數(shù)據(jù)成為重塑制藥工業(yè)并引起制藥工業(yè)革新的一個(gè)重要因素。垂直集成設(shè)備是能夠有效管理與日俱增數(shù)據(jù)流、改進(jìn)生產(chǎn)環(huán)境并滿(mǎn)足數(shù)據(jù)完整性（下文簡(jiǎn)稱(chēng)DI）需求的最佳方案。監(jiān)管及健康機(jī)構(gòu)提出強(qiáng)烈的數(shù)據(jù)可靠性的要求的背景下，更多焦點(diǎn)聚集在制藥公司在其生命周期內(nèi)如何管理數(shù)據(jù)。
本文所引用的指南和法規(guī)能夠幫助制藥公司避免對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量、患者安全和公眾健康造成不被接受的數(shù)據(jù)完整性風(fēng)險(xiǎn)。設(shè)備原始制造商（OEMs）和供應(yīng)商正在升級(jí)他們的產(chǎn)品，以上市符合市場(chǎng)需求的產(chǎn)品。然而，由于缺乏標(biāo)準(zhǔn)和顧客對(duì)原始設(shè)備生產(chǎn)商的壓力倍增，而產(chǎn)生負(fù)擔(dān)過(guò)重的定制化解決方案和無(wú)效的單機(jī)解決方案。
我們提出的垂直集成設(shè)備代表著實(shí)用和現(xiàn)實(shí)的概念，能夠簡(jiǎn)化設(shè)備標(biāo)準(zhǔn)、改進(jìn)效率、降低風(fēng)險(xiǎn)、便于培訓(xùn)、優(yōu)化對(duì)設(shè)備的支持和優(yōu)化人員的工作環(huán)境。垂直集成允許隔離和限定例如數(shù)據(jù)報(bào)告、數(shù)據(jù)存儲(chǔ)和數(shù)據(jù)產(chǎn)生等功能。這使設(shè)備和人員以更有效的方式集中于生產(chǎn)高質(zhì)量的藥品。
我們展示了改變完整性測(cè)試儀的案例，來(lái)強(qiáng)調(diào)單機(jī)解決方案和垂直集成之間的區(qū)別。
數(shù)據(jù)可靠性需求與當(dāng)前技術(shù)的概況
大數(shù)據(jù)、數(shù)字化、人工智能、云計(jì)算、工業(yè)4.0：這只是新工業(yè)革命的一些時(shí)髦用語(yǔ)。數(shù)據(jù)已融入我們的日常生活中，已經(jīng)是我們工作中最基礎(chǔ)的一部分內(nèi)容。每天我們用數(shù)據(jù)完成各種任務(wù)：我們創(chuàng)建、更新、分享、連接、上傳、分析、處理、保護(hù)和儲(chǔ)存數(shù)據(jù)。由不同管理數(shù)據(jù)的方式會(huì)導(dǎo)致巨大的差異。
我們依賴(lài)于數(shù)據(jù)衡量產(chǎn)品質(zhì)量以及做出各種決定，處理不當(dāng)可能會(huì)影響患者獲得安全藥物。尤其是接二連三的商業(yè)壓力施加于制造環(huán)節(jié)以?xún)?yōu)化成本時(shí)，我們?nèi)绾尾拍鼙ＷC安全的環(huán)境和良好的質(zhì)量文化以恰當(dāng)?shù)毓芾頂?shù)據(jù)、確保高質(zhì)量的標(biāo)準(zhǔn)和提高效率呢？DI需求代表了一種環(huán)境，在這種環(huán)境中解決方法和想法才能得以發(fā)展，進(jìn)而管理、控制和合規(guī)使用不斷增長(zhǎng)的數(shù)據(jù)流。
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諾華數(shù)據(jù)可靠性計(jì)劃幫助聯(lián)系人在商業(yè)的各個(gè)方面進(jìn)行聯(lián)系，通過(guò)穩(wěn)固的DI策略進(jìn)行主動(dòng)檢測(cè)以降低風(fēng)險(xiǎn)、用不同的工具和學(xué)習(xí)水平推進(jìn)培訓(xùn)、持續(xù)改進(jìn)技術(shù)和系統(tǒng)。不能死板地管理數(shù)據(jù)可靠性：要確保我們的方法成功，不但要發(fā)展和執(zhí)行DI合規(guī)方案，還要管理和維護(hù)它們（圖一）。
眾所周知的ALCOA 原則定義了標(biāo)準(zhǔn)框架設(shè)計(jì)來(lái)確保數(shù)據(jù)可靠性。ALCOA對(duì)于數(shù)據(jù)是指可歸屬、易讀的、同步的、原始的和準(zhǔn)確的；ALCOA 還包括完整性、一致性、持久的和可獲得的。這些特性也可以解讀為工藝和技術(shù)需求，之后作為技術(shù)參數(shù)。
