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 NTM肺疾病 

分枝桿菌有190多種。NTM包括除麻風(fēng)分枝桿菌和結(jié)核分枝桿菌以外的物種。與結(jié)核分枝桿菌不同，NTM是分布在土壤和水中的環(huán)境微生物。有些物種傾向于居住在城市供水系統(tǒng)中，并在管道表面形成生物膜。臨床上引起致病的分離株，與從浴室管道裝置和盆栽土壤中回收的分離株相匹配。感染的主要途徑認(rèn)為是吸入了含分枝桿菌的氣溶膠或攝入污染物。人-人傳播認(rèn)為是特例，僅通過(guò)對(duì)囊性纖維化患者臨床分離的膿腫分枝桿菌復(fù)合體的全基因組分析得到證實(shí)。

肺部疾病是NTM感染的主要表現(xiàn)。疾病傳播主要發(fā)生在免疫功能低下的個(gè)體中，特別是那些艾滋病人，或極其重要的免疫傳導(dǎo)通路缺陷，如干擾素-白介素-12軸。直接接種皮膚或無(wú)菌部位可能導(dǎo)致免疫正常人群的局灶性肺外感染。NTM肺病的宿主危險(xiǎn)因素包括先前存在的結(jié)構(gòu)性肺疾?。ㄈ缰夤軘U(kuò)張和肺氣腫)、增加支氣管擴(kuò)張或感染風(fēng)險(xiǎn)的遺傳性疾病(如囊性纖維化CF），免疫妥協(xié)（如使用腫瘤壞死因子拮抗劑治療）。NTM肺病的流行率正在增加。在美國(guó)，NTM肺疾病的集群分布往往發(fā)生在沿海地區(qū)，而流行率最高的是西部和東南部各州，特別是夏威夷、加利福尼亞州和佛羅里達(dá)。雖然物種分布在地理上多樣，但鳥(niǎo)類分枝桿菌復(fù)合群(MAC)是NTM肺病最常見(jiàn)的原因。

NTM肺病診斷需要依靠臨床表現(xiàn)、影像學(xué)和微生物學(xué)資料來(lái)共同確定。臨床表現(xiàn)隱匿性起病，如咳嗽、咳痰伴或不伴咳血、疲勞、體重減輕和盜汗。兩種影像學(xué)表現(xiàn)是比較公認(rèn)的，盡管實(shí)際表現(xiàn)會(huì)有相當(dāng)大的重疊。上肺葉纖維空洞疾病通常是50 - 70歲男性吸煙者先前存在的肺氣腫的并發(fā)癥。結(jié)節(jié)性支氣管擴(kuò)張，通常累及右肺中葉和左肺舌葉，與纖細(xì)體型絕經(jīng)后婦女相關(guān)，無(wú)明顯的臨床危險(xiǎn)因素。該隊(duì)列的疾病易感性與囊性纖維化（跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)和纖毛功能基因變異）、結(jié)締組織疾病和免疫功能有關(guān)。雖然影像學(xué)表現(xiàn)沒(méi)有菌種特異性，但堪薩斯分枝桿菌和蟾蜍分枝桿菌感染通常與空洞有關(guān)。與肺結(jié)核相比，NTM容易產(chǎn)生空洞，空洞由支氣管擴(kuò)張氣道連續(xù)延伸而來(lái)，壁較薄，周圍浸潤(rùn)較少，相鄰胸膜反應(yīng)更明顯（圖1）。由于NTM的普遍環(huán)境分布，通過(guò)痰取樣進(jìn)行微生物診斷需要從至少2個(gè)單獨(dú)的標(biāo)本中分離NTM。NTM肺病的組織病理學(xué)特征包括肉芽腫性炎癥和偶爾在顯微鏡下觀察到抗酸桿菌。小葉中心結(jié)節(jié)的CT圖像與支氣管周圍肉芽腫和細(xì)支氣管內(nèi)壞死物沉積相對(duì)應(yīng)。支氣管擴(kuò)張可能源于支氣管壁潰瘍和隨后的肌層破壞。

圖1.A和B。中年女性，鳥(niǎo)分枝桿菌感染。相鄰的兩個(gè)冠狀位CT重建圖像

NTM肺病的治療方法是根據(jù)病原菌種類和抗生素敏感性結(jié)果進(jìn)行長(zhǎng)期、聯(lián)合、定制性治療，藥物不良反應(yīng)常見(jiàn)。因此，決定開(kāi)始治療前需要權(quán)衡治療不良后果與臨床嚴(yán)重程度和影像學(xué)特點(diǎn)，如疾病的范圍和進(jìn)展。由MAC引起的無(wú)空洞的結(jié)節(jié)性支氣管擴(kuò)張通?？梢酝ㄟ^(guò)每周3次的多藥（大環(huán)內(nèi)酯、乙胺丁醇和利福平）口服成功治療。NTM空洞內(nèi)的微生物環(huán)境包括高微生物負(fù)荷，如顯微鏡可見(jiàn)的抗酸桿菌陽(yáng)性和耐抗生素生物膜的形成?？斩磁c死亡風(fēng)險(xiǎn)增加、疾病惡化和對(duì)每周三次治療反應(yīng)差有關(guān)。因此，纖維空洞性MAC病的推薦治療方案是每日口服多藥方案和注射用氨基糖苷類。局部疾病灶手術(shù)切除在特定的患者可以獲得良好的結(jié)果。

