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臨床問(wèn)題 l 2022成人低血糖:更罕見(jiàn)的病因(M)**

CK注:原發(fā)于 @CK醫(yī)學(xué) 2022-03-17

CK 核心提示:

成人低血糖中在非糖尿病患者中是罕見(jiàn)的,胰島素瘤是罕見(jiàn)的病因,這里涉及的是更罕見(jiàn)的病因......
2009年美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)成人低血糖管理指南【見(jiàn)公眾號(hào)內(nèi)鏈接:指南共識(shí) l 成人低血糖評(píng)估和治療指南-2009美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)臨床實(shí)踐指南(全文,M)**】中區(qū)分糖尿病和非糖尿病患者的低血糖,也強(qiáng)調(diào)在非糖尿病患者中出現(xiàn)低血糖是少見(jiàn)的,多數(shù)需要進(jìn)一步檢查判斷,尤其是出現(xiàn)低血糖相關(guān)的神經(jīng)精神癥狀時(shí)(神經(jīng)低糖癥狀)。
2020或2021版(14版)威廉姆斯內(nèi)分泌學(xué)沿用2009ES分類,納入了更詳實(shí)的討論:W14th l 疾病 l 低血糖:非糖尿病患者低血糖(速覽版,CK醫(yī)學(xué)Pro)**
除糖尿病患者血糖調(diào)節(jié)障礙和相關(guān)治療誘發(fā)的低血糖外,低血糖也可能與其他因素有關(guān):
  • 其他藥物

  • 飲酒

  • 重大疾病

  • 皮質(zhì)醇缺乏癥(包括垂體功能減退)

  • 胰島素瘤

  • 減重手術(shù)或胃手術(shù)、

  • 胰腺移植或胰高血糖素缺乏癥

  • 無(wú)意或有意為之(本人或他人)。

非糖尿病患者的低血糖本身就是罕見(jiàn)的,除外上述常規(guī)需要納入考慮的病因之外,一些低血糖事件仍無(wú)法解釋,可能需要考慮更復(fù)雜(或更罕見(jiàn))的因素,包括:

  • 遺傳、

  • 副腫瘤

  • 免疫原因。

遺傳原因可能與內(nèi)源性高胰島素血癥和先天性代謝錯(cuò)誤有關(guān)(IEM/inbornerrors of metabolism)。內(nèi)源性高胰島素血癥與單基因先天性高胰島素血癥有關(guān),尤其與葡萄糖激酶(GK)激活基因或胰島素受體突變有關(guān),兩者均以餐后低血糖伴嚴(yán)重高胰島素血癥為特征。成年后,IEM相關(guān)低血糖可持續(xù)存在于既往兒童期診斷的患者中,或可能為就診時(shí)的表現(xiàn)。全身受累(禁食或運(yùn)動(dòng)后橫紋肌溶解癥、心臟病、肝腫大)有一定的提示,有時(shí)與低血糖家族史有關(guān)。低血糖發(fā)生相對(duì)于最后一餐的時(shí)間也有助于定位診斷??崭沟脱强赡芘c0型、I型或III型糖原合成障礙、脂肪酸氧化或糖異生障礙有關(guān)。餐后低血糖可能與遺傳性果糖不耐受有關(guān)。運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的高胰島素血癥主要與SLC16A1基因的激活突變有關(guān)。

副腫瘤病因除異常異位胰島素分泌外,還包括NICTH(非胰島細(xì)胞瘤低血糖癥),由大腫瘤分泌大號(hào)IGF2(Big-IGF2)引起,胰島素、C肽和IGF1血濃度低。

自身免疫性原因包括抗胰島素抗體(HIRATA綜合征),尤其是在Graves病的情況下,或抗胰島素受體的抗體。病史、時(shí)間和胰島素水平可為診斷提供依據(jù)。

CK注:入專業(yè)群的內(nèi)分泌專科醫(yī)生可以加微信號(hào)CK-ENDO;僅限內(nèi)分泌??漆t(yī)生;加微信請(qǐng)標(biāo)明身份;因有廣告人員冒充醫(yī)務(wù)人員,因此過(guò)程中可能會(huì)要去提供簡(jiǎn)單資料。已進(jìn)群的請(qǐng)忽略


臨床疑難 l 2022

成人低血糖:更罕見(jiàn)的病因

編譯:陳康

doi.org/10.1016/j.ando.2020.04.003


介紹

低血糖的定義是靜脈血糖水平低,最常見(jiàn)的是< 0.50 g/L (50mg/dL或2.75 mmol/L),并伴有體征:

