多肽的后期多樣化修飾在藥物研發(fā)和制藥工業(yè)中起到越來越重要的作用。非天然肽通常表現(xiàn)出比其母體類似物更好的活性，因此，結(jié)構(gòu)復(fù)雜肽的精確修飾意義重大。以往文獻(xiàn)中，色氨酸C-H鍵通常局限于活化C2位。而C7取代的吲哚/色氨酸普遍存在于眾多活性化合物和結(jié)構(gòu)復(fù)雜的肽類天然產(chǎn)物中，因此對色氨酸多肽的C7位進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾具有重要意義。但是，迄今為止研究人員仍未開發(fā)出直接的含色氨酸肽的C(7)-H后期官能化策略（Figure 1B）。近日，德國哥廷根大學(xué)Lutz Ackermann教授首次報(bào)道了銠催化的含色氨酸多肽的高度選擇性C7酰胺化反應(yīng)，這為合成結(jié)構(gòu)復(fù)雜的多肽提供了便捷的途徑。相關(guān)研究成果發(fā)表在Chem上（DOI: 10.1016/j.chempr.2020.10.026）。起初，作者以1,4,2-二噁唑-5-酮2作為酰胺化試劑，對色氨酸1的C-N構(gòu)建進(jìn)行研究（Figure 2A）。令人興奮的是，反應(yīng)在Rh(III)催化下首次發(fā)生了C(7)–H酰胺化，以57%的收率得到產(chǎn)物3。隨后作者對添加劑、溶劑等條件進(jìn)行篩選，發(fā)現(xiàn)酸添加劑對于C7酰胺化至關(guān)重要（Figure 2A，entries 1-5），其中MesCO2H效果最佳。以2,2,2-三氟乙醇（TFE）作為反應(yīng)介質(zhì)，收率最高達(dá)到92%。
（圖片來源：Chem）
為合理解釋C7的選擇性，在[D]4-MeOH的存在下，作者考察了色氨酸1a在[D]4-MeOH的存在下能否發(fā)生H/D交換，結(jié)果發(fā)現(xiàn)C7和C2位都觀察到了可逆的C-H活化（Figure 2B）。與吲哚底物選擇性的C2酰胺化相反，色氨酸主要進(jìn)行C7酰胺化，并且具有良好的位點(diǎn)選擇性，這表明肽主鏈的空間位阻對反應(yīng)的影響較大（Figure 3）。為詳細(xì)深入該C7官能化的反應(yīng)機(jī)理，作者對其進(jìn)行了密度泛函理論（DFT）計(jì)算，發(fā)現(xiàn)在C7選擇性地形成C-N鍵的過程中，初始的脫羧步驟的活化能為22.5 kcal mol-1。而C2官能化途徑則需要25.4 kcal mol-1的活化能，這并不利于C2位的關(guān)鍵脫羧步驟。 （圖片來源：Chem）
接下來，在最佳反應(yīng)條件下，作者首先探索了二噁唑酮的適用范圍。芳基和烷基二噁唑酮都具有良好的耐受性。富電子和缺電子的芳烴都是相容的，且含吸電子取代基的底物收率更高（3ab–3ae）。連有芳基或烯烴的各種烷基二噁唑酮也適用于該體系（3ak–3ar）。利用該策略，作者還可以將α-氨基酸和β-氨基酸都引入到色氨酸的C7位上（Figure 4B）。 （圖片來源：Chem）
此外，衍生自氨基酸天然產(chǎn)物和藥物的二噁唑啉能以位點(diǎn)選擇性方式與色氨酸結(jié)合，生成含香茅酸、丙磺舒、布洛芬、脫氫膽酸等活性分子的肽（5a–5f，F(xiàn)igure 6）。 （圖片來源：Chem）
為進(jìn)一步證明該反應(yīng)的實(shí)用性，作者將該方法拓展至多肽的后期官能化修飾（Figure 8）。二肽、三肽、六肽和大環(huán)肽均以良好的收率選擇性地形成C7酰胺化產(chǎn)物8。多種官能團(tuán)如羥基、胺基、酰胺等都能兼容該反應(yīng)。（圖片來源：Chem）
總結(jié)：作者首次發(fā)展了銠催化的色氨酸的位點(diǎn)選擇性C7酰胺化反應(yīng)，并將其應(yīng)用于含色氨酸多肽的后期C7位官能化修飾中。此外，作者經(jīng)連續(xù)的雙C-H鍵活化策略也實(shí)現(xiàn)了多肽的C7/C2雙官能化，這在藥物化學(xué)和藥物合成中具有極大的應(yīng)用價(jià)值。
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