 地方性真菌病 

• 組織胞漿菌病

人類組織胞漿菌病是由2種嗜熱雙相真菌-莢膜組織胞漿菌引起的。組織胞漿菌杜波變種存在于非洲。莢膜組織胞漿菌變種，以下簡(jiǎn)稱H. 組織胞漿菌，是本次討論的主題。H.組織胞漿菌是北美和中美洲地區(qū)的地方病，但對(duì)艾滋病患者具有全球性影響。在美國(guó)，H.組織胞漿菌病是密西西比和俄亥俄河谷高發(fā)的地方病。H.組織胞漿菌在含有由蝙蝠或鳥(niǎo)類糞便施肥的土壤環(huán)境中生長(zhǎng)，如雞舍、鳥(niǎo)類棲息地和洞穴。感染涉及吸入小分生孢子，孢子在37°C組織中轉(zhuǎn)化為酵母相。

超過(guò)99%的H.組織胞漿菌感染者無(wú)癥狀。在CT圖像上偶然發(fā)現(xiàn)肺實(shí)質(zhì)內(nèi)、縱隔淋巴結(jié)和/或脾臟鈣化肉芽腫組織，提示既往感染。一些組織胞漿菌結(jié)節(jié)不鈣化，在PET掃描中表現(xiàn)出強(qiáng)代謝性。如果培養(yǎng)陰性不必要治療。免疫正常個(gè)體肺部感染可分為急性(APH)、亞急性(SPH)或慢性(CPH)肺組織胞漿菌病。APH發(fā)生在暴露于大量組織胞漿菌的2周內(nèi)。這種病的特征是類似流感癥狀。胸部影像顯示彌漫性肺陰影伴縱隔及肺門淋巴結(jié)腫大。大多數(shù)APH病例可能涉及一定程度的非進(jìn)展性傳播。風(fēng)濕性或皮膚性病變，包括多形性紅斑和結(jié)節(jié)性紅斑，發(fā)生在約5%的病例。輕癥病例一般在2周內(nèi)緩解?；颊弑┞队诖罅坎≡w和免疫抑制的個(gè)體有嚴(yán)重疾病的風(fēng)險(xiǎn)，可能進(jìn)展為急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)。免疫功能低下的個(gè)體由于進(jìn)行性播散性組織胞漿菌病(PDH)，也有累及多個(gè)器官的風(fēng)險(xiǎn)。少量的暴露可引起SPH，其特征是肺局灶性陰影和持續(xù)數(shù)周至數(shù)月的癥狀逐漸發(fā)作。輕度APH通常不需要治療。當(dāng)癥狀持續(xù)>3至4周時(shí)，伊曲康唑治療適用于APH或SPH。對(duì)于中度至重度疾病和PDH，首選的治療方法是靜脈注射兩性霉素B，然后是伊曲康唑。輔助糖皮質(zhì)激素可能對(duì)ARDS患者有益。

CPH是一種罕見(jiàn)的組織胞漿菌病，典型地描述為一種慢性遷延性空洞性肺病，主要影響中年男性肺氣腫患者。在無(wú)慢性阻塞性肺疾病的情況下，危險(xiǎn)因素包括男性和免疫抑制?？斩词怯煞螝饽[大泡周圍的間質(zhì)炎癥引起的。壞死和纖維化導(dǎo)致腔體擴(kuò)張和上肺葉容積減少(圖2)。組織破壞是由于炎癥反應(yīng)所致，與真菌負(fù)荷并不成比例，表明真菌抗原刺激了有害的免疫反應(yīng)。常見(jiàn)鄰近胸膜肥厚。盡管肺門淋巴結(jié)鈣化比較常見(jiàn)，縱隔或肺門淋巴結(jié)通常沒(méi)有明顯增大。癥狀包括咳嗽、發(fā)燒、盜汗、體重減輕和呼吸困難。臨床病程包括肺功能的緩慢下降，不時(shí)伴有肺部病變的加重，如果不治療可能致命。主要鑒別診斷是肺結(jié)核。建議使用伊曲康唑治療12至24個(gè)月，重癥患者可考慮初始治療使用兩性霉素B。因?yàn)?0%至20%的病例發(fā)生復(fù)發(fā)，治療結(jié)束后，應(yīng)監(jiān)測(cè)患者1至2年。

組織胞漿菌病的診斷金標(biāo)準(zhǔn)是通過(guò)培養(yǎng)、組織病理學(xué)或細(xì)胞病理學(xué)檢測(cè)到組織胞漿菌。培養(yǎng)基應(yīng)在符合生物安全3級(jí)標(biāo)準(zhǔn)的設(shè)施中培養(yǎng)6周。培養(yǎng)的生物可以通過(guò)DNA探針?lè)治隹焖勹b定。病理學(xué)表現(xiàn)包括卵形、窄基芽生酵母菌和壞死性或非壞死性肉芽腫性炎。無(wú)創(chuàng)診斷試驗(yàn)包括抗原檢測(cè)、血清學(xué)和聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)研究。血、尿或支氣管肺泡灌洗液中抗原檢測(cè)對(duì)APH和PDH具有良好的診斷準(zhǔn)確性，但對(duì)SPH的敏感性較差，需要進(jìn)一步評(píng)估CPH。相比之下，通過(guò)免疫擴(kuò)散或補(bǔ)體固定的血清學(xué)檢測(cè)SPH(95%)和CPH(約90%)是高度敏感的。

圖2.圖A和B，中年男性，慢性組織胞漿菌病。圖A胸片顯示右肺上葉空洞，肺體積減小，右肺門上提。圖B冠狀位CT重建顯示同一空洞以及鄰近的胸膜增厚以及支氣管擴(kuò)張。雙肺上葉均可見(jiàn)小葉中心型肺氣腫表現(xiàn)。

