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作者：國家呼吸系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心
國家兒童醫(yī)學(xué)中心
中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會呼吸學(xué)組
中國醫(yī)師協(xié)會呼吸醫(yī)師分會兒科呼吸工作委員會
中國醫(yī)藥教育協(xié)會兒科專業(yè)委員會
中國研究型醫(yī)院學(xué)會兒科學(xué)專業(yè)委員會
中國非公立醫(yī)療機構(gòu)協(xié)會兒科專業(yè)委員會
通信作者：楊永弘，Email:yyh628628@sina.com；申昆玲，Email:kunlingshen1717@163.com
本文刊發(fā)于 中華實用兒科臨床雜志,2020,35(7):485-505.
引用本文：國家呼吸系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心,國家兒童醫(yī)學(xué)中心,中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會呼吸學(xué)組,等.中國兒童肺炎鏈球菌性疾病診斷、治療和預(yù)防專家共識[J].中華實用兒科臨床雜志,2020,35(7):485-505.DOI:10.3760/cma.j.cn101070-20200306-00329.

摘要和關(guān)鍵詞

摘要肺炎鏈球菌感染至今仍是5歲以下兒童死亡的重要原因。我國肺炎鏈球菌性疾病（pneumococcal diseases，PDs）診治水平及實驗室檢測水平在不同地區(qū)、醫(yī)院、科室間差異較大，且臨床醫(yī)師對疫苗免疫關(guān)注不夠。為了進一步規(guī)范PDs的防治，我們組織國內(nèi)呼吸、感染、免疫和急救領(lǐng)域里在PDs和肺炎鏈球菌臨床與科研方面有經(jīng)驗的兒科專家，制定出一個能代表臨床醫(yī)師觀點的共識，提高我國兒童PDs診治及防控水平，保障兒童健康。

關(guān)鍵詞肺炎鏈球菌性疾??；兒童；診斷；治療；預(yù)防

肺炎鏈球菌（Streptococcus pneumoniae）通常又稱為肺炎球菌，是3月齡以上兒童化膿性腦膜炎最常見的病原菌，也是兒童血流感染、肺炎、膿胸、急性中耳炎、鼻竇炎的常見病原菌，偶爾也會引起蜂窩織炎、化膿性關(guān)節(jié)炎、骨髓炎、心內(nèi)膜炎、心包炎、腹膜炎等，至今仍是5歲以下兒童死亡的重要感染病原^［1］。肺炎鏈球菌引起的臨床感染統(tǒng)稱為肺炎鏈球菌性疾?。╬neumococcal diseases，PDs）。PDs類型多樣，患者就診于不同?？?，從臨床表現(xiàn)無法確定感染由肺炎鏈球菌所致，需要依賴實驗室檢測。PDs診治水平及實驗室檢測水平在不同地區(qū)、醫(yī)院及科室間差異較大。目前診治明確的肺炎鏈球菌感染遠遠少于實際的病例。
與發(fā)達國家相比，我國在PDs和肺炎鏈球菌監(jiān)測、疾病負擔研究，尤其多中心大樣本的前瞻性臨床研究及疫苗接種等方面尚有較大差距，需要積極推廣相關(guān)知識。2009年，中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會呼吸學(xué)組首先發(fā)表了《預(yù)防兒童肺炎鏈球菌疾病專家共識》^［2］；2010年中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會、中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會聯(lián)合發(fā)布了《兒童肺炎鏈球菌性疾病防治技術(shù)指南（2009年版）》^［3］；2012年，中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會發(fā)布了《肺炎鏈球菌相關(guān)疫苗應(yīng)用技術(shù)指南》^［4］；2012年底，中華檢驗醫(yī)學(xué)雜志刊發(fā)了《肺炎鏈球菌臨床檢驗規(guī)程的共識》^［5］；2018年，中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會及其疫苗與免疫分會發(fā)布了《肺炎球菌性疾病免疫預(yù)防專家共識（2017年版）》^［6］。2018年中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會感染學(xué)組和《中華兒科雜志》編輯委員會共同制定了《兒童肺炎鏈球菌性疾病的診療與防控建議》^［7］。上述文件對國內(nèi)PDs的臨床管理和防治起到了積極作用。2019年，世界衛(wèi)生組織（World Health Organi-zation，WHO）根據(jù)最近研究進展，更新了肺炎鏈球菌結(jié)合疫苗（pneumococcal conjugate vaccine，PCV）立場文件^［1］。近年來，國內(nèi)對兒童PDs及其分離株也開展了越來越多的研究。為了進一步規(guī)范PDs的防治，我們組織國內(nèi)呼吸、感染、免疫和急救領(lǐng)域里在PDs和肺炎鏈球菌臨床與科研方面有經(jīng)驗的兒科學(xué)專家，制定了一個能代表臨床醫(yī)師觀點的專家共識，旨在提高我國兒童PDs診治及防控水平，保障兒童健康。

概述

        肺炎鏈球菌主要是通過飛沫傳播，常在鼻咽部定植。有20%～50%的人可無癥狀攜帶。PDs是一組由肺炎鏈球菌種引起的感染性疾病，包括從常見的病情較輕的鼻竇炎和中耳炎，到病情嚴重的肺炎、膿毒癥（sepsis）和腦膜炎等一系列疾病。根據(jù)感染部位的不同，可將PDs分為非侵襲性肺炎鏈球菌性疾?。╪on-invasive pneumococcal disease，NIPD）和侵襲性肺炎鏈球菌性疾?。╥nvasive pneumococcal disease，IPD）。
1.1　NIPD　當肺炎鏈球菌經(jīng)鼻咽部直接侵入原本與外環(huán)境相通的呼吸道及周邊組織，所引起感染性炎癥，稱之為NIPD。由于呼吸道多覆以黏膜，因此也稱為黏膜性PDs。主要包括急性中耳炎、鼻竇炎和非菌血癥性肺炎等。兒童PDs中NIPD占大多數(shù)。
1.2　IPD　IPD是指病菌侵入原本無菌的部位所引發(fā)的感染，在無菌部位和組織（如血液、腦脊液、胸水、關(guān)節(jié)積液或腹水）分離出肺炎鏈球菌而確診的感染。肺炎鏈球菌性菌血癥可由肺炎鏈球菌肺炎引起，當出現(xiàn)菌血癥后，到達其他部位出現(xiàn)侵襲性感染。常見的IPD主要包括菌血癥、腦膜炎和菌血癥性肺炎等。其他少見IPD有骨髓炎、心包炎、心內(nèi)膜炎、腹膜炎、化膿性關(guān)節(jié)炎、胰腺膿腫、肝膿腫、牙齦感染、腹股溝淋巴結(jié)炎、卵巢膿腫、睪丸膿腫、壞死性筋膜炎、溶血尿毒綜合征等，另外還可引起華-佛綜合征和兒童壞死性肺炎。IPD的發(fā)病率受地區(qū)、時間、血清型流行率、季節(jié)、并發(fā)癥和疫苗接種狀況的影響。發(fā)生IPD的危險因素包括解剖結(jié)構(gòu)異常、慢性疾病、功能性及先天性無脾或脾切除術(shù)后、獲得性免疫缺陷綜合征、免疫抑制狀態(tài)、先天性免疫缺陷等。
1.3　PDs的流行病學(xué)　PDs依然是全球兒童感染和死亡的常見原因，發(fā)展中國家的發(fā)病率和死亡率高于發(fā)達國家，多數(shù)死亡發(fā)生在非洲和亞洲。PDs最易感于2歲以下的幼兒和65歲以上的老人。據(jù)估計，在發(fā)展中國家，每年有100多萬5歲以下兒童死于肺炎鏈球菌性肺炎。雖然肺炎鏈球菌肺炎的發(fā)病率在20世紀沒有明顯的變化，但抗菌藥物的發(fā)現(xiàn)和疫苗的使用顯著降低了發(fā)病率和病死率。
        盡管全球PDs的發(fā)病率很難估計，但據(jù)WHO估計，在歐洲和美國有10/10萬～100/10萬的PDs。2005年WHO估計PDs每年導(dǎo)致全球160萬人死亡。每年死于PDs 5歲以下兒童達70萬～100萬，其中多數(shù)出現(xiàn)在發(fā)展中國家^［8］，2歲以下兒童肺炎鏈球菌感染死亡數(shù)更高。2015年，全球約有583萬名5歲以下兒童死亡，估計其中294 000例（192 000～366 000例）是由肺炎鏈球菌感染所致^［1］。中國兒童PDs的流行病學(xué)數(shù)據(jù)較為缺乏。隨著抗菌藥物的廣泛使用，肺炎鏈球菌耐藥迅速出現(xiàn)并持續(xù)增多，肺炎鏈球菌對多種抗菌藥物的耐藥已經(jīng)成為PDs治療中一個日益嚴峻的挑戰(zhàn)。
        在推廣兒童接種PCV以前，美國每年5歲以下兒童大約發(fā)生17 000例IPD，導(dǎo)致700例腦膜炎和200人死亡，在6～11月齡兒童IPD年發(fā)病率最高，達到235/10萬^［9］。自2000年起，隨著7價PCV（PCV7）在兒童中的廣泛使用，PDs的總發(fā)病率明顯下降，尤其是接種目標年齡組（5歲以下）兒童。但疫苗未覆蓋血清型的PDs出現(xiàn)增多現(xiàn)象。2010年起13價PCV(PCV13）逐漸替代了PCV7后，IPD也有進一步減少。美國資料顯示，推廣應(yīng)用疫苗以前，12月齡以下和12～23月齡嬰幼兒IPD發(fā)病率分別為165/10萬和203/10萬，整體人群發(fā)病率為24/10萬；在應(yīng)用PCV7后，2歲以下兒童肺炎鏈球菌腦膜炎發(fā)病率下降最大，從1998年至1999年的10.2/10萬人降至2004年至2005的3.7/10萬人，下降了64%。因此疫苗已逐步成為預(yù)防PDs最為有效的措施^［10-11］。

