歌名：思凡
作詞：檀燒
作曲：千草仙
歌詞：
天山積雪 化作塵世雨點(diǎn)
丹火爐煙 原是人間炊煙
獨(dú)坐山巔 清靜時(shí)本就多雜念
世人說(shuō)情事 從來(lái)多憂怨
算得什么消遣
小憩浮生看花落
愛(ài)恨情仇不堪說(shuō)
空得我三秋執(zhí)著
得失不需問(wèn)因果
相思重時(shí)輕承諾
恰解我一世寂寞
一場(chǎng)夢(mèng)百轉(zhuǎn)千回萬(wàn)年不斷
縱我七情六欲半晌貪歡
將自在 換癡纏 朝夕暮旦
待得海誓山盟煙消云散
留我八荒六合只影孤單
明月夜 青光滿 天地作伴
良辰美景 都似曇花一現(xiàn)
色相是空 偏偏挪不開(kāi)眼
心機(jī)枉然 道有緣終究歸無(wú)緣
太多有情人 最是無(wú)情天
怪誰(shuí)貪得無(wú)厭
重癥肌無(wú)力是一種自身免疫性神經(jīng)肌肉接頭疾病，臨床主要表現(xiàn)為波動(dòng)性，無(wú)痛性的肌肉無(wú)力。引起重癥肌無(wú)力的抗體主要是乙酰膽堿受體抗體，少數(shù)患者為肌肉特異性酪氨酸激酶抗體。對(duì)于剩下的血清陰性的患者，可以檢出多種自身抗體，包括Titan ,cortactin，LRP4，Agrin等抗體。
對(duì)于重癥肌無(wú)力的免疫治療是至關(guān)重要的。然而，作為一種相對(duì)少見(jiàn)的疾病，來(lái)源于隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的治療推薦十分有限，目前的推薦大多數(shù)來(lái)源于回顧性，非對(duì)照研究，或者一些小樣本的研究，包括專(zhuān)家臨床經(jīng)驗(yàn)推薦，或者基于病理生理學(xué)的推測(cè)。
從1960年開(kāi)始，糖皮質(zhì)激素就開(kāi)始應(yīng)用于重癥肌無(wú)力患者。糖皮質(zhì)激素應(yīng)用可能會(huì)導(dǎo)致臨床癥狀的迅速改善，但與此同時(shí)，糖皮質(zhì)激素也有可能使重癥肌無(wú)力患者惡化加重，甚至導(dǎo)致肌無(wú)力危象的可能。目前糖皮質(zhì)激素的使用仍缺乏有證據(jù)的推薦，而且在臨床使用的時(shí)機(jī)，劑量等等變異度非常大。
糖皮質(zhì)激素治療的機(jī)制
重癥肌無(wú)力是體液免疫為主的疾病，治療靶點(diǎn)主要針對(duì)B淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞。首先糖皮質(zhì)激素通過(guò)促進(jìn)B淋巴細(xì)胞凋亡而使B淋巴細(xì)胞減少。其次糖皮質(zhì)激素通過(guò)增加分解代謝，減少合成，從而降低乙酰膽堿受體抗體的水平。雖然乙酰膽堿受體抗體是由分化自漿細(xì)胞的B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生，但是有證據(jù)表明T淋巴細(xì)胞在MG的免疫反應(yīng)中也起到重要的作用。乙酰膽堿受體抗體的合成需要活化的CD4+的T細(xì)胞的參與。CD4+的T細(xì)胞被抗原活化的過(guò)程需要抗原呈遞細(xì)胞或者M(jìn)HC-Ⅱ類(lèi)分子。所以第三，糖皮質(zhì)激素可以抑制抗原呈遞細(xì)胞的功能，從而減少T細(xì)胞的活化。第四，Th17細(xì)胞可以產(chǎn)生IL-17，作為免疫中介分子起作用，在臨床患者或者M(jìn)G試驗(yàn)?zāi)Ｐ蜕?，尤其是合并有胸腺瘤的患者，已?jīng)發(fā)現(xiàn)Th17細(xì)胞和IL-17水平的增高，糖皮質(zhì)激素可以減少Th17細(xì)胞和IL-17的水平。第五：。CD4+的T細(xì)胞中的一類(lèi)亞群，稱(chēng)為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）,表達(dá)CD25，維持自身的免疫耐受性。在MG患者中，Treg減少。糖皮質(zhì)激素可以增加Treg細(xì)胞。第六糖皮質(zhì)激素可以增加T細(xì)胞的凋亡。第七糖皮質(zhì)激素可以直接作用于神經(jīng)肌肉接頭，促進(jìn)乙酰膽堿受體的合成。綜合以上，糖皮質(zhì)激素在重癥肌無(wú)力免疫介導(dǎo)的發(fā)病過(guò)程中可以起到非常重要的治療作用。
糖皮質(zhì)激素治療MG的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)