• 芽生菌病

芽生菌病是由2種嗜熱雙相型真菌，皮炎芽生菌和克里斯芽生菌引起的。這種疾病在密西西比河、俄亥俄州、圣勞倫斯河以及加拿大和紐約的五大湖地區(qū)流行。其他地方也報(bào)告了罕見(jiàn)的病例，特別是在非洲和印度。高流行地區(qū)包括安大略省、威斯康星州、路易斯安那州和密西西比州。芽生菌的環(huán)境霉菌相居住在土壤和水域附近腐爛的植被中。感染發(fā)生前吸入分生孢子后立即累及肺部。在肺內(nèi)，分生孢子變成酵母相，同時(shí)產(chǎn)生毒力因子介導(dǎo)致病性。例如，蛋白BAD1促進(jìn)酵母細(xì)胞粘附于宿主組織，誘導(dǎo)宿主吞噬細(xì)胞抑制TNF- α的產(chǎn)生。男性比女性更容易受感染，可能是因?yàn)榄h(huán)境風(fēng)險(xiǎn)更大。犬芽生真菌病可能先于寵物主人發(fā)病。

在平均45天的潛伏期后，肺部感染會(huì)導(dǎo)致約50%的病例出現(xiàn)癥狀。肺芽生菌病的急、慢性綜合征表現(xiàn)出重疊的癥狀和影像學(xué)特征。典型的，急性疾病類似于病毒性或細(xì)菌性肺炎，而慢性疾病可能與結(jié)核病難以區(qū)分(圖3)。一般來(lái)說(shuō)，肺部芽生菌病的癥狀包括咳嗽、發(fā)熱、咳痰、呼吸困難、體重減輕、胸痛、盜汗和咯血。兩種疾病都有胸部空洞表現(xiàn)，但在急性肺芽生菌病中更常見(jiàn)。與APH相比，縱隔和肺門淋巴結(jié)病很少出現(xiàn)。腫塊樣陰影在慢性疾病中更常見(jiàn)，并且可能存在厚壁空洞。急性肺芽生菌病的臨床結(jié)局包括自愈、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)和死亡。在最近對(duì)114例以急性肺芽生菌病為主的病例的回顧中，急性呼吸窘迫綜合征發(fā)生率為15%，死亡率為47%。治療肺芽生菌病是不考慮嚴(yán)重性，而由于進(jìn)展和傳播的風(fēng)險(xiǎn)。肺外芽生菌病發(fā)生在25%至40%的有癥狀病例中，在肺部癥狀消失后可能變得明顯。皮膚病變是最常見(jiàn)的表現(xiàn)，通常是疣或潰瘍。傳播到任何器官都是可能的，特別是骨骼，泌尿生殖器官和中樞神經(jīng)系統(tǒng)。芽生菌病的治療通常包括長(zhǎng)期伊曲康唑治療，在中度至重度疾病中優(yōu)先使用兩性霉素B。

芽生菌病的明確診斷是通過(guò)真菌培養(yǎng)。肺部標(biāo)本包括痰液和支氣管鏡下的液體的培養(yǎng)，是最好的，但診斷往往延遲數(shù)周。顯微鏡分析與特殊染色推定診斷后，進(jìn)行特征鑒定，8至20 μm酵母菌形式顯示廣泛芽殖。其他病理發(fā)現(xiàn)包括有壞死中心的肉芽腫，內(nèi)有大量中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。由于敏感性差，采用補(bǔ)體固定或免疫擴(kuò)散的血清學(xué)檢測(cè)對(duì)臨床診斷沒(méi)有幫助。PCR檢測(cè)和EIA檢測(cè)BAD1抗原的抗體是很有希望的，已經(jīng)證明了良好的診斷準(zhǔn)確性和低交叉反應(yīng)性。

圖3. 慢性肺芽生菌病。胸片顯示右肺上葉空洞，類似繼發(fā)性肺結(jié)核。

• 球孢子菌病

球孢子菌病是由2種雙相型真菌，粗球孢子菌和波薩達(dá)斯球孢子菌引起的。這些生物生活在美國(guó)西南部、墨西哥以及中美洲和南美洲地區(qū)的土壤中。高流行地區(qū)包括加利福尼亞州的貝克爾斯菲、亞利桑那州的菲尼克斯和圖森。在潮濕季節(jié)，真菌以霉菌的形式存在，有隔菌絲。菌絲在干燥條件下干燥形成節(jié)肢孢子，節(jié)肢孢子因土壤擾動(dòng)而霧化。吸入節(jié)肢孢子發(fā)展成球形，每個(gè)球形含有數(shù)百個(gè)內(nèi)生孢子。感染通過(guò)球粒破裂和內(nèi)孢子釋放在宿主體內(nèi)傳播。通過(guò)血行或淋巴途徑傳播的球孢子菌感染發(fā)生率小于5%，通常累及淋巴結(jié)、骨肌系統(tǒng)和皮膚。中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累可能在最初感染數(shù)年后變得明顯。球孢子菌病男性比女性更常見(jiàn)。在非洲或菲律賓血統(tǒng)的個(gè)體中，免疫抑制和懷孕增加了傳播的風(fēng)險(xiǎn)。糖尿病和近期吸煙會(huì)增加罹患嚴(yán)重肺部疾病的風(fēng)險(xiǎn)。吸入節(jié)孢子60%的病例為無(wú)癥狀或輕度感染。原發(fā)性肺球孢子菌病，也稱為山谷熱，發(fā)生在吸入節(jié)肢孢子后1至3周，表現(xiàn)為咳嗽、發(fā)熱和胸膜炎性胸痛。伴隨皮膚反應(yīng)常見(jiàn)，包括結(jié)節(jié)性紅斑和皮疹，類似多形性紅斑，這預(yù)示著預(yù)后良好。在流行地區(qū)，原發(fā)性肺部感染約占社區(qū)感染病例的四分之一，獲得性肺炎周圍血或BAL液嗜酸性粒細(xì)胞增多，有助于區(qū)分球孢子菌病和細(xì)菌性社區(qū)獲得性肺炎。影像學(xué)表現(xiàn)包括節(jié)段性或大葉性實(shí)變，可能伴有縱隔或肺門淋巴結(jié)腫大。彌漫性肺炎發(fā)生在大量接觸孢子菌或宿主易感性的情況下，可能發(fā)展為急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)，其死亡率非常高。胸腔積液發(fā)生在5%至15%的病例中，多為淋巴細(xì)胞，有時(shí)含有高比例的嗜酸性粒細(xì)胞。胸腔積液的生化特征可分為漏出液或滲出液，幾乎有四分之一的病例合并膿胸。原發(fā)性肺球孢子菌病在大多數(shù)情況下可自行治愈，對(duì)于不復(fù)雜的病例無(wú)需治療。需要唑類抗真菌治療包括中重度疾病、延長(zhǎng)癥狀和進(jìn)展或傳播的危險(xiǎn)因素。