病原學(xué)

        肺炎鏈球菌屬于α-溶血性鏈球菌。由于致病力不同，臨床實驗室中對α-溶血性鏈球菌實際分為肺炎鏈球菌和草綠色鏈球菌（viridans group streptococci，VGS）兩大類。VGS通常是人類呼吸道、胃腸道和泌尿生殖道正常菌群的重要組成部分。
2.1　肺炎鏈球菌的分型　肺炎鏈球菌的流行病學(xué)研究中，常使用不同分型方法對菌株進行分型。常用方法主要包括（1）血清學(xué)方法：根據(jù)肺炎鏈球菌表面莢膜多糖抗原的差異，可分為不同血清型。包括Quellung反應(yīng)經(jīng)典法、棋盤分型法、斑點印跡法、酶聯(lián)免疫吸附測定（ELISA）、乳膠凝集試驗、莢膜特異性單克隆抗體。（2）生化方法：傅立葉轉(zhuǎn)換紅外光譜識別特定莢膜多糖肺炎鏈球菌血清分型、質(zhì)譜（MALDI-TOF）、核磁共振（NMR）。（3）基因分型方法：PCR、Genechip（mPCR/RLB，DNA微陣列）、基因組測序、全基因組測序（whole genome sequencing，WGS）^［12］。
        血清型分布一直是最為重要的肺炎鏈球菌流行病學(xué)調(diào)查內(nèi)容之一。迄今為止，文獻報道了97種血清型的肺炎鏈球菌^［12］。全世界約有62%的IPD是由10種最常見的血清型引起。PCV中包含7～13種血清型，接種后可預(yù)防全球所有兒童PDs的50%～80%。PCV的引入減少了疫苗血清型PDs，卻導(dǎo)致出現(xiàn)了非疫苗血清型，如8、10A、12F、15A和24F血清型引起的PDs增多。2006年至2008年，許多歐洲國家已將PCV7納入國家免疫規(guī)劃，幼兒中IPD分離株中PCV7血清型幾乎消失，非PCV7血清型1、3、6A、6C、7F和19A增加^［13］。在美國，2011年至2013年引入PCV13后，＜5歲的兒童IPD的發(fā)病率下降了64％，成人IPD的發(fā)病率下降了32％^［10］。我國學(xué)者Zhao等^［14］研究我國17個城市肺炎鏈球菌分離株（包括成人和兒童）血清型為19F、19A、15、6B、6A和17型。Lyu等^［15］研究北京住院兒童分離的肺炎鏈球菌血清型為19F、19A、23F、6A、14和15B型。在這些侵襲性菌株中，對青霉素及其他β-內(nèi)酰胺類和大環(huán)內(nèi)酯類藥物的抗藥性日益增強，也越來越引起關(guān)注，這使得治療困難且昂貴。在中國兒童和成年患者中，大環(huán)內(nèi)酯類和克林霉素、四環(huán)素的高耐藥率（超過90%）已有報道^［14-15］。
2.2　肺炎鏈球菌的耐藥機制　青霉素和β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物通過與青霉素結(jié)合蛋白（penicillin binding proteins，PBPs）結(jié)合來抑制細菌細胞壁合成。耐藥性與肺炎鏈球菌5個高分子量PBP（1A、1B、2B、2X和3）中3或4個連續(xù)（逐步）突變有關(guān)，PBPs變異導(dǎo)致其與β-內(nèi)酰胺類藥物之間的親和力降低^［16］。肺炎鏈球菌不產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶。另外，肺炎鏈球菌還可能從VGS獲得β-內(nèi)酰胺耐藥基因，通過轉(zhuǎn)座子轉(zhuǎn)移到肺炎鏈球菌。
        大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物是抑菌性抗菌藥物，通過與50S核糖體亞基結(jié)合來抑制蛋白質(zhì)合成。（1）核糖體修飾：紅霉素核糖體甲基化酶（erm）家族基因編碼腺嘌呤特異性N-甲基轉(zhuǎn)移酶，使23S rRNA甲基化以防止抗菌藥物結(jié)合。erm（B）基因是肺炎鏈球菌中最常見的大環(huán)內(nèi)酯類耐藥決定簇，導(dǎo)致對大環(huán)內(nèi)酯類的高水平耐藥性［最低抑菌濃度(MICs)≥256 μg/mL］。（2）大環(huán)內(nèi)酯外排：肺炎鏈球菌mef（E）基因編碼屬于主要促進子超家族的405個氨基酸的蛋白質(zhì)，利用質(zhì)子動力驅(qū)動的外排作用從細胞中排出分子。mel基因可協(xié)同提供大環(huán)內(nèi)酯耐藥性并且在肺炎鏈球菌中作為雙組分外排泵起作用，對紅霉素顯示低水平耐藥性（MICs為 1～8 μg/mL）。（3）核糖體突變：在大環(huán)內(nèi)酯結(jié)合殘基A2058處或附近的23S rRNA點突變導(dǎo)致高水平的大環(huán)內(nèi)酯耐藥性。（4）雙大環(huán)內(nèi)酯類耐藥基因型：肺炎鏈球菌同時含有erm（B）和mef（E）/ mel基因^［17-18］。
        肺炎鏈球菌對喹諾酮耐藥性與決定區(qū)（QRDR）突變相關(guān)，主要為基因parC、parE、gyrA和gyrB中QRDR點突變。主要耐藥機制包括：（1）靶位修改；（2）增加主動外排；（3）耐藥水平傳播^［19-21］。
        肺炎鏈球菌對甲氧芐啶-磺胺甲噁唑（TMP-SMX）的耐藥主要為靶結(jié)合位點的突變，TMP不能抑制二氫葉酸還原酶和磺酰胺的二氫蝶酸合成酶。此外，磺胺類抗菌藥物可由對藥物的滲透性改變或引起對氨基苯甲酸過量產(chǎn)生的染色體突變^［16］。
        肺炎鏈球菌對四環(huán)素及多西環(huán)素和米諾環(huán)素產(chǎn)生耐藥是通過改變tet基因。該基因通常是tet（M），偶爾為tet（O）。這些基因編碼蛋白質(zhì)保護細菌核糖體免受四環(huán)素類藥物的作用，也對多西環(huán)素和米諾環(huán)素耐藥。四環(huán)素耐藥性常與大環(huán)內(nèi)酯類耐藥性相關(guān)，因為tet（M）和erm（B）基因通常存在于相同染色體結(jié)合轉(zhuǎn)座子^［16］。
2.3　肺炎鏈球菌的實驗室檢測方法　傳統(tǒng)的病原學(xué)診斷包括涂片革蘭染色和細菌培養(yǎng)。生化鑒定主要采用Optochin實驗與膽汁溶菌試驗^［22-23］。
2.3.1　抗原檢測方法　（1）Binax NOW：是一種即時檢測，可檢測尿液和腦脊液樣本中的肺炎鏈球菌細胞壁C多糖，但尿抗原檢測不適合兒童PDs的病原診斷^［24］。（2）新型免疫熒光技術(shù)和自動分析是最近引入國內(nèi)的免疫熒光試驗，可自動讀取檢測尿液中的肺炎鏈球菌抗原。
2.3.2　抗體檢查方法　使用微生物特異性抗原和免疫復(fù)合物測定方法，基于患者血清標本研究發(fā)現(xiàn)肺炎鏈球菌在呼吸道感染病原學(xué)中有一定地位。血清學(xué)方法對成人肺炎鏈球菌菌血癥肺炎是敏感的。國內(nèi)也有人用于兒童肺炎的回顧性診斷^［25］，但仍需進一步驗證。
2.3.3　分子檢測方法?。?）序貫多重PCR（sequential multiplex PCR，SMPCR）：基于莢膜合成基因cps是否存在，將無莢膜肺炎鏈球菌（non-encapsulated pneumococci，NESp）進一步分為 Ⅰ 組或 Ⅱ 組。第 Ⅰ 組NESp具有cps基因，第Ⅱ組NESp分離物具有新基因aliC、aliD和pspK^［22］。（2）多位點序列分型（multilocus sequence typing，MLST）：除用于細菌種內(nèi)水平上對分離物進行分型的流行病學(xué)特征外，MLST還可用于準確鑒定肺炎鏈球菌。這是基于使用MLST的7個管家基因中的6個（dd1基因除外）的連鎖序列產(chǎn)生的系統(tǒng)發(fā)育樹，區(qū)分肺炎鏈球菌和VGS^［26］。（3）WGS：通過分析血清型、血清型變異、抗菌藥物耐藥譜、毒力決定因子等幫助準確鑒定生物體和候選疫苗。此外，通過鑒定新基因可以研發(fā)新的抗菌藥物^［22］。PCR檢測肺炎鏈球菌顯示高特異性（99％），但與血培養(yǎng)相比，敏感性較低（47％），對肺炎鏈球菌進行血液PCR檢測的作用有限。分析原因可能與肺炎鏈球菌的細胞壁難以溶解有關(guān)；此外，人類DNA在血液樣本中可能具有抑制肺炎鏈球菌的作用^［27］。