  • 腎上腺素能表現(xiàn),與兒茶酚胺能反應(yīng)有關(guān),如出汗、震顫和心悸;

  • 神經(jīng)低糖癥(neuroglucopenic,),由顱腦葡萄糖濃度下降引起,范圍從構(gòu)音障礙、意識(shí)錯(cuò)亂、癲癇、視覺(jué)和行為障礙到昏迷。

根據(jù)共識(shí),低血糖閾值為55 mg/dL或3 mmol/L,但重要的不是閾值,而是低血糖水平同時(shí)伴隨臨床體征。

除糖尿病患者低血糖的醫(yī)源性原因[DiabetesCare2015;38:1016–29],最常見(jiàn)病因還包括[J Clin Endocrinol Metab2009;94:709–28/2009年美國(guó)ES低血糖評(píng)估和管理指南,譯文可見(jiàn)公眾號(hào)內(nèi)鏈接:指南共識(shí) l 成人低血糖評(píng)估和治療指南-2009美國(guó)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)臨床實(shí)踐指南(全文,M)**](圖1):

  • 其他醫(yī)源性原因(磺胺類藥物、曲馬多、托吡酯、酪氨酸激酶抑制劑[Ann Endocrinol (Paris) 2018;79:574–82]等);

  • 隱匿低血糖(有意無(wú)意的認(rèn)為原因,相關(guān)藥物包括磺胺類藥物、格列奈、胰島素);

  • 急性酒精中毒;

  • 重大疾病、內(nèi)臟衰竭或惡病質(zhì)狀態(tài);

  • 皮質(zhì)醇不足(外周腎上腺功能不全)[ Ann Endocrinol (Paris) 2018;79:1–22],有時(shí)與GH缺乏有關(guān)(垂體功能減退):注意反復(fù)低血糖會(huì)減弱皮質(zhì)類固醇反應(yīng),有時(shí)難以區(qū)分原發(fā)性低血糖和腎上腺功能不全[CaseRep Endocrinol 2017:4709262.]

  • 胃手術(shù)或減重手術(shù)[Obes Surg2020;30:1038–45,]或胰腺移植后出現(xiàn)低血糖;

  • 胰高血糖素缺乏;

  • 或胰島素瘤,特征為空腹癥狀性低血糖,通過(guò)食物緩解(Whipple三聯(lián)征)。就低血糖而言,胰島素瘤的特征為胰島素血癥≥ 3.0 uIU/mL (18 pmol/L),血漿C肽≥ 0.6 ng/mL (0.2nmol/L)(未使用磺脲類藥物)[ Ann Endocrinol 2013;14:166–7;Ann Endocrinol(Paris)2013;74:174–84;Endocr Connect 2017;6:540–8]。胰腺CT和MRI、內(nèi)窺鏡檢查、18F-DOPA (6-[18F]氟-左旋多巴)PET,尤其是PET或GLP1(胰高血糖素樣肽1型)類似物的閃爍掃描有助于定位和切除胰腺腫瘤。

圖1 成人低血糖的主要原因

綠色背景表示與先天性代謝錯(cuò)誤相關(guān)的原因:編碼SUR-1和Kir6.2型鉀通道亞單位、葡萄糖激酶(GCK)、谷氨酸脫氫酶(GDH)或單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)體1 (MCT1)等基因的突變。

除這些經(jīng)典病因外,還可能涉及更罕見(jiàn)的病因(圖1):

  • 遺傳性[先天性高胰島素血癥、胰島素受體突變、先天性代謝錯(cuò)誤(IEM)]、

  • 副腫瘤性(NICTH用于非胰島細(xì)胞瘤低血糖,有時(shí)異位胰島素分泌)

  • 自身免疫性。

病史和臨床途徑與通常的策略沒(méi)有太大不同:家族史和個(gè)人史、癥狀發(fā)生與最后一餐間隔的時(shí)間、緩解方法、色素沉著變化、體重減輕、藥物治療。低血糖、猝死、肌病(包括禁食或運(yùn)動(dòng)后橫紋肌溶解癥)、心肌病或肝腫大、或乳酸性酸中毒等家族背景,可能提示IEM [Lancet Diabetes Endocrinol2017;5:729–42.]。當(dāng)懷疑IEM時(shí),實(shí)驗(yàn)室檢查應(yīng)包括低血糖期間盡可能進(jìn)行的具體評(píng)估(圖2);代謝禁食試驗(yàn)需要??骗h(huán)境。

圖2 懷疑為IEM(先天性代謝錯(cuò)誤)的

空腹低血糖情況下的流程


遺傳原因


單基因先天性高胰島素血癥


先天性高胰島素血癥(CHI/hyperinsulinism Congenital hyperinsulinism)可為單基因或綜合征。綜合征性CHI不在本文討論,此類疾病可包括[Lancet Diabetes Endocrinol 2017;5: 729–42.;J Clin Endocrinol Metab 2016;10: 815–26.]