此外，例如像已經(jīng)出版的ISPE GAMP記錄和數(shù)據(jù)可靠性的一些指南，能夠幫助藥廠(chǎng)達(dá)到監(jiān)管者和醫(yī)療機(jī)構(gòu)對(duì)數(shù)據(jù)可靠性的要求。原始設(shè)備生產(chǎn)商和設(shè)備供應(yīng)商正在升級(jí)他們的產(chǎn)品，從而給市場(chǎng)提供合規(guī)的設(shè)備。然而討論持續(xù)進(jìn)行，由于市場(chǎng)上缺乏標(biāo)準(zhǔn)，由藥廠(chǎng)主觀(guān)上對(duì)于集成DI要求的理解可能導(dǎo)致定制化的單機(jī)解決方案。
過(guò)去單機(jī)概念一直是最普遍制藥設(shè)備的設(shè)計(jì)方法，在內(nèi)部分配任務(wù)來(lái)產(chǎn)生、存儲(chǔ)、和報(bào)告數(shù)據(jù)。設(shè)備或系統(tǒng)應(yīng)滿(mǎn)足所有工藝、商業(yè)、技術(shù)和法規(guī)需求。當(dāng)行不通時(shí)，應(yīng)當(dāng)補(bǔ)充程序控制的方法。
如果將每一臺(tái)設(shè)備視為獨(dú)立的“孤島”，將導(dǎo)致在一個(gè)擁擠的車(chē)間內(nèi)的復(fù)雜性和低效率。同時(shí)，新的技術(shù)提供了以前僅用于特定領(lǐng)域和業(yè)務(wù)的方案和機(jī)會(huì)。最近在網(wǎng)絡(luò)、歷史學(xué)家、數(shù)據(jù)湖、接口和連接協(xié)議方面的進(jìn)展令人印象深刻。這些技術(shù)中的部分技術(shù)使垂直集成設(shè)備系統(tǒng)和工藝變得可行。
垂直集成方案是通過(guò)市場(chǎng)上能夠得到的標(biāo)準(zhǔn)部件實(shí)現(xiàn)的。一旦公司確定選擇和采用更高級(jí)系統(tǒng)，只需要設(shè)備的界面與它們連接。這些系統(tǒng)允許數(shù)據(jù)報(bào)告、數(shù)據(jù)存儲(chǔ)、數(shù)據(jù)生產(chǎn)等功能的獨(dú)立化或者特性化。DI要求也隨系統(tǒng)而變。反過(guò)來(lái)也可以設(shè)計(jì)將單機(jī)設(shè)備內(nèi)嵌入這些系統(tǒng)，完整集成使通過(guò)設(shè)備實(shí)現(xiàn)要求（見(jiàn)圖二）。
通過(guò)一個(gè)改變完整性測(cè)試儀的案例來(lái)對(duì)比單機(jī)概念和垂直集成。
案例研究
單機(jī)系統(tǒng)
監(jiān)管機(jī)構(gòu)和衛(wèi)生機(jī)構(gòu)最近更加關(guān)注濾芯完整性測(cè)試儀，尤其是DI要求方面。訪(fǎng)問(wèn)控制和審計(jì)追蹤往往是檢查過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的主要缺陷。
對(duì)于醫(yī)藥工業(yè)，濾芯完整性測(cè)試儀通常代表著一個(gè)關(guān)鍵單元操作。它們必須遵從FDA“通過(guò)無(wú)菌工藝生產(chǎn)無(wú)菌藥品-現(xiàn)行的良好操作規(guī)范”指南中的詳細(xì)要求。令人滿(mǎn)意的測(cè)試結(jié)果保證產(chǎn)品的無(wú)菌性，因此滿(mǎn)足患者使用要求。
作為測(cè)試設(shè)備正常使用的一部分，操作員實(shí)施測(cè)試（數(shù)據(jù)產(chǎn)生）、數(shù)據(jù)內(nèi)部存儲(chǔ)（記錄）、操作員通常收集一系列的測(cè)試結(jié)果（報(bào)告）。依據(jù)模型的特性，這些活動(dòng)能夠部分或全部地自動(dòng)化。然而，確保數(shù)據(jù)的生成、存儲(chǔ)和外推的完整性是至關(guān)重要的。
對(duì)于高度自動(dòng)化的濾芯完整性測(cè)試儀，ALCOA 標(biāo)準(zhǔn)可能被解讀為高級(jí)訪(fǎng)問(wèn)管理特性，例如唯一的用戶(hù)名和密碼，以及將訪(fǎng)問(wèn)權(quán)限設(shè)計(jì)為獨(dú)立的職責(zé)。合適的配方（業(yè)務(wù)數(shù)據(jù)）管理、日期-時(shí)間設(shè)置、還應(yīng)該嵌入能夠包含所有生成數(shù)據(jù)的本地存儲(chǔ)系統(tǒng)。設(shè)備的軟件應(yīng)能夠保證完整的審計(jì)追蹤和定制化的報(bào)告功能。應(yīng)有與設(shè)備相關(guān)的SOP。