發(fā)病機制

3.1　定植和感染　兒童鼻咽部菌群在出生最初幾個月就已建立。一般來說，肺炎鏈球菌只是無癥狀的定植，在免疫力下降或其他因素影響下致病^［28-29］。局部宿主免疫反應(yīng)在上呼吸道病原體的攜帶中具有重要的調(diào)節(jié)作用^［30］。
        由無癥狀定植轉(zhuǎn)變?yōu)榍忠u性疾病需要局部產(chǎn)生炎性因子激活上皮細胞，如白細胞介素（IL）-1和腫瘤壞死因子（TNF）。流感病毒和副流感病毒等病毒的神經(jīng)氨酸酶活性也可能會增加肺炎鏈球菌對上皮細胞的黏附性^［31-32］。這種炎癥級聯(lián)反應(yīng)改變了上皮細胞和內(nèi)皮細胞上受體的類型和數(shù)量，肺炎鏈球菌細胞壁膽堿對其親和力增加。與該受體結(jié)合可誘導(dǎo)肺炎鏈球菌內(nèi)化，并促進細菌通過呼吸道上皮和血管內(nèi)皮的跨細胞遷移，導(dǎo)致細菌入侵^［31,33］。
3.2　NIPD的發(fā)病特點　肺炎鏈球菌引起黏膜疾病與侵襲性疾病的毒力因子有差異，如莢膜可能對引起急性中耳炎的重要性要小得多，因為無莢膜的肺炎鏈球菌分離株也可引起這種疾病，而無莢膜的菌株很少引起IPD^［34］。研究發(fā)現(xiàn)，3型是引起黏膜疾病重要的血清型^［34-36］。研究表明，3型雖然是PCV13血清型之一，但疫苗使用后其仍可能引起IPD，主要原因是PCV13中只有3型產(chǎn)生的抗體水平較低^［34］。此外，宿主免疫系統(tǒng)對細菌侵入和定植反應(yīng)差異，鼻咽和內(nèi)耳的解剖學(xué)鄰近等因素也與NIPD有關(guān)。
3.3　細菌入侵血液和血液感染　肺炎鏈球菌引起侵襲性疾病的機制尚不完全清楚，但菌株特異性毒力性狀、宿主慢性潛在疾病、免疫低下及病毒感染等因素均可有利于IPD的發(fā)生^［37］。
        目前認為的主要機制：神經(jīng)氨酸酶（NanA）降低黏液的黏度并暴露上皮細胞上的N-乙?；?糖胺（GlcNAc）受體^［38］，與肺炎鏈球菌表面相關(guān)蛋白，如PsaA相互作用。當局部炎癥反應(yīng)增加，細胞因子刺激宿主上皮細胞后可上調(diào)血小板活化因子受體（PAFr），肺炎鏈球菌通過其細胞壁磷酸膽堿（ChoP）增加對PAFr的親和力，與該受體結(jié)合誘導(dǎo)肺炎鏈球菌內(nèi)化并促進其通過呼吸道上皮和血管內(nèi)皮的跨細胞遷移，導(dǎo)致活細菌的侵入^［33,39］。此外，膽堿結(jié)合蛋白CbpA對固化的唾液酸等物質(zhì)的親和力增強，并且直接結(jié)合聚合Ig受體（pIgR）加快肺炎鏈球菌通過黏膜屏障遷移（轉(zhuǎn)胞吞作用）^［40］。肺炎鏈球菌表面IgA1蛋白酶切割調(diào)理性IgA蛋白，其導(dǎo)致表面電荷的改變（中和）并增強ChoP與PAFr結(jié)合，增加細菌與上皮細胞的黏附性。
        肺炎鏈球菌引起血液感染還與細菌產(chǎn)生的特定毒力因子有關(guān)^［41］，最重要的是具有型特異性的莢膜多糖^［42］。已有研究報道血清型1、4、5和7F型為引起兒童肺泡性肺炎最具侵襲性的血清型^［43］。侵入性較弱的血清型可能需通過呼吸道病毒的作用引起繼發(fā)性細菌感染^［31］。
3.4　上皮細胞和吞噬細胞的保護作用
3.4.1　上皮細胞　上皮表面的纖毛、杯狀細胞及黏膜下腺參與固有黏膜免疫。除了作為物理屏障外，上皮細胞還通過分泌黏液、抗菌分子和細胞因子形成強大的生化屏障。
3.4.2　中性粒細胞　中性粒細胞對于清除肺炎鏈球菌至關(guān)重要。中性粒細胞對抗肺炎鏈球菌的過程包括趨化、黏附、吞噬和微生物的殺滅。固有免疫應(yīng)答可增加骨髓中性粒細胞產(chǎn)生的速度，縮短其成熟時間并刺激成熟和未成熟中性粒細胞釋放到循環(huán)中。
3.4.3　巨噬細胞/樹突狀細胞　肺泡巨噬細胞和樹突狀細胞對于吞噬細菌和協(xié)調(diào)固有免疫反應(yīng)是必不可少的。肺泡巨噬細胞有助于減輕炎癥反應(yīng)，但對清除細菌的作用較小，因為中性粒細胞為吞噬細菌的主要細胞。肺泡巨噬細胞是PDs后TNF的主要來源^［44］，其凋亡有助于減少TNF表達、中性粒細胞募集和IPD肺部炎癥的消退，因此宿主介導(dǎo)的巨噬細胞凋亡是PDs后炎癥反應(yīng)消退的重要特征^［45］。
3.4.4　固有免疫與細胞因子　蛋白質(zhì)家族模式識別受體（PRRS）可與病原體相關(guān)分子模式（PAMP）結(jié)合，如肺炎鏈球菌細胞壁脂肽和肽聚糖被細胞表面的Toll樣受體（TLR）-2和細胞溶質(zhì)NOD樣受體（NLR）NOD2識別^［46-48］。此外，肺炎鏈球菌DNA可被TLR9識別，或者通過銜接分子干擾素基因刺激蛋白(stimulator of interferon genes，STING)途徑被細胞溶質(zhì)感受器識別^［49-50］。研究還發(fā)現(xiàn)通過NOD2和STING途徑識別肺炎鏈球菌肽聚糖和DNA的過程受毒力因子肺炎鏈球菌溶血素（PLY）表達的影響，因為在細菌吞噬作用和吞噬體降解后PLY介導(dǎo)PAMP滲漏到細胞質(zhì)中^［47,50］。激活TLR-2或NOD2后，銜接蛋白Mal、絲蘇氨酸激酶-1(IRAK-1) 和絲蘇氨酸激酶-4(IRAK-4) 等分子觸發(fā)級聯(lián)反應(yīng)，最終通過核因子-κB（NF-κB）激活促炎基因，調(diào)節(jié)炎性介質(zhì)包括TNF-α、IL-1β、IL-6，不同趨化因子和Ⅰ型干擾素的產(chǎn)生，參與急性炎癥反應(yīng)^［50-51］。
3.5　體液免疫和細胞免疫
3.5.1　體液免疫　血清特異性保護是通過抗體介導(dǎo)的黏膜表面細菌凝集作用實現(xiàn)，從而促進黏膜纖毛清除細菌，防止細菌黏附于上皮細胞穩(wěn)定生長，并且通過促進補體介導(dǎo)的效應(yīng)細胞調(diào)理吞噬作用，清除細菌^［52］。目前認為，PCV降低肺炎鏈球菌肺炎發(fā)病率機制之一是阻斷了肺炎鏈球菌在上呼吸道的定植，降低肺炎鏈球菌攜帶率^［53］。
3.5.2　細胞免疫　雖然肺炎鏈球菌在定植過程中產(chǎn)生了血清型特異性抗體，但自然定植的肺炎鏈球菌的清除并不完全依賴于抗體，而主要依賴于單核/巨噬細胞和Th17 CD4 T淋巴細胞^［54］。有研究顯示，肺炎鏈球菌可在局部黏膜誘導(dǎo)較強的初始和記憶性Th17細胞抗肺炎鏈球菌免疫反應(yīng)。此外，記憶CD4 T淋巴細胞通過產(chǎn)生IL-17進行抗肺炎鏈球菌，且記憶CD4 T淋巴細胞能夠?qū)Σ煌逍偷呐R床株提供廣泛保護能力，使肺中的細菌負荷顯著降低^［55］。這些研究結(jié)果顯示定植細菌可通過黏膜免疫誘導(dǎo)肺的局部Th17細胞反應(yīng)對于抗肺炎鏈球菌交叉保護是至關(guān)重要的。
3.6　病毒感染促進肺炎鏈球菌入侵　病毒感染時，可增加致病性肺炎鏈球菌對鼻咽部病毒感染上皮細胞的附著，增加細菌數(shù)量，并侵入下呼吸道引起肺炎。
        以呼吸道合胞病毒（RSV）感染為例，病毒感染對PDs的影響可能存在以下幾種機制：（1）RSV感染損傷呼吸道上皮細胞，降低纖毛活性，影響呼吸道上皮細胞的清除功能，從而促進細菌感染^［56-57］。（2）RSV在感染的宿主細胞上表達的病毒糖蛋白G可作為肺炎鏈球菌的受體，促進肺炎鏈球菌與上皮細胞結(jié)合，增加肺炎鏈球菌對人上皮細胞的黏附性，增加肺炎鏈球菌對上皮細胞的侵襲性^［43,58］。（3）RSV和肺炎鏈球菌共感染還可增強炎癥反應(yīng)^［56］。（4）RSV感染可通過改變固有免疫反應(yīng)促進肺炎鏈球菌的增殖^［58］。（5）RSV感染促進肺炎鏈球菌的毒力基因表達。RSV與PDs可增加炎癥反應(yīng)，從而上調(diào)肺炎鏈球菌毒力相關(guān)基因的表達^［56］。
        其他病毒引起呼吸道感染時，都可為細菌繼發(fā)感染創(chuàng)造有利條件。兒童呼吸道常有肺炎鏈球菌定植，病毒感染時更易發(fā)生合并感染，導(dǎo)致病情加重。2019年底出現(xiàn)的新型冠狀病毒肺炎患兒中，并肺炎鏈球菌感染的問題需要總結(jié)和研究。