目前關(guān)于糖皮質(zhì)激素和重癥肌無(wú)力的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)還非常有限。1964年，Mount進(jìn)行了第一項(xiàng)安慰劑對(duì)照的研究。納入了單純眼肌型的重癥肌無(wú)力患者，給予了ACTH或安慰劑，共治療8天，結(jié)局的衡量是眼球活動(dòng)的距離。最終結(jié)果并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)ACTH和安慰劑有差異。1976年Howard的研究主要納入中重度MG的患者，對(duì)比強(qiáng)的松100mg口服和安慰劑的療效，預(yù)后衡量是肌肉力量。結(jié)果提示：6個(gè)月后的肌肉力量?jī)山M并無(wú)差異。1998年，Lindberg的研究主要是對(duì)比連續(xù)2天靜脈應(yīng)用大劑量的甲基強(qiáng)的松2g和安慰劑的效果。研究持續(xù)14周，預(yù)后衡量是肌肉力量。結(jié)果顯示：在2周的時(shí)候，甲強(qiáng)龍組的肌肉力量是安慰劑組的7.2倍，顯示了甲強(qiáng)龍可短期獲益。1998年，Zhang的研究對(duì)比了大劑量靜脈用甲強(qiáng)龍（20mg/kg，共3天）和口服小劑量的強(qiáng)的松。結(jié)果顯示，兩組最終的效果并無(wú)差異，但靜脈用甲強(qiáng)龍組可以更快的改善和更少的副作用。
糖皮質(zhì)激素的非隨機(jī)證據(jù)
糖皮質(zhì)激素用來(lái)治療MG的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)十分有限，這就造成了糖皮質(zhì)激素作為MG的一線免疫調(diào)節(jié)藥物和有限的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證明其有效之間的矛盾。糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用是基于MG自身免疫病的本質(zhì)和糖皮質(zhì)激素在其它自身免疫病已經(jīng)被證明了的療效。除了上述的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)以外，一些回顧性研究和非隨機(jī)對(duì)照研究也顯示了糖皮質(zhì)激素的有效性。四項(xiàng)大型的回顧性研究均提示口服不同劑量的糖皮質(zhì)激素均可使MG患者的癥狀得到改善。
全身型重癥肌無(wú)力的激素治療原則
在糖皮質(zhì)激素應(yīng)用的最開(kāi)始階段，使用較大劑量時(shí)，可能使重癥肌無(wú)力的癥狀?lèi)夯?，甚至誘發(fā)肌無(wú)力危象。常發(fā)生于治療開(kāi)始的4-10天，一般要持續(xù)幾天時(shí)間。目前報(bào)道的發(fā)生率在25%-75%之間。這種惡化的原因目前還不清楚，目前的假設(shè)包括死亡的淋巴細(xì)胞釋放出的抗體的作用，神經(jīng)肌肉接頭膽堿酯酶活性增加，暫時(shí)增加淋巴細(xì)胞易感性，免疫反應(yīng)的總體增強(qiáng)等等。對(duì)于臨床來(lái)說(shuō)，高齡，嚴(yán)重肌無(wú)力，球部癥狀突出的更容易惡化。對(duì)于這些患者需要住院，進(jìn)行監(jiān)測(cè)。1970年開(kāi)始，有些學(xué)者發(fā)現(xiàn)逐漸增加糖皮質(zhì)激素劑量可以減少惡化的發(fā)生幾率。推薦可以起始量10-25mg，隔日口服，逐漸增加劑量至60-80mg，隔日口服。如果癥狀控制不滿意，最大劑量可以加至100mg。維持4-16周，達(dá)到最大程度的癥狀改善后，再逐漸減少。可以每2周減10mg，直至30mg，隔日，然后每2周減2.5mg，直至維持劑量小于7.5mg。
眼肌型重癥肌無(wú)力的激素治療原則