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在單一的工廠(chǎng)里，通常要操作多個(gè)濾芯完整性測(cè)試儀。在每個(gè)單機(jī)單元中分配所有這些需求可能造成零散、低效、費(fèi)用高的過(guò)程，在這樣的工作環(huán)境中確認(rèn)和維護(hù)將變得很復(fù)雜。應(yīng)該考慮操縱數(shù)據(jù)的風(fēng)險(xiǎn)、出錯(cuò)概率、培訓(xùn)要求、監(jiān)督需要，以及對(duì)每臺(tái)設(shè)備進(jìn)行合適的管理。
由于具體的工藝需求和技術(shù)限制的差異，所以能夠在工廠(chǎng)的所有設(shè)備上應(yīng)用單機(jī)的概念，。隨著不同供應(yīng)商的設(shè)備、軟件和功能的增加，系統(tǒng)的復(fù)雜性也在增加?？缬虿煌瑖?guó)家和技術(shù)平臺(tái)的大生產(chǎn)網(wǎng)絡(luò)使系統(tǒng)更加錯(cuò)綜復(fù)雜。
設(shè)備的標(biāo)準(zhǔn)化能夠減少型號(hào)、供應(yīng)商和系統(tǒng)的多樣性，但是不能消除差異。垂直集成允許來(lái)自不同生產(chǎn)商的設(shè)備和軟件一起有效地操作，并達(dá)到監(jiān)管機(jī)構(gòu)的合規(guī)要求。每個(gè)垂直集成單元與一個(gè)中央集權(quán)的“骨干”系統(tǒng)相連，骨干系統(tǒng)包含良好規(guī)范（GxP）數(shù)據(jù)和相關(guān)的管理控制。
雖然可能會(huì)認(rèn)為垂直集成系統(tǒng)與分布控制系統(tǒng)類(lèi)似，但垂直集成系統(tǒng)并不依賴(lài)中央操作員的控制，垂直集成系統(tǒng)允許通過(guò)接口自動(dòng)進(jìn)行數(shù)據(jù)交換。可以通過(guò)我們?yōu)V芯完整性測(cè)試儀的案例解釋垂直集成帶來(lái)的益處。
作為標(biāo)準(zhǔn)化項(xiàng)目的一部分，諾華公司與頗爾生命科學(xué)公司合作開(kāi)發(fā)了一套利用工業(yè)標(biāo)準(zhǔn)（域控制器、OPC連接、查詢(xún)、存儲(chǔ)等）垂直集成的濾芯完整性測(cè)試儀的工作環(huán)境。選擇高級(jí)系統(tǒng)并進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。通過(guò)唯一的用戶(hù)登錄證書(shū)訪(fǎng)問(wèn)該單元系統(tǒng)，并自動(dòng)維護(hù)和驗(yàn)證密碼（圖四）。
通過(guò)中央管理系統(tǒng)管理配方，操作的時(shí)候從每個(gè)單元反饋。集中同步日期和時(shí)間。數(shù)據(jù)存儲(chǔ)在集中系統(tǒng)（歷史數(shù)據(jù)庫(kù)）。操作員能夠使用設(shè)備實(shí)施測(cè)試（數(shù)據(jù)產(chǎn)生），傳輸數(shù)據(jù)到歷史數(shù)據(jù)庫(kù)（記錄），之后使用一個(gè)第三方應(yīng)用產(chǎn)生一個(gè)電子總結(jié)并在顯示屏上顯示（報(bào)告）。
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在設(shè)備層面垂直集成降低了DI風(fēng)險(xiǎn)，從而有更多精力投入到標(biāo)準(zhǔn)化高級(jí)系統(tǒng)的合規(guī)上。在某種程度上，采用垂直集成的概念使設(shè)備變得更“輕盈”，只留下數(shù)據(jù)產(chǎn)生的功能。一旦在工廠(chǎng)的所有操作設(shè)備都采用垂直集成理念，將能達(dá)到最大效益。
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最重要的是要知道誰(shuí)在使用設(shè)備、誰(shuí)在執(zhí)行什么操作。
垂直集成