中耳炎

4.1　流行病學(xué)　兒童中耳炎包括急性中耳炎（acute otitis media，AOM）、分泌性中耳炎（secretory otitis media，SOM）和慢性中耳炎（chronic otitis media，COM），以AOM和SOM發(fā)病率較高。
        AOM多由細菌感染引起，肺炎鏈球菌是主要感染細菌病原之一。細菌一般通過咽鼓管、外耳道鼓膜及血行感染3種途徑進入中耳，以咽鼓管途徑最為常見。AOM的發(fā)病存在性別、種族、年齡等差異，發(fā)病兒童中，男童為52.7%、女童為46.8%；非西班牙裔白種人發(fā)生率高達68.9%，其次為非裔美國人12.0%、多種族人9.0%^［59］。AOM的肺炎鏈球菌檢出率為58.7%，其中≤1歲組（50.8%）和1～3 歲組（56.8%）明顯高于＞3歲組（19.5%）^［60］。肺炎鏈球菌感染AOM發(fā)病率在低年齡組較高，＜5歲占92.46%^［61］。2008年以后，PCV7/PCV13在中國已作為一種自費疫苗面世，但接種率不到10%，肺炎鏈球菌仍然是引起兒童AOM最常見的病原體，其陽性分離率達54.4%^［62］，雖然較之前的58.7%^［60］有所下降，但預(yù)防效果不盡如人意。
        SOM是以中耳積液及聽力下降為主要特征的急性或慢性的中耳非化膿性炎性疾病，是兒童耳聾最常見的原因。80%的兒童在10歲前有過SOM^［63］。SOM中耳積液肺炎鏈球菌檢測陽性率為77.93%，鼻咽部分泌物肺炎鏈球菌檢測陽性率為77.78%^［64］。
        大多數(shù)兒童AOM或SOM經(jīng)過合理治療后可以治愈，但反復(fù)發(fā)作很容易導(dǎo)致COM的發(fā)生，甚至鼓室硬化。有研究發(fā)現(xiàn)肺炎鏈球菌中耳炎常涉及流感嗜血桿菌多菌生物膜的形成，混合感染與肺炎鏈球菌中耳炎的復(fù)發(fā)、成為慢性等有關(guān)^［65］。慢性中耳炎中耳積液肺炎鏈球菌的檢出率為30.0%^［66］。
4.2　臨床特征　AOM一般起病急，表現(xiàn)為發(fā)熱、耳痛、抓耳，多伴畏寒、倦怠、食欲減退等全身癥狀；＜1歲的嬰兒則表現(xiàn)為易激惹、耳漏和/或發(fā)熱。可有鼓膜穿孔并流膿，穿孔后癥狀減輕，可合并乳突炎。
        SOM可感到耳內(nèi)悶脹、聽力減退、自聲過響。自訴吞咽時耳內(nèi)作響，耳鳴如吹風樣，擤鼻時耳內(nèi)有氣過水聲、可有輕度耳痛。聽力檢查多呈傳導(dǎo)性聾或混含性聾，鼓室負壓，鼓室圖呈B型或C型。
        COM可有持續(xù)的耳脹滿感或堵塞感、慢性反復(fù)耳滲出流膿、持續(xù)深度耳痛、鼓膜穿孔、聽小骨吸收或聽力下降等表現(xiàn)。
4.3　診斷與鑒別診斷　兒童中耳炎多由細菌感染引起，需及時將中耳分泌物做細菌培養(yǎng)，以有助于診斷和指導(dǎo)治療。
        AOM為急性起病；常有中耳滲液及中耳感染的癥狀和征象。臨床上要對AOM是否是細菌感染或是早期非細菌感染做出鑒別，避免不必要的抗菌藥物使用。
        SOM的診斷常需要結(jié)合一定的檢查。（1）鼓氣耳鏡：SOM與AOM的鑒別診斷首選鼓氣耳鏡檢查。（2）聽力學(xué)檢查：當有語言發(fā)育遲緩、學(xué)習(xí)能力變差或顯著的聽力減退時，均需行聽力檢查。包括純音測聽和鼓室壓力圖檢測，鼓室壓圖或聲反射應(yīng)作為鼓氣耳鏡的聯(lián)合診斷手段。（3）語言測試：當有耳聾時（綜合聽力評估認為純音聽閾＞20 dB）應(yīng)進行語言測試。
        COM有反復(fù)或持續(xù)耳流膿的病史及典型查體表現(xiàn)，如鼓膜穿孔、鼓室內(nèi)可見白色軟組織狀物，必要時可送病理活組織檢查。COM的分型：（1）慢性單純性中耳炎（非膽脂瘤型中耳炎）：最多見，病變主要局限于鼓室內(nèi)；間歇或持續(xù)耳流膿，一般不臭；鼓膜穿孔多為緊張部中央性；傳導(dǎo)性聽力損失；顳骨CT多無骨質(zhì)破壞跡象。（2）膽脂瘤型中耳炎：耳內(nèi)長期持續(xù)或間歇流膿，有特殊惡臭，鼓膜穿孔，從穿孔處可見鼓室內(nèi)有灰白色鱗屑狀或豆渣樣物質(zhì)；一般為傳導(dǎo)性耳聾，如病變波及耳蝸，耳聾呈混合性；顳骨CT可見骨質(zhì)破壞。
4.4　治療要點
4.4.1　AOM的治療　局部清潔耳道，引流膿液，應(yīng)用抗菌藥物滴耳劑（如氧氟沙星滴耳劑），禁用耳毒性藥物。若患兒≥2歲、輕癥、無耳漏、無免疫缺陷的患兒可暫不使用抗菌藥物，隨訪觀察。80%的無并發(fā)癥患兒在48～72 h可自行痊愈，無需抗菌藥物治療^［67］。若48～72 h 癥狀不改善，可選用抗菌藥物治療^［68］。通常初始抗菌藥物選擇一線抗菌藥物，如阿莫西林，治療5～7 d。治療2～3 d反應(yīng)不佳，并排除其他原因，則選擇二線抗菌藥物，如阿莫西林克拉維酸鉀、頭孢呋辛、阿奇霉素、頭孢曲松靜脈滴注。若患兒＜2歲或有中毒表現(xiàn)、持續(xù)耳痛超過48 h、高熱或復(fù)診困難的患兒，或近30 d內(nèi)使用過抗菌藥物，考慮到細菌耐藥性，起始治療可選二線抗菌藥物，如阿莫西林克拉維酸鉀。如青霉素過敏，可選擇替代治療的抗菌藥物，如頭孢地尼、頭孢泊肟酯、阿奇霉素口服，或頭孢曲松靜脈滴注。＜2歲或重癥患兒的療程10 d。對二線抗菌藥物療效不佳時，可行鼓膜穿刺放液術(shù)或鼓膜切開術(shù)。對多重耐藥的肺炎鏈球菌，可考慮使用萬古霉素或替考拉寧或利奈唑胺等。
4.4.2　SOM的治療　局部抗炎止痛類藥物（如苯酚滴耳劑），鼻腔用減充血劑。清除病灶，防止繼發(fā)感染。診斷明確、無并發(fā)癥、可隨診的患兒可以觀察，不用抗菌藥物。當48～72 h的初期治療效果不佳或無效時，可根據(jù)病情選用敏感抗菌藥物。絕大多數(shù)可先保守治療3個月，2～4周隨診l次，檢查鼓氣耳鏡和鼓室壓力圖。外科手術(shù)指征：（1）病程持續(xù)＞3個月；（2）伴有高危因素（腭裂，永久性聽力下降，言語發(fā)育遲緩或障礙，自閉癥，與遺傳有關(guān)的綜合征，顱面發(fā)育異常等所引起的認知和言語表達障礙等）的患兒宜盡早手術(shù)；（3）觀察期間較好耳的聽力水平為40 dB（HL）或更差；（4）反復(fù)發(fā)作的分泌性中耳炎伴腺樣體肥大；（5）鼓膜或中耳的結(jié)構(gòu)性損傷^［69］。手術(shù)方式包括：（1）鼓膜切開置管；（2）腺樣體切除配合鼓膜切開或置管；（3）鼓膜激光打孔。
4.4.3　COM的治療　恢復(fù)中耳鼓室的通氣，控制感染，清除病灶，重建聽力?？捎醚醴承堑味鷦?，用藥前先用3%的過氧化氫溶液和生理鹽水沖洗外耳道及鼓室內(nèi)膿液。當耳流膿消失后繼續(xù)局部藥液滴耳3～4 d。引流不暢或疑有并發(fā)癥者，酌情行病灶清除。