  • Beckwith–Wiedemann

  • Perlman,

  • Simpson–Golabi–Behmel,Kabuki,

  • Sotos,

  • Timothy,

  • Costello (HRAS基因突變),

  • Ondine,

  • Usher綜合征(遺傳性耳聾-視網(wǎng)膜色素變性綜合征)1C 型

  • 先天性1型糖基化障礙或CDG I型。

單基因CHI與調(diào)節(jié)胰腺細(xì)胞胰島素分泌的基因突變有關(guān)(圖3),如:

  • 通道異常:ABCC8(最常見(jiàn))和KCNJ11,分別編碼SUR-1和Kir6.2型鉀通道的亞單位;通道病是兒童的典型病因,但突變篩查在超過(guò)30%的病例中呈陰性;

  • 酶或轉(zhuǎn)運(yùn)異常:GLUD1編碼谷氨酸脫氫酶,GCK編碼葡糖激酶【Presse Med 2018;47:595–7.】,HADH1編碼短鏈L-3-羥基?;o酶a脫氫酶(SCHAD),UCP2編碼線粒體解偶聯(lián)蛋白2,SLC16A1編碼單羧酸轉(zhuǎn)運(yùn)體1(MCT1);

  • 轉(zhuǎn)錄因子改變:肝細(xì)胞核因子(HNF4A,HNF1A);

  • 酶:己糖激酶1 (HK1),磷酸葡萄糖變位酶1 (PGM1)。

圖3 可導(dǎo)致低血糖的主要遺傳性β細(xì)胞異常

在這些基因中,葡萄糖激酶(GCK)突變以失活形式MODY2糖尿病,激活形式誘導(dǎo)CHIs。7%的CHI與激活性突變葡萄糖激酶(GCK)有關(guān),這是成人中最常見(jiàn)的異常(但仍非常罕見(jiàn))。在這種家族性高胰島素血癥的常染色體顯性遺傳形式中,如果出現(xiàn)類似胰島素瘤的高胰島素血癥性低血糖癥,且影像學(xué)檢查結(jié)果呈陰性,且親屬中頻繁發(fā)生低血糖癥(但并不總是確診為低血糖癥),則應(yīng)懷疑葡萄糖激酶突變。盡管癥狀學(xué)隨突變類型而異(約有15例報(bào)告)[ Clin Endocrinol (Oxf) 2017;86: 778–83],但目前的報(bào)道揭示此類成人低血糖癥的可以是空腹,但更常見(jiàn)的是餐后。即使在禁食試驗(yàn)中,此類低血糖也不會(huì)很低(多數(shù)35mg-55mg/dL),通常癥狀輕微,無(wú)神經(jīng)影響或體重影響。作為MODY2型糖尿病相同基因的鏡像疾病,與其說(shuō)是嚴(yán)重的低血糖癥,不如說(shuō)是血糖調(diào)節(jié)閾值的重新調(diào)整接近45mg/dL所導(dǎo)致的[Nat Commun2018;9:546]。這些低血糖通常對(duì)二氮嗪敏感[Clin Endocrinol (Oxf)2008; 68:747–55.],但無(wú)癥狀患者通常不尋求治療。


胰島素受體突變


在沒(méi)有嚴(yán)重超重的患者中,可以在成年期以雜合狀態(tài)診斷胰島素受體突變,最常見(jiàn)的情況是餐后晚期低血糖[Diabetes Metab 2017;43: 95–6.]。低血糖可通過(guò)口服葡萄糖耐量試驗(yàn)再現(xiàn),一般發(fā)生在試驗(yàn)開(kāi)始后3小時(shí),與嚴(yán)重高胰島素血癥有關(guān)。有時(shí),癥狀性純合子新生兒伴有Rabson-Mendenhall綜合征會(huì)導(dǎo)致在父母中檢測(cè)到pauci(輕微)-癥狀性雜合子。


先天性代謝錯(cuò)誤


先天性代謝異常是影響碳水化合物、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、類固醇等代謝的罕見(jiàn)疾病,通常分為3組:

  • 中毒(物質(zhì)累積)疾病(氨基酸病、尿有機(jī)酸尿癥、某些糖代謝疾病、金屬超負(fù)荷、卟啉癥);

  • 能量代謝疾病(線粒體細(xì)胞病、糖原累積病、游離脂肪酸氧化紊亂等);

  • 復(fù)雜分子代謝疾病,通常為常染色體隱性遺傳,與近親繁殖有關(guān)。

通常在兒童時(shí)期被診斷,但少數(shù)也可能在成年后被發(fā)現(xiàn),部分是在家系調(diào)查中發(fā)現(xiàn)。鑒于這類疾病較為罕見(jiàn),轉(zhuǎn)診至高級(jí)別醫(yī)療中心通常是有價(jià)值的。此類成年期低血糖的病因疾病按相對(duì)于膳食的發(fā)病時(shí)間的進(jìn)一步分類如下(圖1[OrphanetJ Rare Dis 2012;7:26.]:

  • 空腹低血糖提示糖原累積病、脂肪酸氧化病或糖異生病(圖4);

  • 餐后低血糖提示遺傳性果糖不耐受,其他原因是胰島素受體突變或先天性高胰島素血癥;

  • 低血糖反應(yīng)提示編碼單羧酸(MCT1)轉(zhuǎn)運(yùn)體的SLC16A1基因突變。

圖4 代謝禁食試驗(yàn)解讀

檢查只能在專業(yè)中心進(jìn)行。

糖原貯積病

糖原累積病是糖原代謝的遺傳性疾病,發(fā)病率為2萬(wàn)分之一。至少有15種亞型,根據(jù)酶缺陷的類型和受累組織分類(肝臟、肌肉或兩者兼有),通常在兒童期診斷[Rev Neurol(Paris) 2016;172:541–5]。在兒童中,肝(0,I,VI,XI)或肝-肌(III,IV,VIII,IX)糖原累積病表現(xiàn)為禁食時(shí)間較短或較長(zhǎng)后出現(xiàn)不同嚴(yán)重程度的低血糖癥,具體取決于酶缺陷。0型、I型和III型在成年后仍存在低血糖風(fēng)險(xiǎn)。就低血糖風(fēng)險(xiǎn)而言,最嚴(yán)重的是I型糖原累積病(Von Gierke病),發(fā)病率< 1/100,000,與阻斷糖原分解和新葡萄糖生成最后階段的葡萄糖-6-磷酸酶缺乏有關(guān)(圖5)。這些疾病的特征是空腹低血糖伴乳酸升高(1型禁食后,3型餐后),以及早期痛風(fēng)伴高尿酸血癥、高甘油三酯血癥、肝腫大伴頻繁腺瘤、肝酶水平高,以及3型中CPK高[Mol Genet Metab2019;126:355–61.]。

圖5 導(dǎo)致成人低血糖癥的

主要先天性代謝錯(cuò)誤生理學(xué)

糖原累積病0型、I型或Von Gierke病和III型或Cori-Forbes病(右上)、脂肪酸β-氧化病(右下)和新葡萄糖生成障礙/糖異生障礙(左)。

陽(yáng)性診斷基于代謝評(píng)估,最終診斷為分子診斷。成年后,肝臟或肝細(xì)胞糖原累積病的診斷很罕見(jiàn),其依據(jù)不是低血糖,而是器官并發(fā)癥(結(jié)節(jié)性肝腫大、CPK升高、心臟病等)。主要鑒別診斷為Mauriac綜合征,據(jù)報(bào)道,該綜合征導(dǎo)致一名患有嚴(yán)重葡萄糖失衡的年輕糖尿病患者出現(xiàn)肝腫大伴脂肪變性[EurJ Case Rep Intern Med 2018;5:000969.]。

女性患者中,鑒于雌孕激素在肝腺瘤中的作用及其在血脂異常情況下的禁忌癥,女性應(yīng)避免雌孕激素避孕。有一些關(guān)于妊娠順利的報(bào)道。由于存在低血糖風(fēng)險(xiǎn),產(chǎn)婦營(yíng)養(yǎng)狀況很重要,可能需要分次補(bǔ)充葡萄糖,尤其是從孕中期開(kāi)始和母乳喂養(yǎng)期間。

脂肪酸氧化障礙

脂肪酸氧化障礙是改變線粒體能量途徑中乙酰輔酶A合成的IEM:這導(dǎo)致丙酮酸羧化酶激活不足和ATP(三磷酸腺苷)合成不足,這兩種因素導(dǎo)致非酮癥低血糖,因?yàn)橥w發(fā)生受損(圖5)。這些常染色體隱性遺傳疾病是最常見(jiàn)的疾病,共分為4個(gè)亞組:

