中文字幕理论片,69视频免费在线观看,亚洲成人app,国产1级毛片,刘涛最大尺度戏视频,欧美亚洲美女视频,2021韩国美女仙女屋vip视频

近年來，免疫代謝治療在腫瘤治療體系中的作用日益突出。如何將免疫調(diào)節(jié)精準(zhǔn)地控制在腫瘤組織，而不影響機(jī)體其他組織的免疫狀態(tài)，是腫瘤免疫治療的關(guān)鍵。2021年2月，遲洪波教授等在《Nature》上發(fā)表文章“Lipid signalling enforces functional specialization of T(reg) cells in tumours”，提出脂代謝調(diào)節(jié)腫瘤中Treg細(xì)胞的狀態(tài)和命運(yùn)可成為腫瘤免疫治療的精準(zhǔn)新靶點(diǎn)。

①

發(fā)現(xiàn)Treg細(xì)胞在腫瘤特異性免疫代謝中的調(diào)控通路

為研究腫瘤中Treg細(xì)胞的免疫代謝機(jī)制，研究人員用 B16 黑色素瘤細(xì)胞攻擊野生型小鼠，對(duì)腫瘤和外周組織中分離的 Treg 細(xì)胞進(jìn)行了轉(zhuǎn)錄組分析。通過基因集富集分析（GSEA）發(fā)現(xiàn)，與來自外周淋巴結(jié)（PLN）的Treg 細(xì)胞相比，腫瘤內(nèi)Treg細(xì)胞中最富集的途徑是與脂質(zhì)代謝相關(guān)的途徑。特別是，SREBP的轉(zhuǎn)錄因子家族（促進(jìn)脂質(zhì)從頭合成的轉(zhuǎn)錄因子），作為一個(gè)主要的基因開關(guān)，只在腫瘤微環(huán)境中的Treg細(xì)胞里被激活，結(jié)果在乳腺癌、鱗狀細(xì)胞癌等其他腫瘤細(xì)胞中也得到了驗(yàn)證。

圖1：Treg 細(xì)胞介導(dǎo) SREBP 信號(hào)傳導(dǎo)并調(diào)節(jié) SCAP/SREBP 活性來適應(yīng)其在腫瘤中的功能

（引自文獻(xiàn)）

②

驗(yàn)證SREBP通路的抗腫瘤免疫反應(yīng)

為了確定SREBP信號(hào)通路在Treg細(xì)胞中的重要功能，研究人員使用Cre/loxP重組酶系統(tǒng)，建立了MC38腺癌小鼠及B16黑色素瘤小鼠模型的SCAP (SREBP裂解激活蛋白)基因敲除鼠。發(fā)現(xiàn)SCAP被敲除后，小鼠腫瘤的生長(zhǎng)顯著減少。采用單細(xì)胞測(cè)序技術(shù)表征腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)SCAP缺陷Treg細(xì)胞會(huì)影響腫瘤微環(huán)境中的CD8+，CD4+等免疫細(xì)胞的數(shù)量。發(fā)現(xiàn)CD8+T細(xì)胞與Treg細(xì)胞的比例是癌癥相關(guān)的關(guān)鍵預(yù)后因子。

圖2：SREBPs維持Treg細(xì)胞的功能適應(yīng)性

（引自文獻(xiàn)）

③

SREBP通路在腫瘤Treg細(xì)胞中的確切機(jī)制研究

研究人員探討了SREBP信號(hào)通路對(duì)Treg細(xì)胞的增殖、凋亡、從靜息到激活等各種功能的影響，同時(shí)對(duì)SREBP在腫瘤Treg細(xì)胞中的上下游通路進(jìn)行了詳細(xì)的分析。進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)腫瘤內(nèi)SCAP缺乏的Treg細(xì)胞，PD-1表達(dá)顯著降低。經(jīng)過大量的通路研究發(fā)現(xiàn)SREBP調(diào)節(jié)脂肪酸合成和甲戊酸代謝酶的表達(dá)，而脂肪酸的合成對(duì)于PD-1的表達(dá)是不可或缺的，甲羥戊酸代謝介導(dǎo)的蛋白四異戊二烯化可增強(qiáng)Treg細(xì)胞中PD-1的表達(dá)，對(duì)腫瘤的免疫狀態(tài)進(jìn)行糾正。

圖3.PD-1表達(dá)對(duì)腫瘤內(nèi)Treg細(xì)胞的代謝依賴性及代謝適應(yīng)模型

（引自文獻(xiàn)）

綜上所示：SCAP/SREBP介導(dǎo)的脂質(zhì)代謝通路對(duì)于Treg細(xì)胞在特異性腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮重要作用，能精準(zhǔn)抑制腫瘤中的Treg，從而激活抗腫瘤免疫應(yīng)答，且不會(huì)引發(fā)其他自身免疫毒性，可能成為腫瘤免疫治療的優(yōu)秀靶標(biāo)。

Lim, S.A., Wei, J., Nguyen, TL.M. et al. Lipid signalling enforces functional specialization of Treg cells in tumours. Nature 591, 306–311 (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03235-6