鼻竇炎

鼻竇炎是鼻竇黏膜的炎癥性疾病，多與鼻炎同時存在，也稱為鼻-鼻竇炎，嚴重者可累及周圍組織及鄰近器官，引起嚴重并發(fā)癥，是耳鼻咽喉科及兒內(nèi)科常見疾病。按照病程分為急性鼻竇炎和慢性鼻竇炎。根據(jù)2012年歐洲鼻竇炎臨床診療指南（EPOS2012）^［70］和2012年中國慢性鼻竇炎（CPOS2012）^［71］的分類方法，病程在12周以內(nèi)為急性鼻-鼻竇炎，超過12周為慢性鼻-鼻竇炎。按照鼻竇炎發(fā)生范圍分為單鼻竇炎、全鼻竇炎。
5.1　流行病學(xué)　急性鼻-鼻竇炎患病率為6%～15%^［72］，慢性鼻竇炎患病率為6.9%～27.1%^［73］，其中5%～13%患有急性病毒性鼻竇炎的兒童有可能繼發(fā)細菌感染^［74］，冬春節(jié)發(fā)病，多在上呼吸道感染基礎(chǔ)上伴發(fā)。肺炎鏈球菌是常見的鼻竇炎致病菌，常合并流感嗜血桿菌、卡他莫拉菌、金黃色葡萄球菌及厭氧菌等。肺炎鏈球菌長期定植于人的鼻咽部，竇腔分泌物標本獲取難度大，容易被污染，且分離條件要求高，故細菌培養(yǎng)送檢率極低，目前缺少大樣本的流行病學(xué)數(shù)據(jù)。肺炎鏈球菌所致鼻竇炎屬于NIPD，很少發(fā)生并發(fā)癥，冬春季易發(fā)病，兒童及老年人常見^［7］。
5.2　臨床特征
5.2.1　全身癥狀　急性鼻竇炎常伴有全身癥狀，如畏寒、發(fā)熱、煩躁不安、精神萎靡等，兒童可有嘔吐、腹瀉、咳嗽等消化道或呼吸道伴隨癥狀。
5.2.2　局部癥狀　急、慢性鼻竇炎以病程12周劃分，均有如下癥狀，4種癥狀必須要有2種以上，其中主要癥狀必居其一。（1）鼻塞：最常見的癥狀之一，可以是單側(cè)或雙側(cè)，呈持續(xù)性，主要因為鼻腔黏膜充血、腫脹、分泌物蓄積所致。（2）流涕：多呈膿性或黏液性，從中鼻道引流至前鼻孔或后鼻孔。當膿涕由后鼻孔流向咽喉部時，可出現(xiàn)咽癢、惡心、咳嗽、咯痰等癥狀。（3）嗅覺障礙：多為暫時性減退或喪失。（4）頭痛或頭面部悶脹感：多有時間性和固定部位。（5）其他癥狀：部分出現(xiàn)鼻出血、口臭、磨牙疼痛及單側(cè)面頰腫脹疼痛。兒童鼻竇炎有約50%無主要癥狀，表現(xiàn)為睡眠打鼾、張口呼吸、注意力不集中、分泌性中耳炎、扁桃體炎等不典型癥狀^［71］。
5.3　診斷與鑒別診斷
5.3.1　診斷　根據(jù)畏寒、發(fā)熱、煩躁不安等全身癥狀及鼻塞、流涕、嗅覺障礙、頭痛等局部癥狀，鼻腔局部檢查可見鼻道有膿性分泌物體征，結(jié)合鼻竇CT發(fā)現(xiàn)竇腔內(nèi)有密度增高影可診斷鼻竇炎，可取上頜竇穿刺竇腔分泌物進行涂片鏡檢、肺炎鏈球菌培養(yǎng)等進行病原學(xué)診斷，要求在抗菌藥物使用前采集。
5.3.2　鑒別診斷?。?）急性鼻炎：多為病毒感染，早期有噴嚏、清涕，病程短，一般7～10 d癥狀逐漸減輕，消失。鼻涕多為清涕或白色黏液涕，非膿涕。（2）變應(yīng)性鼻炎：鼻癢、陣發(fā)性噴嚏、大量水樣鼻涕和鼻塞為典型臨床特征。病程反復(fù)。季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎持續(xù)數(shù)周，季節(jié)一過不治而愈。變應(yīng)原皮膚測試呈陽性反應(yīng)，血清特異性IgE陽性。無全身伴隨癥狀，使用抗組胺藥及鼻噴糖皮質(zhì)激素治療有效。（3）真菌性鼻竇炎：真菌感染所致，近年來隨著抗菌藥物的廣泛使用導(dǎo)致其發(fā)病率增高。侵襲性真菌性鼻竇炎有間歇性膿血涕、血涕，甚至頭痛、眶周腫脹、視力下降等周圍器官和組織受累表現(xiàn)。鼻竇CT能發(fā)現(xiàn)竇腔內(nèi)密度不均一的團塊影或點狀、斑片狀密度增高影和鈣化斑點，晚期甚至有骨質(zhì)破壞表現(xiàn)。治療首選手術(shù)，確診為組織病理學(xué)檢查^［75］。
5.4　治療要點
5.4.1　一般治療　注意休息，增強體質(zhì)，避免受涼感冒。
5.4.2　內(nèi)科治療
5.4.2.1　抗菌藥物的使用　2歲及以上癥狀輕者可以暫時不用抗菌藥物。＜2歲，或感染嚴重持續(xù)時間長，尤其是存在嚴重的并發(fā)癥如顱內(nèi)或眶內(nèi)感染時，使用抗菌藥物治療，首選阿莫西林，使用時間10～14 d，近30 d內(nèi)使用過抗菌藥物，考慮細菌耐藥性，可首選阿莫西林克拉維酸鉀；如果青霉素過敏，可選擇頭孢地尼、頭孢泊污、頭孢呋辛、阿奇霉素。如果在7 d的抗菌藥物治療后癥狀無緩解或惡化，需要調(diào)整抗菌藥物，阿莫西林克拉維酸鉀、頭孢呋辛、阿奇霉素可作為參考選擇。
5.4.2.2　局部糖皮質(zhì)激素　建議使用鼻噴糖皮質(zhì)激素，治療時間為癥狀完全控制后維持使用2～4周。
5.4.2.3　黏液促排劑　鼻腔分泌物較多或分泌物較黏稠時給予。
5.4.2.4　抗過敏藥　對伴有變應(yīng)性鼻炎和哮喘的患者可使用抗組胺藥及白三烯受體拮抗劑，療程一般不少于2周。
5.4.2.5　減充血劑　原則上不推薦使用，若嚴重鼻塞影響呼吸，使用不超過1周。
5.4.3　其他治療　用生理鹽水或高滲鹽水（2%～3%）進行鼻腔沖洗，兒童可進行鼻負壓治療。
5.4.4　外科治療　伴有鼻息肉或鼻腔解剖結(jié)構(gòu)異常者首選，規(guī)范的保守治療無效后選擇鼻內(nèi)鏡鼻竇手術(shù)，圍術(shù)期仍需藥物治療^［76］。兒童鼻竇炎在成年后有自然痊愈傾向，原則上不采用手術(shù)，當規(guī)范治療不理想，同時伴有腺樣體肥大的兒童鼻竇炎，可切除肥大的腺樣體。