  • 肉堿循環(huán)異常;

  • 電子傳遞異常;

  • β-氧化循環(huán)異常:

    ○ ?;o酶A脫氫酶:

         -極長(zhǎng)鏈脂肪酸(VLCAD),

         -中鏈脂肪酸(MCAD),

         -短鏈脂肪酸(SCAD)、

    ○ 3-羥基?;o酶A脫氫酶:

         -長(zhǎng)鏈脂肪酸(LCHAD),

         -短鏈脂肪酸(SCHAD),

         -最罕見(jiàn)的三功能線粒體蛋白缺乏(MTP),

  • 與HMG 輔酶A、合酶或裂解酶缺陷相關(guān)的酮體合成異常。

這些脂肪酸氧化障礙通常見(jiàn)于新生兒期或嬰兒期,或呈現(xiàn)引起分解代謝的并發(fā)疾病期間(例如:胃腸炎期間禁食時(shí)間延長(zhǎng))。成年后,這些病變中的一些可通過(guò)與全身能量衰竭(橫紋肌溶解癥、肝功能不全、高血氨癥、高乳酸血癥)或肥厚型心肌病相關(guān)的低血糖表現(xiàn)出來(lái)。陽(yáng)性診斷基于肉堿/?;鈮A譜、體外β-氧化研究、尿有機(jī)酸分析和分子研究。

晚期表現(xiàn)包括肌病、心律失常和神經(jīng)病,以及色素性視網(wǎng)膜炎,在LCHAD和MTP可導(dǎo)致失明。猝死可發(fā)生在任何年齡。對(duì)于孕婦,如果胎兒有LCHAD或MTP缺陷,則雜合子母親可能會(huì)存在胎兒宮內(nèi)生長(zhǎng)遲緩、早產(chǎn)、先兆子癇或妊娠急性肝脂肪變性。

β-氧化障礙。在成人中,有報(bào)告各種β-氧化障礙,特別是在能量衰竭(橫紋肌溶解癥、肝衰竭、高氨血癥、高乳酸血癥、低血糖)的情況下,診斷的?;o酶A脫氫酶9 (ACAD 9)缺乏、VLCAD或MCAD缺乏的一些病例。低血糖并非病理學(xué)的指征,有時(shí)甚至未出現(xiàn)在首發(fā)表現(xiàn)中。

肉堿循環(huán)障礙。肉堿可確保長(zhǎng)鏈脂肪酸轉(zhuǎn)移到線粒體。這需要酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體的以下功能:

  • 在細(xì)胞中累積肉堿(OCTN2肉堿轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白);

  • 與長(zhǎng)鏈脂肪酸偶聯(lián)(?;o酶A活化,肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶1,CPT1);

  • 將酰基肉堿轉(zhuǎn)移至內(nèi)質(zhì)膜(肉堿?;鈮A轉(zhuǎn)位酶,CACT);

  • 將脂肪酸與輔酶A偶聯(lián)進(jìn)行β-氧化(肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶2,CPT2)。

成年后也有報(bào)告CPT2缺乏癥(幼年型)的臨床病例,更常見(jiàn)局部橫紋肌溶解(熱量不足、伴有分解代謝的并發(fā)疾病等)而非低血糖。另一方面,低血糖在新生兒期和嬰兒期是典型的。在兒童中,CPT1肝同種型缺陷表現(xiàn)為非酮癥空腹低血糖反復(fù)發(fā)作,很少持續(xù)到成年;CACT在并發(fā)疾病期間表現(xiàn)為低血糖發(fā)生,有時(shí)伴有非常嚴(yán)重的橫紋肌溶解癥[JIMDRep 2015;20:11–20]。

