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金秋送爽， 2022年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（ESMO）年會(huì)于2022年9月9-13日在法國(guó)巴黎以 線上線下結(jié)合形式舉行。在今年的ESMO大會(huì)上，對(duì)于前列腺特異性膜抗原（PSMA）在前列腺癌診療領(lǐng)域的進(jìn)展著墨頗多。在此，本文將對(duì)此次大會(huì)中PSMA的最新診斷與治療進(jìn)展進(jìn)行小結(jié)，以饗讀者。
PSMA解決傳統(tǒng)診斷分期的難點(diǎn)
本次會(huì)議專題報(bào)告，由荷蘭阿姆斯特丹大學(xué)醫(yī)學(xué)中心放射和核醫(yī)學(xué)系首席研究員Daniela Oprea Lager博士PSMA生物學(xué)特征為基礎(chǔ)，介紹PSMA如何成為前列腺癌影像診斷中一個(gè)具有前景的高特異性靶點(diǎn)[1]：PSMA是一種II型跨膜蛋白，在前列腺癌細(xì)胞中的表達(dá)是正常細(xì)胞的100至1000倍。同時(shí)在所有原發(fā)性前列腺癌中僅10%為PSMA-PET陰性，因此PSMA的成像評(píng)估能廣泛應(yīng)用。此外，PSMA表達(dá)與不良預(yù)后因素相關(guān)，定量評(píng)估可提供預(yù)后信息。
圖1：PSMA的生物學(xué)特性
Lager博士接著介紹了2017年一篇關(guān)于PSMA的綜述，該綜述總結(jié)了多種放射性示蹤劑的有效性，包括68Ga、18F和177Lu等[2]。不同示蹤劑的生物分布大致相當(dāng)，但在肝臟和脾臟中的攝取有所差別。Lager博士認(rèn)為目前最常用于PET成像的PSMA示蹤劑為68Ga和18F，接下來(lái)通過(guò)對(duì)比68Ga和18F標(biāo)記在半衰期、示蹤劑制備以及圖像分辨率的差異，討論了如何選擇兩種不同標(biāo)記的PSMA的適用人群，從而進(jìn)行診斷和預(yù)后結(jié)果預(yù)測(cè)。
圖2：68Ga和18F標(biāo)記PSMA配體的特異性腫瘤攝取分布
眾所周知，PSMA-PET成像適用于前列腺癌的首次診斷與分期、生化復(fù)發(fā)的再分期以及轉(zhuǎn)移性去勢(shì)抵抗的評(píng)估。Lager博士也重點(diǎn)討論了PSMA-PET在首次診斷和分期中的作用。
對(duì)于前列腺癌患者診斷和分期主要面對(duì)的難點(diǎn)為微小轉(zhuǎn)移灶的判斷。如患者接受骨掃描檢查，僅檢測(cè)到退行性變化，CT掃描也未發(fā)現(xiàn)疾病發(fā)生轉(zhuǎn)移的證據(jù)，但使用PSMA-PET可檢測(cè)出PSMA強(qiáng)攝取病灶。另一方面增強(qiáng)68Ga-PSMA PET/CT 顯像可以替代盆腔 CT 用于檢測(cè)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。
此外，Lager博士還介紹了的pro-PSMA試驗(yàn)，這是一項(xiàng)澳大利亞多中心，雙臂前瞻性隨機(jī)研究，其結(jié)果支持在中高危前列腺癌的初診分期中使用PSMA PET/CT。與傳統(tǒng)影像學(xué)（CT和骨掃描）相比，PSMA PET/CT在識(shí)別局部和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性疾病方面的準(zhǔn)確性提高了27%，基于影像學(xué)結(jié)果改變治療方案給患者帶來(lái)的臨床獲益增加了13%，陽(yáng)性轉(zhuǎn)移灶不確定比例減少了16%。同時(shí)輻射暴露量Ga-PSMA PET/CT顯著低于傳統(tǒng)成像，從而大大提高了患者安全性[4]。
圖3：Pro-PSMA研究[4]
2022EAU指南明確指出，PSMA-PET/CT在高危局限性前列腺癌的分期上比傳統(tǒng)成像更準(zhǔn)確，并逐年更新有關(guān)PSMA-PET在診斷和分期的證據(jù)。值得注意的是，PSMA除了在診斷分期當(dāng)中有重要的應(yīng)用以外，在轉(zhuǎn)移性前列腺癌的治療中也發(fā)揮了巨大的作用。在最新指南中增加Lu-PSMA在mCRPC二線/三線治療的推薦：對(duì)既往接受過(guò)治療且進(jìn)展的mCRPC患者，若一個(gè)或多個(gè)轉(zhuǎn)移灶的PSMA攝取量顯著升高（高于肝臟），則推薦應(yīng)用177Lu-PSMA-617治療，證據(jù)等級(jí)為強(qiáng)[5]。
表1：2022 EAU指南[5]
PSMA用于mCRPC治療的最新進(jìn)展