肺炎

6.1　流行病學(xué)　肺炎鏈球菌是兒童期社區(qū)獲得性肺炎（community-acquired pneumonia,CAP）最常見的細菌病原，也可導(dǎo)致重癥肺炎和壞死性肺炎^［77］，肺炎鏈球菌肺炎是5歲以下兒童肺炎所致死亡的重要病因^［2］。據(jù)全球疾病負擔研究組（Global Burden of Disease Study，GBD）估計，2016年全球約有65萬5歲以下兒童死于肺炎，其中肺炎鏈球菌肺炎占首位，約有34萬例，死亡率為54.0/10萬^［78］。我國尚缺少全國性和全人群的PDs監(jiān)測數(shù)據(jù)，有系統(tǒng)評價顯示，我國5歲以下兒童肺炎病例中肺炎鏈球菌檢出率為5.2%～11.0%^［79］。據(jù)WHO估計，2015年我國5歲以下兒童嚴重肺炎鏈球菌肺炎病例近20萬例，病死率為1%，死亡率為6.43/10萬^［6］。肺炎鏈球菌肺炎主要是非侵襲性。隨著PCVs的應(yīng)用，肺炎鏈球菌肺炎的發(fā)病率和病死率均有顯著下降^［78,80］。由于部分國家和地區(qū)疫苗接種率較低，且不同地區(qū)肺炎鏈球菌血清型分布存在差異，肺炎鏈球菌肺炎發(fā)病率和病死率可能無明顯變化。目前，肺炎鏈球菌肺炎仍是威脅兒童健康的重要疾病。
6.2　臨床特征　不同年齡患兒臨床表現(xiàn)不同，肺炎鏈球菌肺炎在年長兒多表現(xiàn)為典型的大葉性肺炎，年幼兒則多為支氣管肺炎。
        年長兒起病多急驟，少數(shù)有上呼吸道感染前驅(qū)癥狀。典型表現(xiàn)為突發(fā)高熱、咳嗽和胸痛；高熱可伴寒戰(zhàn)，體溫在數(shù)小時內(nèi)可升至39～41 ℃，也可呈稽留熱；病初咳嗽輕，少痰，其后逐漸有痰，典型病例呈鐵銹色；胸痛可于咳嗽或深呼吸時加劇，故患兒多臥于患側(cè)。部分患兒可有呼吸急促，面色潮紅或發(fā)紺，納差、疲乏、精神不振，或全身肌肉酸痛。下葉肺炎常伴有腹痛，易誤診為急腹癥。肺部體征與病程密切相關(guān)；早期可無明顯異常，或僅有患側(cè)聽診呼吸音減低或散在啰音；隨著實變的出現(xiàn)，患側(cè)觸覺語顫增強、叩診呈濁音、聽診可聞及支氣管呼吸音或呼吸音消失；病程后期，實變消散時可聞及濕啰音。近年來由于抗菌藥物的廣泛應(yīng)用，臨床上以癥狀輕或不典型病例較為常見。
        年幼兒臨床表現(xiàn)則不典型，可有上呼吸道感染前驅(qū)癥狀和食欲欠佳，隨后出現(xiàn)突發(fā)高熱、煩躁及呼吸困難。呼吸困難可表現(xiàn)為呼吸增快、點頭樣呼吸、鼻翼扇動、三凹征、發(fā)紺等。部分患兒可有惡心、嘔吐、腹瀉或腹脹等消化系統(tǒng)癥狀。早期肺部體征不明顯，僅有呼吸音粗或稍減低，與呼吸困難不平行；以后可聽到中、粗濕啰音，數(shù)天后可聞及細濕啰音。
        肺炎鏈球菌肺炎的常見肺部并發(fā)癥包括膿胸、肺膿腫、壞死性肺炎、肺大皰或支氣管胸膜瘺等^［81-83］。在治療過程中發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難等癥狀持續(xù)加重，或一度好轉(zhuǎn)后再次加重，則要考慮是否存在上述并發(fā)癥。
        肺炎鏈球菌肺炎主要為非侵襲性，但如果侵襲到了原來無菌狀態(tài)的胸膜腔，引起膿胸或支氣管胸膜瘺時，則為IPD。急性膿胸者患側(cè)胸部飽滿、呼吸運動減弱、叩診呈大片濁音，并發(fā)膿氣胸時，上部叩診出現(xiàn)鼓音、聽診呼吸音減弱或消失^［84］。肺膿腫者，可咳出膿痰或血痰，甚至大咯血，查體局部叩診呈濁音，呼吸音減弱。單發(fā)及體積較小的肺大皰，可無任何癥狀，多自行緩解；多發(fā)或體積大者，可有胸悶、氣短或呼吸困難。肺膿腫、壞死性肺炎或肺大皰引起支氣管胸膜瘺時，則呼吸困難明顯，發(fā)熱及住院時間長，病情相對嚴重。
6.3　診斷和鑒別診斷
6.3.1　診斷
        （1）病史、癥狀及體征符合上述臨床特征。
        （2）胸部X線：肺炎鏈球菌肺炎在影像學(xué)上無特異性。年長兒多表現(xiàn)為大葉性肺炎改變，年幼兒則多為小葉性肺炎改變。早期可表現(xiàn)為肺紋理增粗、模糊，隨著病情進展可出現(xiàn)肺段或肺葉的大片均勻致密影；消散期可見散在斑片影，多數(shù)患者發(fā)病3～4周才完全消散。
        部分患者可出現(xiàn)膿胸、膿氣胸、肺膿腫或壞死性肺炎等改變。膿胸患者，可見患側(cè)大片均勻密度增高影、肋膈角變鈍，若有大量積液，縱隔向健側(cè)移位^［85］；膿氣胸患者可見氣液平面。肺膿腫患者可見單發(fā)或多發(fā)圓形陰影，如與支氣管相通，則有液平面；空洞直徑較大、壁厚，無周圍組織結(jié)構(gòu)破壞；增強CT上，邊緣強化是其區(qū)別于壞死性肺炎的特征^［82］。壞死性肺炎患者，增強CT主要表現(xiàn)為在肺實變的基礎(chǔ)上出現(xiàn)多發(fā)的薄壁空洞，以右肺多見^［82］；肺大皰表現(xiàn)為肺透亮度增強，見有大小不等、數(shù)目不一的薄壁空腔。
        （3）實驗室檢查：外周血白細胞（WBC）增高，且以中性粒細胞為主；C反應(yīng)蛋白（CRP）和血清降鈣素原（PCT）增高。需注意，少數(shù)肺炎鏈球菌肺炎患兒（如重癥感染、營養(yǎng)不良、免疫缺陷等）外周血WBC也可不增高。