對(duì)于單純眼肌型MG，是否需要使用糖皮質(zhì)激素還有爭(zhēng)議。關(guān)注的焦點(diǎn)在于眼肌癥狀改善的獲益是否大于糖皮質(zhì)激素使用帶來(lái)的副反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。但是，單用膽堿酯酶抑制劑有時(shí)不足以控制眼肌型MG的癥狀。唯一的針對(duì)眼肌型應(yīng)用激素的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)就是前文提到到Mount的試驗(yàn)，也沒(méi)有得到陽(yáng)性結(jié)果。然而一些非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)了激素對(duì)于眼肌型的MG患者有效，癥狀改善率在72-96%。Bhanushali報(bào)道使用激素可使70%的眼肌型MG患者緩解，而使用膽堿酯酶抑制劑只有29%。還用一個(gè)爭(zhēng)論的焦點(diǎn)在于眼肌型MG患者使用激素的療程。在上述的研究中，眼肌型MG患者激素使用都是以幾個(gè)月到幾年為單位不等。然而，最近Bruce的報(bào)道說(shuō)眼肌型MG患者激素減量在4個(gè)月內(nèi)減至小于10Mg，是完全可以的。
也有證據(jù)表明對(duì)于眼肌型MG患者早期使用激素可減低其向全身型轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)。一些研究表明對(duì)于使用激素的眼肌型MG患者，向全身型轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)是7-17%，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于單純使用膽堿酯酶抑制劑的轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)36-83%
所以應(yīng)該對(duì)眼肌型MG患者的激素使用討論一個(gè)既有效又能減少激素副作用的方案。一般來(lái)說(shuō)，對(duì)于眼肌型MG患者來(lái)說(shuō)，小劑量的激素比如20-40mg，隔日口服，通常有效，癥狀改善后減量也快，同時(shí)激素帶來(lái)的副作用也十分有限。
胸腺切除與糖皮質(zhì)激素
對(duì)于合并胸腺瘤的MG患者，胸腺切除術(shù)的療效是毋庸置疑的。然而，對(duì)于沒(méi)有胸腺瘤的患者，手術(shù)的效果還缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。取得良好效果的預(yù)測(cè)因素包括發(fā)病早的患者，乙酰膽堿受體抗體陽(yáng)性的患者，全身型的患者，存在胸腺增生的患者等等。一些學(xué)者認(rèn)為在手術(shù)前避免使用激素，因?yàn)橛星锌陔y以愈合和圍手術(shù)期感染難以控制的風(fēng)險(xiǎn)。而另一些學(xué)者主張術(shù)前給予激素因?yàn)闀?huì)改善患者的臨床預(yù)后，術(shù)前使用激素可以避免術(shù)后的臨床癥狀?lèi)夯?。Sekine的研究表明術(shù)前隔日使用大劑量激素可以減少術(shù)后發(fā)生肌無(wú)力危象的風(fēng)險(xiǎn)。Kaneda也發(fā)現(xiàn)術(shù)前使用激素可以減少術(shù)后患者出現(xiàn)呼吸困難的風(fēng)險(xiǎn)。Endo等發(fā)現(xiàn)盡管沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但術(shù)前使用激素有取得更好癥狀緩解的趨勢(shì)。但是另一些研究卻認(rèn)為術(shù)前使用激素對(duì)患者術(shù)后的長(zhǎng)期預(yù)后并無(wú)獲益，甚至一些研究認(rèn)為預(yù)后更差。然而目前的研究也沒(méi)有提示術(shù)前使用激素可以增加術(shù)后感染的幾率。肺炎的幾率與術(shù)前患者的其它疾病有關(guān)，與使用激素?zé)o關(guān)。
所以術(shù)前使用低至中等劑量的激素可能使患者術(shù)后獲益。但是如果使用高劑量激素，就要小心術(shù)后的并發(fā)癥。
參考文獻(xiàn)
Hoffmann S , Kohler S , Ziegler A , et al. Glucocorticoids in myasthenia gravis - if, when, how, and how much?[J]. Acta Neurologica Scandinavica, 2015, 130(4):211-221.
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