原發(fā)性肺球孢子菌病的肺陰影消失后伴結(jié)節(jié)或空洞形成，約占5%。建議在流行地區(qū)進(jìn)行放射隨訪，直到病情得到緩解，以記錄結(jié)節(jié)形成，從而避免在遠(yuǎn)離疾病的時(shí)間對(duì)球包子菌結(jié)節(jié)進(jìn)行不必要的檢查?？斩礊榈湫偷膯伟l(fā)，呈薄壁“葡萄皮”形態(tài)?？斩吹牟l(fā)癥包括曲霉菌或球孢子菌的腐殖性感染和破裂。對(duì)于靠近胸膜的空洞，通常建議手術(shù)切除，以減少破裂導(dǎo)致支氣管胸膜瘺形成的風(fēng)險(xiǎn)。無(wú)癥狀的既往感染不需要特殊治療。一些患者，特別是糖尿病患者，可能會(huì)發(fā)生慢性纖維空洞性肺炎。癥狀包括慢性咳嗽、疲勞、發(fā)燒、盜汗和體重減輕。胸部影像學(xué)表現(xiàn)肺尖為主，包括多空洞、結(jié)節(jié)、鈣化病變和纖維化。治療包括長(zhǎng)期口服唑類抗真菌藥，直到癥狀消失和空洞穩(wěn)定。如果局灶性疾病持續(xù)活躍，且對(duì)單獨(dú)使用藥物治療有耐藥，可以考慮手術(shù)切除。

球孢子菌病的診斷金標(biāo)準(zhǔn)是在培養(yǎng)、細(xì)胞病理學(xué)或組織病理學(xué)上檢測(cè)球孢子菌。標(biāo)本應(yīng)在3級(jí)生物安全條件下處理。病理表現(xiàn)為20 ~ 200 μm小球體，包含大量孢子內(nèi)、壞死性肉芽腫和嗜酸性組織反應(yīng)。與組織胞漿菌病的殘余結(jié)節(jié)相比，球孢子菌瘤通常含有活的生物體，導(dǎo)致培養(yǎng)陽(yáng)性。血清學(xué)研究是非侵入性診斷的主要依據(jù)，需要注意的是抗體的產(chǎn)生要比臨床表現(xiàn)晚幾周。酶學(xué)免疫對(duì)免疫球蛋白(Ig) M和IgG的檢測(cè)是敏感的，并快速產(chǎn)生結(jié)果。由于存在假陽(yáng)性結(jié)果的爭(zhēng)議，分離的IgM陽(yáng)性需要進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)。EIA的陽(yáng)性血清學(xué)可以通過(guò)更特異性的免疫擴(kuò)散方法或定量補(bǔ)體固定來(lái)確認(rèn)，這也可以反映疾病的進(jìn)展和對(duì)治療的反應(yīng)。球孢子菌抗原測(cè)定，包括半乳甘露聚糖(GM試驗(yàn))和(1→3)-β-D-葡聚糖(G試驗(yàn))的檢測(cè)，可與其他真菌交叉反應(yīng)，在抗體產(chǎn)生低的情況下可能有用，如疾病早期或免疫功能嚴(yán)重受損的患者。

• 副球孢子菌病

副球孢子菌病是拉丁美洲的地方病，其中80%的病例報(bào)告來(lái)自巴西。該疾病是由嗜熱雙相真菌巴西副球孢子菌復(fù)合群引起的。初次感染是在吸入從環(huán)境菌絲釋放分生孢子后亞臨床感染。只有1%至2%的感染者出現(xiàn)有癥狀的副球孢子菌病。大多數(shù)病例表現(xiàn)為慢性全身性疾病，肺部受累是由于潛伏的肺病灶重新激活。從到達(dá)流行地區(qū)到出現(xiàn)癥狀之間的時(shí)間6個(gè)月到37年不等。巴西副球孢子菌表達(dá)一種雌二醇受體，可以抑制孢子向酵母相轉(zhuǎn)變，從而引起致病。因此，盡管絕經(jīng)后的女性也受影響，患者通常是30至60歲的男性?；颊咄ǔ１憩F(xiàn)為播散性病變，包括口咽肉芽腫或“桑椹樣”潰瘍。

副球孢子菌病的胸部表現(xiàn)多形性，包括網(wǎng)狀陰影，不同大小的結(jié)節(jié)和空腔病灶。這些結(jié)節(jié)和實(shí)變區(qū)壞死可形成不規(guī)則形狀的空洞。在慢性期，這些空洞伴隨有肺門周圍纖維化，導(dǎo)致結(jié)構(gòu)性的扭曲，瘢痕性肺氣腫和牽拉性支氣管擴(kuò)張。肺實(shí)質(zhì)鈣化罕見(jiàn)，與慢性無(wú)關(guān)?！昂順印狈伍T周圍不伴有實(shí)質(zhì)鈣化的陰影，這是不同于繼發(fā)性肺結(jié)核的典型表現(xiàn)，后者以肺實(shí)質(zhì)鈣化常見(jiàn)，以肺上葉纖維化為主。盡管如此，慢性肺副球孢子菌病可能與肺結(jié)核相似，且10%至15%的病例中這兩種情況均存在(圖4)。盡管經(jīng)過(guò)治療，殘留肺纖維化還會(huì)發(fā)生在50%以上的副孢子菌病病例中，并導(dǎo)致的長(zhǎng)期發(fā)病。年輕的男女都可能發(fā)展成更嚴(yán)重的急性或亞急性的“幼年”形疾病，占副球孢子菌病病例的10%，很少累及肺部。幼年副球孢子菌病的胸部影像學(xué)特征包括胸內(nèi)淋巴結(jié)腫大、肺陰影和單側(cè)胸腔積液。副球孢子菌病的診斷檢查包括培養(yǎng)、顯微鏡檢查和血清學(xué)檢查。顯微鏡下的發(fā)現(xiàn)包含多個(gè)、窄頸芽酵母的細(xì)胞。危重癥患者推薦的治療方法是延長(zhǎng)口服磺胺類抗生素或唑類抗真菌藥物的時(shí)間，在此之前注射兩性霉素B。