VISION研究招募了轉(zhuǎn)移性激素敏感性前列腺癌（mCRPC）且PSMA PET/CT陽(yáng)性患者，對(duì)比分析177Lu-PSMA-617與標(biāo)準(zhǔn)治療（SoC）的療效與安全性。之前結(jié)果顯示，177Lu-PSMA-617聯(lián)合SoC治療能延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存期（rPFS）和總生存期（OS），前列腺特異性抗原（PSA）水平從基線水平下降50%的患者比例高于單獨(dú)SoC組。該項(xiàng)事后分析旨在評(píng)估177Lu-PSMA-617組PSA從基線水平下降的幅度與臨床結(jié)局之間的相關(guān)性。將PSA下降幅度分為四個(gè)亞組：無(wú)下降、下降≤50%；下降50%~90%；下降＞90%，采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸估計(jì)PSA下降與rPFS和OS風(fēng)險(xiǎn)比（HRs）。結(jié)果顯示，在177Lu-PSMA-617組中，PSA下降幅度更大與rPFS和OS延長(zhǎng)相關(guān)。
表2：177Lu-PSMA-617組中PSA與rPFS和OS的風(fēng)險(xiǎn)回歸分析
研究結(jié)論：在接受177Lu-PSMA-617聯(lián)合SoC治療，mCRPC患者PSA水平下降的幅度對(duì)臨床結(jié)局預(yù)測(cè)十分重要。
RALU研究回顧性分析德國(guó)核醫(yī)學(xué)中心在2021年~2022年的133例mCRPC患者數(shù)據(jù)，評(píng)價(jià)不同治療方案——Ra-Ct-Lu（223鐳-化療-177镥）和Ct-Ra-Lu（化療-223鐳-177镥）的療效和安全性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，基線分析中，177Lu-PSMA治療前，ECOG評(píng)分0、1及2的比例分別為0%、62%和38%；中位PSA為285.5 ng/ml；中位堿性磷酸酶（ALP）為146.0 U/L。56%的患者接受≥4種的用藥（阿比特龍為71%、恩扎魯胺為70%、多西他賽為74%和卡巴他賽為23%）。71%的患者接受過(guò)6次223Ra注射。所有的患者均存在骨轉(zhuǎn)移；27%的患者存在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移。73%的患者接受1-4個(gè)周期的177Lu-PSMA治療，23%的患者治療周期≥5。表格列出具體安全性數(shù)據(jù)。
研究顯示：177Lu-PSMA治療期內(nèi)整體患者PSA50應(yīng)答率為42%；Ra-Ct-Lu組為46%；Ct-Ra-Lu組為36%。整體患者ALP50應(yīng)答率為9%；Ra-Ct-Lu組和Ct-Ra-Lu組同為6%。OS整體患者為13.2個(gè)月（95%CI 10.5-15.6個(gè)月）；Ra-Ct-Lu組為12個(gè)月（95%CI 8.8-14.6個(gè)月）；Ct-Ra-Lu組為14個(gè)月（95%CI 9.4-16.9個(gè)月）。
表4：不良事件統(tǒng)計(jì)
圖4：不同治療順序的PSA50和ALP50應(yīng)答率分析
圖5：不同治療順序OS分析
研究結(jié)論：真實(shí)世界研究驗(yàn)證了177Lu-PSMA在223鐳及化療治療后應(yīng)用的安全性和有效性，且223Ra和化療的順序不會(huì)改變177Lu-PSMA的安全性和OS結(jié)果。
該研究納入2016年至2021年共79例接受過(guò)177Lu-PSMA放射配體療法（RLT）治療的mCRPC患者，中位年齡82歲，研究評(píng)估了PSA應(yīng)答率、PFS、OS結(jié)果和安全信號(hào)?？杉{入曾接受雄激素靶向治療（ARAT）和紫杉醇為基礎(chǔ)的化療，或不符合化療條件的患者，且所有患者都PSMA高表達(dá)?；颊呒韧骄邮苓^(guò)2種的mCRPC治療方案，50例（63.3%）患者在177Lu-PSMA治療前未接受過(guò)化療；14例（17.7%）患者存在內(nèi)臟轉(zhuǎn)移。
結(jié)果顯示，有38例（48.1%）患者PSA下降50%；PSA下降90%為25例（31.6%）。與接受過(guò)化療的患者相比，未接受過(guò)化療的患者PSA應(yīng)答率（PSA下降50%）更高，55.1%比44.0%。患者整體中位PFS和OS分別為9.5和16.5個(gè)月。未接受過(guò)化療的患者比與接受過(guò)化療的患者中位PFS和OS顯著更長(zhǎng)（PFS：11.3個(gè)月比6.4個(gè)月，p<0.01；OS：20.4比14.0個(gè)月，p<0.01）。
