，通過鄰苯基苯甲酸30的分子內自由基環(huán)化反應，也可以證明反應經歷了芳基羧酸自由基的歷程（Figure 4D）。另外，當采用芳基自由基前體33在光照下進行反應時，也可以得到脫羧氟化的產物，更進一步說明了反應經歷了芳基自由基的過程（Figure 4E）。
Figure 4. Mechanistic Investigations
（來源：J. Am. Chem. Soc.）
此外，由于Cu(OTf)2的氧化電位較低（E1/2 = 0.80 V vs SCE），不能通過分子間的單電子轉移（SET）過程直接對芳基羧酸進行脫質子氧化（Eox = 1.47 V vs SCE）生成芳基羧酸自由基、芳基自由基以及Cu(I)。這些數據也間接說明了反應是經過光誘導ArCOOCu(II)物種的分子內LMCT脫羧碳金屬化過程實現的。
小結：Tobias Ritter課題組報道了利用LMCT的策略通過芳基羧酸的脫羧碳金屬化過程實現了芳基羧酸的脫羧氟化反應。與傳統(tǒng)的脫羧偶聯反應不同，該反應無需加入特定的配體，反應條件溫和，且具有很好的官能團兼容性及底物適用性。另外，該反應也可用于一些復雜分子的后期修飾，具有很大的應用潛力。
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