圖4. A和B, 57歲男性，患有副球孢子菌病。胸片顯示右大于左肺門周圍纖維腔病變，右肺上葉有類似的實(shí)質(zhì)異常。在本例中，這些表現(xiàn)與繼發(fā)性肺結(jié)核難以區(qū)分。B，同一患者的軸位CT證實(shí)鄰近雙肺門上方的纖維空洞性疾病，右大于左。

 曲霉菌病 

曲霉菌是一種普遍存在于水、食物、空氣和土壤中的環(huán)境霉菌。感染的途徑是吸入分生孢子，它在肺內(nèi)萌發(fā)成菌絲。煙曲霉(Aspergillus fumigatus)具有獨(dú)特的毒力因素，是臨床中最常見(jiàn)的一種，占侵入性曲霉病的70%。從肺樣本中分離曲霉菌可能代表定植或疾病。慢性定植往往發(fā)生在潛在的結(jié)構(gòu)性肺病患者，如支氣管擴(kuò)張。侵襲性和腐生性疾病可能與空洞形成有關(guān)。侵襲性疾病通常在免疫功能低下的個(gè)體中引起急性或亞急性疾病，而腐生形式的疾病是發(fā)生在免疫正常個(gè)體中的慢性過(guò)程。雖然如此，組織病理學(xué)特征可能是混合的，組織病理學(xué)和臨床過(guò)程之間的關(guān)系不是絕對(duì)的。例如，涉及組織侵犯的慢性曲菌病可分為“亞急性侵襲性肺曲菌病”或“慢性壞死性肺曲菌病”，均以侵襲性疾病相同的方式治療。

侵襲性肺曲霉病(IPA)包括一系列與組織病理學(xué)上有或無(wú)血管侵犯相關(guān)的疾病。血管侵入性IPA是一種急性疾病，發(fā)生于嚴(yán)重或長(zhǎng)期中性粒細(xì)胞減少的個(gè)體，特別是剛剛進(jìn)行干細(xì)胞移植的接受者。近端肺動(dòng)脈的菌絲浸潤(rùn)可導(dǎo)致遠(yuǎn)端楔形梗死。侵犯小血管產(chǎn)生靶病變，結(jié)構(gòu)包括中央凝血壞死和邊緣出血。CT影像與靶病灶相關(guān)的是結(jié)節(jié)，有或無(wú)暈征。靶病變可能因?yàn)橹行粤＜?xì)胞修復(fù)空洞的原因，在CT上表現(xiàn)為新月征。癥狀包括發(fā)燒、咳嗽、咳血、呼吸困難和胸痛。非血管侵襲性IPA是一種亞急性疾病，其進(jìn)展比血管侵襲性IPA慢，通常影響因中性粒細(xì)胞減少以外的因素而免疫功能低下的患者，如激素治療、造血干細(xì)胞或?qū)嶓w器官移植、嚴(yán)重的移植物抗宿主病、艾滋病毒感染艾滋病、以及某些危重護(hù)理?xiàng)l件下。組織病理學(xué)特征為化膿性肉芽腫性炎和炎性壞死伴菌絲浸潤(rùn)組織而非血管。強(qiáng)烈的壞死性炎癥常導(dǎo)致肺空洞出現(xiàn)。

IPA的診斷金標(biāo)準(zhǔn)是組織的微生物學(xué)和組織學(xué)檢查。侵入性較低的方法依賴于檢測(cè)血液或BAL液中的細(xì)胞壁成分或遺傳物質(zhì)。GM和BDG（1，3-β-D-葡聚糖）是曲霉細(xì)胞壁的組成部分。血清GM的動(dòng)力學(xué)與血管侵襲相關(guān)，導(dǎo)致中性粒細(xì)胞減少癥患者的血清水平升高。這些生物標(biāo)志物的研究主要涉及免疫缺陷隊(duì)列，并利用了由歐洲癌癥研究和治療組織和真菌病研究組(EORTC/MSG)定義的侵襲性真菌疾病類別。一項(xiàng)Cochrane綜述通過(guò)光密度指數(shù)(ODI)cut off值對(duì)中性粒細(xì)胞減少或功能性中性粒細(xì)胞損傷患者的敏感性和特異性進(jìn)行了分級(jí)。ODI≥0.5時(shí)，已證實(shí)或可能的疾病的敏感性和特異性分別為78%和85%，ODI≥1.0時(shí)，敏感性和特異性分別為71%和90%。半合成的β-內(nèi)酰胺抗生素，包括哌拉西林-他唑巴坦，以及感染其他真菌，如鐮刀菌屬或組織胞漿菌，可導(dǎo)致假陽(yáng)性結(jié)果。BDG對(duì)侵襲性真菌感染表現(xiàn)出類似的敏感性和特異性，但與轉(zhuǎn)基因不同的是，它是由大多數(shù)病原真菌產(chǎn)生的，包括念珠菌和肺孢子菌。BDG假陽(yáng)性的其他原因包括使用免疫球蛋白、菌血癥、纖維素膜血液透析、通過(guò)纖維素過(guò)濾器靜脈注射產(chǎn)品、漿膜表面用含葡聚糖紗布覆蓋。 對(duì)于非中性粒細(xì)胞減少或正在接受抗真菌治療的患者，兩種檢測(cè)方法的敏感性均顯著降低，可能是由于曲霉菌抗原載量較低。在這些人群中，BAL液中GM檢測(cè)具有更高的診斷準(zhǔn)確性。一種原型側(cè)向流動(dòng)裝置(LFD)已經(jīng)顯示出了IPA的即時(shí)診斷的前景，并在最近進(jìn)行了改造以投入商業(yè)生產(chǎn)。LFD通過(guò)一種曲霉特異性單克隆抗體檢測(cè)BAL液中的曲霉抗原。對(duì)于已證實(shí)或可能的IPA，原型LFD的綜合敏感性和特異性分別為73%和90%。 曲霉菌DNA的PCR檢測(cè)具有中等診斷價(jià)值，當(dāng)與生物標(biāo)志物檢測(cè)結(jié)合時(shí)似乎特別有用，可以提高診斷的可信度。IPA的死亡率很高，在進(jìn)行診斷性檢查時(shí)，建議及早開(kāi)始治療。 一線治療是口服或靜脈注射伏立康唑至少6至12周。