遺傳性果糖不耐受

遺傳性果糖不耐受與果糖-1-磷酸醛縮酶B缺乏有關(guān),表現(xiàn)于食物多樣化期間(食物引入水果果糖,或含有果糖和葡萄糖的蔗糖)。果糖-1-磷酸的積累抑制了糖原分解和糖異生途徑,從而導(dǎo)致餐后晚期低血糖(圖5)。在嬰兒中,除餐后低血糖不適外,如果未作出診斷且兒童仍易受果糖中毒的影響,則可伴有肝功能衰竭和腎小管功能障礙。成年后曾報(bào)告數(shù)例診斷病例,原因是飲食不含任何含糖物質(zhì)或水果,以及/或肝酶升高。成年后診斷往往通過(guò)對(duì)以往難以斷奶、食物多樣化時(shí)伴腹部適伴、肝酶升高或低血糖的提示 [SAGEOpen MedCase Rep 2019;7]。確診需通過(guò)分子分析;考慮到急性肝細(xì)胞功能不全風(fēng)險(xiǎn),果糖負(fù)荷試驗(yàn)現(xiàn)在僅在特殊情況下使用。注意避免果糖后的預(yù)后通常較好,但存在維生素C缺乏的風(fēng)險(xiǎn),需要補(bǔ)充[Ann Endocrinol (Paris) 2007;68:456–9.]。但果糖代謝紊亂可誘發(fā)脂肪肝[J ClinEndocrinol Metab 2019;104:5056–64]。

糖異生障礙

糖異生疾病主要與1,6-二磷酸果糖酶缺乏有關(guān)。這種病理表現(xiàn)在極年幼的兒童中,表現(xiàn)為禁食時(shí)間延長(zhǎng)時(shí)的低血糖伴乳酸性酸中毒。在主要分解代謝的情況下,空腹低血糖發(fā)生可持續(xù)至成年。這種情況有時(shí)在成年時(shí)診斷為乳酸性酸中毒伴低血糖和肝酶升高[Orphanet J Rare Dis 2018;13:21]。成人期診斷的病例報(bào)告包括一例36歲的女性,該患者有反復(fù)發(fā)作的低血糖發(fā)作,這種情況在兒童期未被注意到,在妊娠期間增加[JInherit Metab Dis 2007;30:819]。任何低血糖伴消化不耐受病例都須提示糖異生障礙。


副腫瘤原因


胰腺外腫瘤繼發(fā)低血糖于1929年被發(fā)現(xiàn)(Doege–Potter綜合征)。

NICTH/非胰島細(xì)胞腫瘤低血糖癥

最初歸因于腫瘤對(duì)葡萄糖的消耗,然后歸因于腫瘤分泌的“胰島素樣”因子(已發(fā)現(xiàn)其對(duì)應(yīng)于IGF-2的高分子量前體,稱為大IGF-2/Big IGF-2),這種副腫瘤性低血糖癥現(xiàn)在被稱為NICTH(非胰島細(xì)胞腫瘤低血糖癥)。雖然大IGF2分泌是最常見(jiàn)的原因,但生長(zhǎng)抑素或IGF1的分泌也可能是原因[JClin Endocrinol Metab 2007;92:1616]

IGF-2是一種主要由肝臟分泌的激素,在肝臟中作用于細(xì)胞增殖、分化和凋亡。IGF-2基因在多種腫瘤類型中過(guò)表達(dá),尤其是大型肝臟腫瘤和間葉(胸膜孤立性纖維)腫瘤。前IGF-2原(pre-pro-IGF-2)生成增加超過(guò)代謝它的酶的能力, IGF-2原(pro-IGF-2)的不完全裂解導(dǎo)致比IGF-2更多的大IGF-2(Big IFG2),而IGF-2和大IGF-2與IFG-2受體結(jié)合的同時(shí)也結(jié)合胰島素受體,由此解釋了低血糖[AnnEndocrinol(Paris) 2019;80:21–5;J Clin Endocrinol Metab 2018;103:2728–34]

半數(shù)病例因空腹低血糖癥狀最終發(fā)現(xiàn)腫瘤,其他病例表現(xiàn)為體重減輕、疼痛和可觸及腫塊。意識(shí)障礙發(fā)作可提示低血糖,阿爾茨海默病、老年人跌倒、酷似中風(fēng)的局灶性神經(jīng)系統(tǒng)體征,或可能出現(xiàn)的轉(zhuǎn)移表現(xiàn),可能有提示 [AnnEndocrinol(Paris) 2019;80:21–5.]。腫瘤患者的任何行為或精神改變表明,如果醫(yī)源性原因和腦轉(zhuǎn)移被排除,則需進(jìn)行低血糖篩查。除在碳水化合物代謝中的作用外,IGF-2還可導(dǎo)致脂溢性角化病、鼻贅(鼻翼肥大)和肢端肥大樣綜合癥。

大IGF2的副腫瘤性分泌表現(xiàn)為低血糖,伴胰島素、C肽和IGF-1血漿濃度驟降。診斷需由IGF2/IGF1比值> 10(正常值< 3)確定,因?yàn)榭傃獫{IGF2水平可能正?;蜉^高,而大IGF-2的水平通常較高。這些檢測(cè)限于研究實(shí)驗(yàn)室,對(duì)診斷而言并非必不可少。