        （4）病原學(xué)檢查：肺炎鏈球菌肺炎的確定診斷有賴于從血、胸腔積液或肺組織中分離培養(yǎng)出肺炎鏈球菌^［7］。雖然血培養(yǎng)的陽性率僅有10%左右，但對于初始治療療效不佳、病情惡化或有并發(fā)癥的患兒，需要多次進行血培養(yǎng)，并且最好在抗菌藥物應(yīng)用前進行。合并胸腔積液者，可抽取胸腔積液進行細菌涂片檢查與培養(yǎng)。經(jīng)皮肺組織活檢屬于有創(chuàng)檢查，臨床上不常規(guī)開展。合格痰標本培養(yǎng)只有參考價值，但不能區(qū)分定植和感染。肺泡灌洗液（BALF）培養(yǎng)陽性意義大于痰液，屬于有創(chuàng)檢查，對于常規(guī)治療無效的肺炎、少見的重癥肺炎患兒可進行BALF細菌培養(yǎng)，但不推薦用于所有肺炎的病原檢查。其他肺炎鏈球菌實驗室檢測方法亦有輔助診斷價值，詳見本共識相關(guān)部分。
6.3.2　鑒別診斷　肺炎鏈球菌肺炎需要與金黃色葡萄球菌肺炎、肺炎支原體肺炎、病毒性肺炎、真菌性肺炎、肺結(jié)核等相鑒別。
6.3.2.1　金黃色葡萄球菌肺炎　嬰兒多見，起病急，高熱、中毒癥狀重，可有黃膿痰或膿血痰。肺部體征出現(xiàn)早，聽診可聞及濕啰音。病情進展迅速，可發(fā)生肺膿腫、膿胸或膿氣胸，是本病的特點之一。
6.3.2.2　肺炎支原體肺炎^［86］　以學(xué)齡期兒童多見，多數(shù)咳嗽較重，早期肺部體征不明顯。胸部X線表現(xiàn)具有多樣性，癥狀及體征與胸片陰影不平行是本病特征之一。外周血WBC正?；蜉p度增高，CRP、紅細胞沉降率可顯著增高。
6.3.2.3　肺結(jié)核　典型者起病緩慢，有結(jié)核中毒癥狀，嬰幼兒可急性起病，迅速出現(xiàn)高熱、咳嗽、咯血或呼吸困難等。開放性結(jié)核病接觸史，結(jié)核菌特殊病原學(xué)檢查對診斷有重要意義。
6.3.2.4　腺病毒肺炎　冬春兩季高發(fā)，多見于6個月～2歲小兒，起病急，呈稽留高熱，頻咳或陣咳，重者出現(xiàn)喘憋、呼吸困難及發(fā)紺。肺部體征出現(xiàn)晚，后期出現(xiàn)濕啰音或有管狀呼吸音。全身中毒癥狀重。
6.3.2.5　真菌性肺炎^［87］　多見于嬰幼兒、營養(yǎng)不良、免疫缺陷、長期應(yīng)用抗菌藥物、糖皮質(zhì)激素及其他免疫抑制劑者。發(fā)熱、咳嗽和肺部體征經(jīng)抗菌藥物治療無好轉(zhuǎn)或好轉(zhuǎn)后再次出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽和肺部體征時，應(yīng)考慮本病。
        肺部影像學(xué)檢查對不同病原體感染所致肺炎的鑒別診斷價值有限，病原學(xué)檢查是鑒別診斷的確切依據(jù)，因此強調(diào)盡早獲取病原學(xué)。
6.4　治療要點
6.4.1　一般對癥治療　保持呼吸道通暢，有低氧血癥者應(yīng)給予氧療，適時給予呼吸支持治療。保證營養(yǎng)及水分攝入，維持水電解質(zhì)和酸堿平衡。根據(jù)需要進行退熱、祛痰、平喘等對癥治療。
6.4.2　抗菌藥物治療　當臨床上疑似肺炎鏈球菌肺炎時，即應(yīng)開始經(jīng)驗性抗菌藥物治療，切勿盲目等待病原學(xué)檢測結(jié)果及藥敏試驗。一旦病原體明確，應(yīng)根據(jù)藥敏試驗結(jié)果及時調(diào)整為目標治療。
6.4.2.1　經(jīng)驗性治療　在病原體未明確前，應(yīng)根據(jù)患兒年齡、病情嚴重程度、有無并發(fā)癥、有無基礎(chǔ)疾病等選擇合適的抗菌藥物、給藥方式和劑量。（1）輕癥肺炎鏈球菌肺炎：可在門診口服抗菌藥物治療，口服阿莫西林，也可選擇阿莫西林克拉維酸（7∶1劑型）、頭孢羥氨芐、頭孢克洛、頭孢丙烯、頭孢地尼等^［77］。（2）重癥肺炎鏈球菌肺炎：應(yīng)住院治療，初始經(jīng)驗治療可選擇靜脈用頭孢噻肟或頭孢曲松。對于并膿胸、壞死性肺炎或嚴重呼吸窘迫等，特別在初始治療48～72 h，在經(jīng)驗治療時（頭孢曲松或頭孢噻肟）可考慮聯(lián)合萬古霉素^［83］。一旦獲得藥敏試驗結(jié)果，應(yīng)及時根據(jù)藥敏調(diào)整抗菌藥物。
6.4.2.2　目標治療　一旦病原體明確、獲得藥敏試驗結(jié)果，應(yīng)立即給予目標治療^［77］。（1）青霉素敏感的肺炎鏈球菌肺炎：首選青霉素或阿莫西林。（2）青霉素中介的肺炎鏈球菌肺炎：仍可以選用青霉素，但劑量需要加大，或阿莫西林、第1、2代頭孢菌素，備選頭孢曲松、頭孢噻肟。（3）青霉素耐藥的肺炎鏈球菌肺炎：首選頭孢曲松、頭孢噻肟，備選萬古霉素或利奈唑胺。
6.4.2.3　治療療程　抗菌藥物一般用至熱退且平穩(wěn)、全身癥狀明顯改善、呼吸道癥狀改善3～5 d，一般肺炎鏈球菌肺炎療程7～10 d，有肺部并發(fā)癥者的療程則至少4～6周。
6.4.3　并發(fā)癥的治療　早期、正規(guī)、有效和足療程的抗菌藥物治療是控制膿胸、肺膿腫及壞死性肺炎等肺部并發(fā)癥進展的關(guān)鍵。在充分有效的抗感染治療基礎(chǔ)上，膿胸患者需要引流膿液，促進膿液排出。對于病情反復(fù)、保守治療無效者，可考慮外科手術(shù)治療。