腐生綜合征構(gòu)成非侵襲性慢性肺曲霉菌病(CPA)的主體。通常，菌絲局限于空洞腔內(nèi)，雖然曲霉球被描述為含菌絲的炎癥或壞死灶，因沒(méi)有組織侵犯，可能很少發(fā)生。CPA患者通常表現(xiàn)為已存在結(jié)構(gòu)性肺部疾病。 慢性CPA的特征，包括肺部癥狀持續(xù)至少3個(gè)月，緩慢進(jìn)展的空洞性疾病，以及微生物學(xué)或血清學(xué)上有曲霉菌的證據(jù)。 常見(jiàn)癥狀包括體重減輕、咳嗽、呼吸困難、咯血和疲勞。胸部影像學(xué)顯示至少有一個(gè)空洞，伴有菌絲瘤形成、空洞周圍陰影或相鄰胸膜增厚。 疾病進(jìn)展伴隨著無(wú)侵襲的組織破壞。術(shù)語(yǔ)“慢性纖維化肺曲霉病”適用于在空洞形成后出現(xiàn)顯著纖維化反應(yīng)。慢性CPA的診斷是通過(guò)檢測(cè)血清曲霉菌特異性IgG來(lái)確診的，該抗體存在于90%以上的病例中。曲霉菌特異性IgE常可檢測(cè)到，但沉淀素檢測(cè)不敏感。 在一致的放射學(xué)結(jié)果設(shè)置下，呼吸液標(biāo)本強(qiáng)陽(yáng)性GM或PCR檢測(cè)結(jié)果是確證性性的。 由于敏感性差，血清GM不推薦用于CPA的診斷。治療針對(duì)有肺或明顯全身癥狀、肺功能損害或惡化或影像學(xué)進(jìn)展的患者。推薦使用三唑類抗真菌藥物治療至少6個(gè)月。

  曲菌球是CPA的一種良性形式，其特征是在已存在的腔內(nèi)形成菌絲瘤，影像學(xué)上沒(méi)有進(jìn)展。盡管50%至90%的患者會(huì)咳血，但患者的癥狀往往較輕。通過(guò)檢測(cè)曲霉菌特異性IgG證實(shí)診斷。 在沒(méi)有癥狀或進(jìn)展的影像學(xué)改變時(shí)，觀察是一種可行的管理選擇。由曲菌瘤或其他形式的CPA引起的危及生命的咯血，可以通過(guò)支氣管動(dòng)脈栓塞成功治療，但復(fù)發(fā)很常見(jiàn)。在病人有足夠的生理儲(chǔ)備時(shí)，有癥狀的單一曲菌球的最佳處理是手術(shù)切除。

 類鼻疽 

類鼻疽是由革蘭氏陰性桿菌類鼻疽假單胞菌引起的，俗稱“惠特莫桿菌” 。Whitmore是一位英國(guó)病理學(xué)家，他在緬甸Rangoon總醫(yī)院首次描述了一名患有肺炎的小男孩的類鼻疽。雖然類鼻疽假單胞菌主要出現(xiàn)在東南亞和澳大利亞北部的土壤和水體中，但世界其他地區(qū)的病例報(bào)告也在增加。這種微生物是通過(guò)接種受損的皮膚、攝取或吸入而獲得的。 流行地區(qū)的感染，特別是肺炎，在雨季更常見(jiàn)。涉及暴露于霧化水或土壤(如水稻種植)的活動(dòng)似乎是獲得類鼻疽假單胞菌的風(fēng)險(xiǎn)因素。最初的感染通常是亞臨床的，可能導(dǎo)致血清轉(zhuǎn)換，成為一個(gè)慢性帶菌者的狀態(tài)，并在數(shù)年或幾十年后重新激活的潛在風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)研究表明，在流行地區(qū)短暫停留后，血清轉(zhuǎn)換可能是常見(jiàn)的。盡管如此，感染、血清轉(zhuǎn)化和臨床疾病之間的關(guān)系尚不清楚。雖然澳大利亞熱帶地區(qū)和泰國(guó)東北部的培養(yǎng)確診疾病發(fā)病率相似，但前者的血清陽(yáng)性患病率小于5%，后者超過(guò)50% 。在澳大利亞達(dá)爾文進(jìn)行的一項(xiàng)為期20年的類鼻疽前瞻性研究中，記錄了540例類鼻疽病例，其中只有4%被認(rèn)為是潛伏性疾病的復(fù)發(fā)，這反映了澳大利亞的血清陽(yáng)性率較低。