安全性方面，發(fā)生3級(jí)試驗(yàn)相關(guān)不良反應(yīng)（TRAE）如下：4例（5%）貧血、3例（4%）血小板減少和6例（8%）慢性腎損害。未觀察到3級(jí)以上的非血液學(xué)安全事件。最常見的副作用是口干、疲勞和食欲不振，為1-2級(jí)。
圖7：化療初始患者與接受過(guò)化療患者的生存數(shù)據(jù)分析（a.PSA-PFS；b.臨床PFS；c.OS）
研究結(jié)論：177Lu-PSMA放射配體療法在mCRPC高齡患者中的療效和安全性與既往報(bào)道的相當(dāng)。未接受化療的患者比接受過(guò)化療的患者對(duì)治療的反應(yīng)更好，獲益時(shí)間更長(zhǎng)。
專家點(diǎn)評(píng)
PSMA檢測(cè)在前列腺癌的臨床分期中十分重要，同時(shí)也對(duì)不同治療方案的療效判斷和疾病進(jìn)展的預(yù)后具有較高的預(yù)測(cè)價(jià)值。PSMA之所以能成為前列腺癌診療的理想靶點(diǎn)，原因在于：PSMA在前列腺癌細(xì)胞中有特異性的高表達(dá)。一些研究表明，PSMA在前列腺癌細(xì)胞中的表達(dá)與腫瘤分級(jí)升高呈正相關(guān)性。另外使用PSMA-PET可以對(duì)中高危的前列腺癌患者進(jìn)行更精準(zhǔn)的臨床分期以及生化復(fù)發(fā)后再分期，能發(fā)現(xiàn)PSMA在不同類型前列腺癌中有表達(dá)。同時(shí)PSMA可啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)吞反應(yīng)，從而增加放射性示蹤劑在細(xì)胞內(nèi)部的聚集，改善成像或療效。因此當(dāng)活檢結(jié)果不太理想或者臨床診斷不太確定時(shí)，使用PSMA-PET能提供更準(zhǔn)確的腫瘤定位和分級(jí)信息，也避免不必要的活檢取樣所引起的局部出血或感染等并發(fā)癥。
VISION III期研究已公布的結(jié)果顯示，177Lu-PSMA-617聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)治療能延長(zhǎng)PSMA陽(yáng)性表達(dá)的mCRPC患者rPFS和OS，因此177Lu-PSMA-617作為mCRPC二三線治療，已被2022年EAU指南所推薦。另外大會(huì)上公布的多個(gè)研究，揭示了PSMA靶向治療的研究終點(diǎn)，如rPFS和OS，與PSA下降幅度的相關(guān)性，有助于為PSMA藥物治療試驗(yàn)的臨床研究尋找更有效的替代終點(diǎn)。
隨著研究的不斷深入，發(fā)現(xiàn)PSMA表達(dá)水平（SUVmax）與患者治療后的PSA50應(yīng)答率和OS密切相關(guān)[10]，因此也可以用PSMA-PET精準(zhǔn)篩選出合適患者進(jìn)行靶向治療。此外，對(duì)于晚期mCRPC的后線治療，尋找PSMA治療契機(jī)也十分重要。一項(xiàng)研究探索了177Lu-PSMA 在223鐳同位素治療及化療后應(yīng)用的有效性和安全性，結(jié)果顯示同位素治療與化療的順序不會(huì)改變177Lu-PSMA治療在 OS和安全性上的結(jié)果。
隨著多個(gè)PSMA藥物的臨床試驗(yàn)開展，更長(zhǎng)的隨訪時(shí)間獲得的更多安全性信息，對(duì)高齡患者使用該類藥物的獲益也有所體現(xiàn)。在既往接受過(guò)ARAT治療和化療的≥80歲高齡患者中，177Lu-PSMA治療具有較好的療效和安全性，對(duì)于未接受化療的患者比接受過(guò)化療的患者療效更好，獲益時(shí)間也更長(zhǎng)。
總的來(lái)說(shuō)，在晚期mCRPC的精準(zhǔn)治療時(shí)代，PSMA的診療能發(fā)揮更大優(yōu)勢(shì)，提示泌尿外科、腫瘤內(nèi)科與核醫(yī)學(xué)科等多個(gè)學(xué)科（MMT）治療模式更應(yīng)加強(qiáng)。目前，國(guó)內(nèi)越來(lái)越多的大型醫(yī)院逐步將PSMA-PET在納入常規(guī)檢查項(xiàng)目，但是對(duì)于進(jìn)一步擴(kuò)大其應(yīng)用范圍，降低檢測(cè)費(fèi)用，精準(zhǔn)選擇患者，避免過(guò)度診斷等方面也是臨床專家非常關(guān)注的問(wèn)題，仍需要在我國(guó)學(xué)者進(jìn)行更為深入的研究與探索。
鄭伏甫 教授
中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院泌尿外科