管理仍然沒(méi)有得到很好的規(guī)范。腫瘤切除是治療的優(yōu)選。當(dāng)不可能切除時(shí),皮質(zhì)類固醇治療(30-60mg潑尼松/天)似乎是最有效的其他替代療法,有時(shí)與生長(zhǎng)抑素類似物聯(lián)合使用。重組GH (rGH)與刺激腫瘤生長(zhǎng)的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[J Clin Endocrinol Metab2014;99:713–22]??笽GF2抗體、IGF2拮抗劑和抑制IGF2基因轉(zhuǎn)錄的試驗(yàn)正在評(píng)估中。

異位胰島素分泌

除NICTH外,異位胰島素分泌(類似胰島素瘤)的特殊病例已有報(bào)告為低血糖的副腫瘤原因[J R Coll Physicians Edinb 2016;46:238–40]


自身免疫性原因


低血糖的自身免疫性原因與存在抗胰島素和抗胰島素受體抗體有關(guān)[Endocrinol Metab Clin North Am 1989;18:123–43;Medicine 2009;88:141–53]。有時(shí)兩者均相關(guān),也可由藥物(質(zhì)子泵抑制劑、氯吡格雷、甲巰咪唑等)誘導(dǎo)。(具體可見(jiàn)公證號(hào)內(nèi)鏈接:SIR/低血糖 l 2020胰島素自身免疫綜合征和外源性胰島素抗體綜合征:臨床和檢驗(yàn)**

抗胰島素抗體

抗胰島素抗體的存在,可提示外源性胰島素暴露,胰島素治療的糖尿病或1型糖尿病前期篩查。在1型糖尿病中,高抗胰島素水平可能與特定的糖尿病控制不穩(wěn)定性有關(guān)[Endocr Connect 2018;7:R47–55]。在一些病例中,報(bào)告了非糖尿病自發(fā)出現(xiàn)這些抗體(Hirata綜合征),導(dǎo)致主要是餐后高胰島素血癥性低血糖[Endocrinol Diabetes Metab Case Rep 2016:2016[pii: 16-0064. Epub 2016 Oct 11]。Hirata綜合征常見(jiàn)于Graves病,日本報(bào)道較多。

低血糖發(fā)生與自身抗體-胰島素復(fù)合物的形成和胰島素釋放有關(guān),與血糖水平無(wú)關(guān)。偶爾可使用聚乙二醇免疫沉淀進(jìn)行診斷。加入外源性胰島素的過(guò)濾凝膠色譜可提高檢測(cè)靈敏度[ClinEndocrinol (Oxf)2017;86:347–53]

胰島素受體抗體

在狼瘡、原發(fā)性膽汁性肝硬化、橋本甲狀腺炎或多發(fā)性硬化等其他自身免疫性疾病的婦女中,與抗胰島素受體抗體相關(guān)的低血糖通常表現(xiàn)為空腹低血糖[Endocrinol Metab Clin North Am 1989;18:123–43]。然而,低血糖也可在無(wú)任何自身免疫背景下發(fā)生,包括在胰島素抵抗型糖尿病中[DiabetesCare 2013;36:e77]。這是B型胰島素抵抗綜合征,常伴有黑棘皮病。通常的檢測(cè)結(jié)果往往難以解釋,因?yàn)檫@些抗體可能與抑制胰島素結(jié)合有關(guān),導(dǎo)致明顯的高胰島素血癥伴低C肽,因?yàn)榈脱菚?huì)減慢β細(xì)胞的分泌。該生物學(xué)特征的鑒別診斷是通過(guò)隱秘胰島素注射進(jìn)行的人為低血糖癥。檢測(cè)抗胰島素受體抗體(PRISIS參考中心-Pr. Vigouroux)是有價(jià)值的。在某些情況下,血胰島素和血前胰島素也較低。血清和純化的免疫球蛋白部分能夠在體外劑量依賴性地激活近端信號(hào)通路(胰島素受體β亞單位的酪氨酸磷酸化)和IRS1(胰島素受體底物-1)以及遠(yuǎn)端信號(hào)通路(Akt/PKB的磷酸化),類似于胰島素的作用[DiabetesCare2013;36:e77]。

如果表現(xiàn)較嚴(yán)重,可開(kāi)始皮質(zhì)類固醇治療;甚至在出現(xiàn)危及生命事件時(shí)采用免疫抑制方案[DiabetesCare2018;41:2353–60]??贵w一般在數(shù)月甚至數(shù)年消失[Medicine 2002;81:87–100]