臨床類鼻疽通常發(fā)生在至少有一種危險(xiǎn)因素的患者，最常見(jiàn)的是糖尿病。其他危險(xiǎn)因素包括慢性腎功能不全、慢性阻塞性肺病/吸煙、慢性心力衰竭/風(fēng)濕性心臟病、地中海貧血和酗酒。HIV合并感染在類鼻疽病例中很少見(jiàn)，而且似乎不影響臨床結(jié)果。最近的數(shù)據(jù)表明，囊性纖維化患者在獲得類鼻疽假單胞菌后比普通人群更容易發(fā)展為慢性疾病。toll樣受體4的遺傳變異可以保護(hù)或增加對(duì)疾病的易感性。

類鼻疽可表現(xiàn)為急性、亞急性或慢性疾病。 在達(dá)爾文研究中，85%的患者表現(xiàn)為急性類鼻疽，所有病例中，51%是肺炎為主要診斷。菌血癥是一種常見(jiàn)的并發(fā)癥，特別是在主要表現(xiàn)為肺炎、泌尿生殖系統(tǒng)感染或骨髓炎/膿毒性關(guān)節(jié)炎的病例中。肺外感染范圍從皮膚、關(guān)節(jié)、骨骼和幾乎任何內(nèi)臟器官的化膿性感染到累及多器官的暴發(fā)性膿毒癥。急性原發(fā)肺炎的影像學(xué)表現(xiàn)包括節(jié)段性、大葉性或多葉性實(shí)變，有時(shí)伴有一個(gè)或多個(gè)空洞和胸內(nèi)淋巴結(jié)腫大。原發(fā)性肺外類鼻疽的病例中有20%是繼發(fā)性肺炎，繼發(fā)性肺炎更可能累及肺下葉，其模式與血行播散模式一致。然而，這些影像學(xué)表現(xiàn)缺乏特異性，并且不能很好地鑒別原發(fā)性和繼發(fā)性類鼻疽肺炎。亞急性類鼻疽病可能是由于原發(fā)疾病持續(xù)存在，也可能是由于宿主免疫能力下降導(dǎo)致潛伏感染重新激活所致。肺受累通常表現(xiàn)為肺上葉病變，有時(shí)伴有空化。 也可能發(fā)生局灶性或廣泛性疾病，并伴有多個(gè)器官的多個(gè)膿腫。 慢性肺類鼻疽是潛伏性類鼻疽復(fù)發(fā)所致，由于臨床和影像學(xué)特征重疊，可能被誤診為復(fù)發(fā)性肺結(jié)核。 癥狀包括發(fā)燒、盜汗、體重減輕和咯血。典型的肺葉上部分布有肺泡實(shí)變、結(jié)節(jié)和空洞 。

 類鼻疽的診斷金標(biāo)準(zhǔn)是在常規(guī)實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)基(如血瓊脂)上培養(yǎng)出類鼻疽假單胞菌。來(lái)自如痰等非無(wú)菌部位的標(biāo)本可能需要Ashdown的培養(yǎng)基，一種含有慶大霉素的選擇性培養(yǎng)基。培養(yǎng)和確診可能需要幾天時(shí)間，目前的快速診斷測(cè)試有一定的局限性。 因?yàn)檠尻?yáng)性的高流行率導(dǎo)致特異性較差，不建議在流行地區(qū)使用血凝試驗(yàn)進(jìn)行血清學(xué)檢測(cè)。盡管如此，陽(yáng)性血清學(xué)可能支持從流行地區(qū)返回的旅行者的類鼻疽。由于抗體產(chǎn)生的內(nèi)在滯后時(shí)間，一個(gè)急性患者的單一陰性滴度(< 1:40)不能排除類鼻炎。PCR檢測(cè)的敏感性遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于血液培養(yǎng)。治療通常包括急性期和根除期。首選的急性期治療是使用頭孢他啶或美羅培南至少10天，但對(duì)于復(fù)雜疾病和更廣泛的肺炎，通常使用更長(zhǎng)的時(shí)間。隨后的根除階段包括至少3個(gè)月使用甲氧芐啶-磺胺甲惡唑。在上述治療建議下，復(fù)發(fā)是罕見(jiàn)的。 

 肺吸蟲(chóng)病 

胸膜肺吸蟲(chóng)病通常是由韋氏吸蟲(chóng)感染引起的，這種病在東南亞和遠(yuǎn)東地區(qū)流行，但可能發(fā)生在世界上任何食用受感染貝類的地方。 美國(guó)本地的凱利氏并殖吸蟲(chóng)引起并殖吸蟲(chóng)病的情況非常罕見(jiàn)。并殖吸蟲(chóng)是通過(guò)攝取含有囊蚴的生貝類而獲得的，囊蚴是寄生蟲(chóng)的感染階段。囊蚴在小腸中被排出，穿過(guò)腸壁進(jìn)入腹膜，穿過(guò)橫膈膜進(jìn)入胸膜腔，然后侵犯肺實(shí)質(zhì)。切除的組織可能包含7到12毫米成蟲(chóng)的囊腔，卵在周圍的實(shí)質(zhì)內(nèi)。 組織病理學(xué)特征包括慢性嗜酸性肺炎肉芽腫性炎癥，嗜酸性血管炎或胸膜炎。 最初感染后很少出現(xiàn)發(fā)熱和胃腸道癥狀的前驅(qū)癥狀?？人?、發(fā)熱、咯血和周圍嗜酸性粒細(xì)胞增多發(fā)生在2至16周潛伏期之后。胸腔積液是常見(jiàn)的，其特征是嗜酸性粒細(xì)胞百分比高，存在膽固醇結(jié)晶，血糖非常低，乳酸脫氫酶高，pH值低。