垂直集成概念定義了一種新的重要的設(shè)備特征：接口能夠提取數(shù)據(jù)，并允許通過(guò)更高級(jí)的系統(tǒng)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理。接口的需求數(shù)量與“我們需要從設(shè)備采集所有數(shù)據(jù)嗎？還是需要不同特性的不同的數(shù)據(jù)集？”密切相關(guān)。RUTH（recipe, user, time, history/配方、賬戶(hù)、時(shí)間、歷史數(shù)據(jù)）概念針對(duì)這個(gè)問(wèn)題提供了答案，并定義了需要采集的數(shù)據(jù)（圖五）。
配方
配方是與生產(chǎn)指令、初始設(shè)備設(shè)置或程序（與其他設(shè)備的關(guān)聯(lián)）的業(yè)務(wù)數(shù)據(jù)。標(biāo)準(zhǔn)配方管理（SRM）系統(tǒng)控制、批準(zhǔn)、存儲(chǔ)配方數(shù)據(jù)配置，通過(guò)授權(quán)的操作員標(biāo)準(zhǔn)配方管理系統(tǒng)控制著主配方數(shù)據(jù)的創(chuàng)建、變更和批準(zhǔn)。標(biāo)準(zhǔn)配方管理系統(tǒng)維護(hù)著不同的版本，并存儲(chǔ)主配方。在開(kāi)始生產(chǎn)之前，操作員啟動(dòng)標(biāo)準(zhǔn)配方管理系統(tǒng)設(shè)置批信息，并對(duì)使用的設(shè)備選擇配方。在設(shè)備中任何一個(gè)時(shí)間點(diǎn)應(yīng)該只允許使用一個(gè)配方。歷史數(shù)據(jù)庫(kù)在標(biāo)準(zhǔn)配方管理系統(tǒng)與設(shè)備之間相連，用于傳輸數(shù)據(jù)。標(biāo)準(zhǔn)配方管理系統(tǒng)維持與產(chǎn)品生產(chǎn)相關(guān)的配方業(yè)務(wù)數(shù)據(jù)。
用戶(hù)認(rèn)證
最重要的是要知道誰(shuí)在使用設(shè)備，誰(shuí)執(zhí)行了什么操作。域控制器妥善保管并自動(dòng)認(rèn)證一列包含獨(dú)立用戶(hù)賬號(hào)和密碼的中心清單，并通過(guò)設(shè)定登錄權(quán)限來(lái)限制活動(dòng)。此外，它允許對(duì)所有設(shè)備的賬戶(hù)密碼策略的單控，能夠輕松查看誰(shuí)、何時(shí)、為什么登錄的所有報(bào)告形式。所有執(zhí)行、進(jìn)入和活動(dòng)的操作與用戶(hù)ID登錄相關(guān)聯(lián)，并記錄在歷史數(shù)據(jù)中。
時(shí)間
時(shí)間與事件的發(fā)生時(shí)刻相關(guān)。通過(guò)域控制器同步中央時(shí)間。通過(guò)域控制器的系統(tǒng)時(shí)間確保設(shè)備日期和時(shí)間的準(zhǔn)確性。
歷史數(shù)據(jù)庫(kù)
歷史數(shù)據(jù)庫(kù)是垂直集成設(shè)計(jì)的核心，并且是數(shù)據(jù)存儲(chǔ)的唯一源頭。設(shè)備過(guò)程事件和數(shù)據(jù)變更可以通過(guò)記錄進(jìn)行重現(xiàn)。通過(guò)對(duì)配置和記錄進(jìn)行審計(jì)追蹤，保護(hù)其免受任何改變。數(shù)據(jù)被分配給報(bào)告產(chǎn)生系統(tǒng)，并能夠通過(guò)其他報(bào)告和數(shù)據(jù)可視化系統(tǒng)提取數(shù)據(jù)來(lái)支持GxP 和非GxP活動(dòng)的各種工廠(chǎng)操作。
結(jié)論
垂直集成概念能以一種更有效、更高級(jí)的方式，明顯降低達(dá)到合規(guī)要求和期望的成本。具備單一性、調(diào)和性的RUTH“骨架”標(biāo)準(zhǔn)能夠以一種簡(jiǎn)易、高效的方式集成各種設(shè)備。ALCOA 的數(shù)據(jù)需求用“骨架”幾乎全部滿(mǎn)足，從而減少了在工作環(huán)境中開(kāi)發(fā)、實(shí)施、確認(rèn)、維護(hù)設(shè)備的精力和成本。主要精力不應(yīng)該集中于管理數(shù)據(jù)倉(cāng)的，垂直集成使人員和設(shè)備更專(zhuān)注于他們所需做得更好的事情上，即以有效的方式生產(chǎn)高質(zhì)量的藥品。
本文內(nèi)容在2018年11月14日至15日的ISPE DACH 巴塞爾，諾華園區(qū)研討會(huì)上展示。
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