有機(jī)羥胺是一類非常有價(jià)值的藥物合成中間體、阻聚劑、一氧化氮供體及高效胺化劑。近十年來，O-苯甲?；u胺（R2N-OBz）引起了化學(xué)家們的廣泛關(guān)注。通常，它們的制備是通過DBPO對胺進(jìn)行自由基加成實(shí)現(xiàn)的。在某些情況下，過氧化物也可用于胺的氧化。此外，硝基或肟還原可生成伯羥胺。然而，以亞硝基化合物為中間體的脂肪族硝基化合物的直接還原烷基化仍然具有挑戰(zhàn)性。迄今為止，官能化羥胺的合成大多需要多步反應(yīng)。自Brown硼氫化-氧化方法出現(xiàn)以來，經(jīng)過氧化物氧化實(shí)現(xiàn)的C-B鍵官能化已被大家熟知并被廣泛使用（Scheme 1a）。相反，雖然氨基硼烷類化合物的合成方法已經(jīng)取得了很大的進(jìn)步，但這些方法的應(yīng)用卻依然匱乏！
最近，德國亞琛工業(yè)大學(xué)Meike Niggemann課題組報(bào)道了在B2pin2和有機(jī)鋅作用下，使用硝基化合物制備脂肪族氨基硼烷的方法，該反應(yīng)具有高度通用性（Chem. Eur. J. 2018, DOI: 10.1002/chem.201705986）。近日，該課題組又在氨基硼烷氧化官能化方面取得重要進(jìn)展。他們開發(fā)了氧氣介導(dǎo)的制備N-和O-官能化羥胺的新方法，該反應(yīng)以脂族硝基化合物為原料，無需添加過氧化物。初步的機(jī)理研究證實(shí)該轉(zhuǎn)化經(jīng)歷1,2-N遷移過程，相關(guān)研究成果發(fā)表在相關(guān)研究成果發(fā)表在Angew. Chem. Int. Ed. 上(DOI:10.1002/anie.201803168)。
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
作者首先對反應(yīng)過程進(jìn)行了如下設(shè)計(jì)：
1. 使用B2pin2和ZnR22完成硝基到氨基硼烷的轉(zhuǎn)化，反應(yīng)同時(shí)生成pinBR2。
2. PinBR2 和Zn發(fā)生轉(zhuǎn)金屬化。
3. O2插入Zn-C鍵形成過氧化物。
4. 過氧化物對氨基硼烷進(jìn)行加成，然后發(fā)生1,2-N遷移生成羥胺。
5. 羥胺在后處理過程中通過親電加成發(fā)生O-官能化。
然后，作者對反應(yīng)條件進(jìn)行了篩選（Table 1）。作者使用1.2當(dāng)量的ZnEt2和2.0當(dāng)量的B2pin2在惰性氛圍中將苯基硝基乙烷1a完全轉(zhuǎn)化成氨基硼烷2a，隨后將惰性氛圍替換成氧氣氛圍反應(yīng)12小時(shí)，最終以53％的產(chǎn)率得到了羥胺3a（Table 1，Entry 1）。由于氨基硼烷對空氣和濕度比較敏感，作者對氧氣輸送形式進(jìn)行了優(yōu)化，最終在空氣作為氧源的條件下以89％的產(chǎn)率獲得了羥胺3a（Table 1，Entry 5）。接下來，作者研究了該體系是否能夠直接進(jìn)行O-官能化。實(shí)驗(yàn)證實(shí)在氨基硼烷2a被完全氧化后，加入Bz2O即可得到O-苯甲?；u胺4a。
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
隨后作者對底物的適用范圍進(jìn)行了研究（Table 2）。苯環(huán)被甲基及甲氧基取代的苯基硝基乙烷均可以發(fā)生反應(yīng)（4b-e）。硫醚（4f）、二甲胺（4g）、酚羥基（4h）、氟（4j）、氯（4k）和溴（4l）在反應(yīng)中顯示了良好的官能團(tuán)耐受性。噻吩基硝基乙烷（4i）、硝基甲烷（4m）、硝基乙烷（4n）和硝基丙烷（4o）均能獲得優(yōu)異的產(chǎn)率。二級硝基化合物如2-硝基丙烷（4p）、苯基-2-硝基丙烷（4q）和硝基環(huán)戊烷（4r），以及硝基叔丁烷（4s）全部都能以優(yōu)異的產(chǎn)率完成反應(yīng)。而芳香族硝基化合物衍生的氨基硼烷不能被氧化。
苯基硝基乙烷1a可以有效地與一級有機(jī)鋅試劑如正丁基（5a）和正己基（5b）發(fā)生反應(yīng)，然后氧化成羥基胺。具有更大體積的二級（5c）或環(huán)狀（5d）有機(jī)鋅也可以進(jìn)行轉(zhuǎn)化。然而，二芳基有機(jī)鋅試劑不能發(fā)生氧化反應(yīng)。之后，作者測試了O-官能化試劑的兼容性。BzCl（4a'）和AcCl（6a'）比相應(yīng)酸酐的轉(zhuǎn)化效率略低?？臻g位阻更大的新戊酸酐（6b）或Boc酸酐（6c）可以順利地發(fā)生反應(yīng)。鄰位和對位具有吸電子或電子給體基團(tuán)的苯甲酸也具有優(yōu)異的反應(yīng)產(chǎn)率（6d-6g）。
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.)
為了對反應(yīng)機(jī)理有更多的了解，作者設(shè)計(jì)了對照試驗(yàn)（Scheme 2）。1H-和11B-NMR譜確證了氨基硼烷2是氧化反應(yīng)的起始原料（Scheme 2a）。ZnOEt2 8和pinBEt 7反應(yīng)可逆地生成了pinBOEt 9和EtZnOEt 10，從而證實(shí)了硼對鋅的轉(zhuǎn)移金屬化是可行的（Scheme 2b）。將二乙胺11n暴露在ZnEt2/空氣或ZnEt2/氧氣的條件下，胺的氧化反應(yīng)并沒有發(fā)生，這證明了胺11和相應(yīng)的鋅酰胺并不是反應(yīng)的中間體（Scheme 2c）。為了進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)氨基硼烷中的B-N鍵對于反應(yīng)的重要性，作者通過脫氫偶聯(lián)方法制備了氨基硼烷2n，然后使用ZnEt2/空氣對其進(jìn)行處理，得到了羥胺4n（Scheme 2d）。此外，LiO-OtBu也可以將氨基硼烷2n氧化（Scheme 2e），而BzO-OtBu并沒有促進(jìn)任何氧化產(chǎn)物的形成（Scheme 2f）。在這兩種情況下，沒有檢測到O-叔丁基羥胺的生成，這證實(shí)過氧化物是該反應(yīng)的氧化劑，同時(shí)說明了硼取代可以有效地抑制氮自由基介導(dǎo)的反應(yīng)途徑。
（來源：Angew. Chem. Int. Ed.）
結(jié)語：德國亞琛工業(yè)大學(xué)Meike Niggemann課題組開發(fā)了氧氣介導(dǎo)的脂族硝基化合物制備N-和O-官能化羥胺的一般性方法，初步的機(jī)理研究證明該氨基硼烷中間體通過1,2-N遷移發(fā)生氧化。反應(yīng)以氧氣插入Zn-C鍵后得到的過氧化物為氧化劑，避免了有毒性過氧化物的加入，并且具有良好的底物適用性。
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