胸部影像學(xué)顯示一個(gè)或多個(gè)典型的外周性肺結(jié)節(jié)，可包含低密度(壞死)中心，隨后可形成空洞。其他表現(xiàn)包括液氣胸、囊性病變、氣腔實(shí)變和毗鄰胸膜下結(jié)節(jié)的支氣管擴(kuò)張。韓國(guó)31例肺并殖吸蟲(chóng)病患者的胸部CT研究顯示，所有患者都有肺結(jié)節(jié)，其中60%的患者有一個(gè)結(jié)節(jié)，40%的患者有多個(gè)結(jié)節(jié)。近3 / 4結(jié)節(jié)邊緣不佳，均為周圍型，多數(shù)位于胸膜下或肺裂下。 約60%的受試者有一個(gè)或多個(gè)結(jié)節(jié)出現(xiàn)空洞，周圍有或無(wú)磨玻璃影。 肺吸蟲(chóng)病引起的肺結(jié)節(jié)的線索是結(jié)節(jié)通過(guò)胸膜下的條狀陰影(可能反映了寄生蟲(chóng)遷移的軌跡)連接到胸膜，以及結(jié)節(jié)附近的局灶性纖維性胸膜增厚?？斩磁c咯血及痰中找到蟲(chóng)卵有關(guān)。 結(jié)節(jié)可以通過(guò)PET掃描表現(xiàn)顯著的高攝取——反映出對(duì)寄生蟲(chóng)及其卵的肉芽腫反應(yīng)——因此可能與肺癌相似。

  肺吸蟲(chóng)病的診斷可通過(guò)在體液(如BAL液)或組織標(biāo)本中顯微鏡檢測(cè)吸蟲(chóng)或蟲(chóng)卵來(lái)確診，但敏感性往往較差。ELISA法檢測(cè)韋氏瘧原蟲(chóng)抗原具有較高的敏感性和特異性。吡喹酮是治療首選。

 馬紅球菌 

馬紅球菌是一種革蘭氏陽(yáng)性、弱抗酸球菌，具有特有的形態(tài)學(xué)周期(球菌-桿菌-球菌)，是馬和馬駒的一種眾所周知的病原體。人類感染的職業(yè)危險(xiǎn)因素包括農(nóng)業(yè)和馬的飼養(yǎng)。馬紅球菌屬于放線菌目，這個(gè)目還包括分枝桿菌、諾卡氏菌、棒狀桿菌、放線菌、冢村氏菌等。 這種與同一目其他生物體的關(guān)系在微生物學(xué)上是很重要的，因?yàn)轳R紅球菌經(jīng)常被誤認(rèn)為是白喉類而被忽視。這些屬的幾種肺受累可表現(xiàn)為慢性空洞性肺炎。馬紅球菌肺炎通常發(fā)生在免疫功能低下的艾滋病患者或器官移植后的免疫抑制患者，但也可能發(fā)生在免疫功能正常的宿主。肺外受累比肺炎少見(jiàn)，可伴隨肺炎或單獨(dú)發(fā)生。 肺外感染的表現(xiàn)包括腸炎、傷口感染、淋巴結(jié)炎、菌血癥和皮膚或體內(nèi)膿腫。馬紅球菌通常對(duì)多種抗生素(廣譜大環(huán)內(nèi)酯類、氟喹諾酮類、利福平、利奈唑胺、萬(wàn)古霉素和亞胺培南)敏感，但也出現(xiàn)了耐多藥菌株。一個(gè)經(jīng)常使用的方案是大環(huán)內(nèi)酯聯(lián)合利福平。對(duì)疑似病例的經(jīng)驗(yàn)治療應(yīng)包括以下兩種抗生素：萬(wàn)古霉素、亞胺培南、克拉霉素/阿奇霉素、環(huán)丙沙星、利福平和復(fù)方新諾明，盡管歐洲對(duì)復(fù)方新諾明的耐藥率似乎比美國(guó)高得多。一旦發(fā)現(xiàn)該微生物，推薦使用對(duì)馬紅球菌敏感的2種藥物進(jìn)行聯(lián)合治療。 由于免疫功能低下的宿主有復(fù)發(fā)的可能性，治療應(yīng)至少持續(xù)2個(gè)月甚至更長(zhǎng)時(shí)間，直至影像學(xué)緩解。

 總 結(jié) 

肺空洞的鑒別診斷范圍非常廣泛，包括炎性、惡性和感染性病變。 雖然某些病原體可能會(huì)導(dǎo)致急性期產(chǎn)生空洞，但空洞性病變通常與感染的慢性病程相關(guān)。在全球范圍內(nèi)，結(jié)核可能是慢性肺空洞最常見(jiàn)的感染原因。在這篇綜述中討論的慢性空洞感染的非結(jié)核原因有NTM，北美和南美發(fā)現(xiàn)的地方性真菌，曲霉菌，類鼻疽，肺吸蟲(chóng)和馬紅球菌。對(duì)這些疾病的診斷，應(yīng)該通過(guò)仔細(xì)評(píng)估患者的并存疾病、人口統(tǒng)計(jì)、環(huán)境暴露和影像學(xué)特征等信息。最終診斷通常通過(guò)微生物學(xué)和/或組織病理學(xué)檢查。由于高傳染性，組織胞漿菌和球孢子均需要實(shí)驗(yàn)室防護(hù)。一些環(huán)境微生物，特別是NTM和曲霉，是普遍存在的，鑒別疾病和污染，污染或定植需要綜合臨床，影像學(xué)和微生物學(xué)數(shù)據(jù)。適當(dāng)?shù)呐R床背景下，血清學(xué)和分子學(xué)可能有助于某些病原體檢出。 在許多情況下，影像學(xué)結(jié)果可能有助于縮小鑒別診斷，可以影響決定治療。慢性空洞感染的治療通常需要長(zhǎng)療程藥物治療，并可能需要手術(shù)切除。