主任醫(yī)師，博士，博士生導(dǎo)師，博士后合作導(dǎo)師
中國(guó)醫(yī)療保健國(guó)際交流促進(jìn)會(huì)泌尿生殖分會(huì)委員
美國(guó)泌尿外科學(xué)會(huì)（AUA）國(guó)際會(huì)員
廣東省醫(yī)學(xué)會(huì)泌尿外科分會(huì)前列腺學(xué)組副組長(zhǎng)
廣東省醫(yī)師協(xié)會(huì)泌尿外科分會(huì)委員
廣東省中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)泌尿外科分會(huì)委員
哈佛大學(xué)麻省總醫(yī)院訪問(wèn)學(xué)者
《中華實(shí)驗(yàn)外科雜志》等審稿專家
[1].T Maurer et.al. Current use of PSMA-PET in prostate cancer management. Nat Rev Urol. 2016 Apr;13(4):226-35.
[2].M. Eiber et.al. J Nucl Med. Prostate-Specific Membrane Antigen Ligands for Imaging and Therapy. 2017 Sep;58(Suppl 2):67S-76S.
[3].Afshar-Oromieh et.al. The Rise of PSMA Ligands for Diagnosis and Therapy of Prostate Cancer. J Nucl Med. 2016 Oct;57(Suppl 3):79S-89S.
[4].Hofman et.al. Prostate-specific membrane antigen PET-CT in patients with high-risk prostate cancer before curative-intent surgery or radiotherapy (proPSMA): a prospective, randomised, multicentre study. Lancet. 2020 Apr 11;395(10231):1208-1216.
[5].EAU guideline 2022
[6].A.J. Armstrong, et al. Association between prostate-specific antigen decline and clinical outcomes in patients with metastatic castration resistant prostate cancer in the VISION trial. 2022 ESMO. Abstract 1372P.
[7].K. Rahbar, et al. Lutetium-177-prostate-specific membrane antigen therapy (177Lu-PSMA) in patients (Pts) with prior radium-223 (223Ra): Safety and effectiveness outcomes. 2022 ESMO. Abstract 1392P.
[7].R.L. Tauber, et al. Treatment efficacy and safety of 177Lu-PSMA radioligand therapy in octogenarians with metastatic castration-resistant prostate cancer. 2022 ESMO. Abstract 1414P.
[8].Hofman MS, Emmett L, Sandhu S, et al. [(177)Lu]Lu-PSMA-617 versus cabazitaxel in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (TheraP): A randomized, open-label, phase 2 trial. Lancet. 2021 Feb 27;397(10276):797-804.
[9].Gafita A, Fendler WP, Hui W, et al. Efficacy and Safety of 177Lu-labeled Prostate-Specific Membrane Antigen Radionuclide Treatment in patients with diffuse bone marrow involvement: A multicenter retrospective study. Eur Urol. 2020 Aug;78(2):148-154.
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