結(jié)論


低血糖罕見(jiàn)原因的分析不可能窮盡。首先,鑒于低血糖癥臨床表現(xiàn)的多態(tài)性,有必要考慮檢測(cè)血糖,尤其是在老年人中。個(gè)人或家庭自身免疫性疾病背景可能提示特殊的自身免疫性原因。如果發(fā)生低血糖,胰島素、C肽和IGF1值降低,則很容易診斷NICTH,特別是因?yàn)樗懻摰哪[瘤通常非常大、可觸及或在簡(jiǎn)單的胸部X線或腹部超聲檢查中可見(jiàn)。最后,一定數(shù)量的不明原因低血糖癥患者可能表現(xiàn)出遲發(fā)的遺傳形式(或延遲診斷),如先天性高胰島素血癥、胰島素受體突變或先天性代謝錯(cuò)誤。臨床背景、特定生物學(xué)檢查(CPK、甘油三酯、肝酶、尿酸、酮、乳酸鹽、游離脂肪酸)和分子檢測(cè),尤其是CHI基因檢查,是低血糖的經(jīng)典內(nèi)分泌診斷策略檢查panel的補(bǔ)充。應(yīng)記住,此類疾病在某些情況下可能會(huì)導(dǎo)致血糖過(guò)高和過(guò)低,令人困惑。


內(nèi)分泌代謝病疾病 @CK醫(yī)學(xué)

內(nèi)分泌代謝病知識(shí)架構(gòu) @CK醫(yī)學(xué)

內(nèi)分泌代謝病分級(jí)診療 @CK醫(yī)學(xué)

CK注:本公眾號(hào)為什么重視指南或共識(shí)的推廣?

慢性疾病和常見(jiàn)病會(huì)有大量的臨床研究證據(jù),臨床決策應(yīng)盡量利用有價(jià)值、高強(qiáng)度的證據(jù)。一個(gè)好的指南或者共識(shí),會(huì)按照一定的標(biāo)準(zhǔn)匯聚證據(jù),會(huì)有多個(gè)該領(lǐng)域內(nèi)的專家共同討論,這樣會(huì)極大的避免個(gè)人經(jīng)驗(yàn)中的偏見(jiàn),得到相對(duì)客觀的、更有利于患者的診治方案。結(jié)合指南或共識(shí)的個(gè)人診治經(jīng)驗(yàn)可能更有效。
對(duì)于少見(jiàn)病和罕見(jiàn)病,共識(shí)的地位更加突出。這些疾病患者在診治時(shí)會(huì)有自發(fā)的簇集效應(yīng),尤其在目前信息傳遞和搜索都非常便捷的情況下更是如此。具有特定罕見(jiàn)病診治經(jīng)驗(yàn)的專家并不多,并且需要耗費(fèi)巨大的經(jīng)歷大量搜索文獻(xiàn)以指導(dǎo)診治,因此罕見(jiàn)病相關(guān)共識(shí)對(duì)于臨床可遇而不可求的某些場(chǎng)景更為彌足珍貴。

PS:想入專業(yè)群的內(nèi)分泌??漆t(yī)生可以加微信號(hào)CK-ENDO;僅限內(nèi)分泌??漆t(yī)生加微信請(qǐng)標(biāo)明身份:XX醫(yī)院-科室-姓名-職稱,否則拒絕加群,入群后也請(qǐng)將群內(nèi)昵稱改為:XX醫(yī)院-科室-姓名。專業(yè)群僅限內(nèi)分泌專科醫(yī)生交流學(xué)習(xí),暫不對(duì)其他科室人員或患者開(kāi)放。
其實(shí)能忍受上面如此枯燥的專科內(nèi)容并且看到這個(gè)“PS”的,基本只剩下內(nèi)分泌的??漆t(yī)生了
,但是,如果你是非內(nèi)分泌專科醫(yī)生,竟然也對(duì)這些內(nèi)容如此感興趣以至于看到了這兩段PS的內(nèi)容,甚至還想加群,那就按照PS中的步驟來(lái)吧,歡迎你
何為CK醫(yī)學(xué)/CK醫(yī)學(xué)Pro?“CK”即Chen Kang的首字母組合;兩個(gè)公眾號(hào)是內(nèi)分泌專業(yè)公眾號(hào),是CK個(gè)人公眾號(hào),所涉及的科普也多數(shù)是專業(yè)版內(nèi)容;進(jìn)一步的信息,可百度搜索“Chen kang 內(nèi)分泌”
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