肺炎鏈球菌腦膜炎（pneumococcal meningitis，PM）

        PM是IPD中最嚴重的常見疾病，是與菌血癥有關(guān)的最為常見和嚴重的化膿性并發(fā)癥。即使采用適當?shù)目咕幬镏委?，PM的病死率仍達20%～30%^［88］。據(jù)估計，30%～52%的幸存者可能發(fā)生神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥^［89］，本病常因病情重，確診較晚或治療不當而發(fā)生并發(fā)癥和后遺癥，如硬腦膜下積液、積膿或腦積水等。如聽力喪失、局灶性神經(jīng)功能缺陷及認知障礙等，造成家庭和社會的嚴重負擔。
7.1　流行病學(xué)　肺炎鏈球菌是1月齡以上嬰兒和兒童社區(qū)獲得性化膿性腦膜炎中最常見且最嚴重的病原，國內(nèi)文獻報道肺炎鏈球菌引起的化膿性腦膜炎占所有確診化膿性腦膜炎患者的10%～30%。在部分國家和地區(qū)，肺炎鏈球菌甚至占臨床分離化膿性腦膜炎致病菌的50%以上。肺炎鏈球菌是否導(dǎo)致腦膜炎和嚴重后遺癥，取決于病原的型別和毒力、細菌侵入方式和宿主的免疫反應(yīng)。引起腦膜炎常見的肺炎鏈球菌血清型為血清型6B、14、19F和23F型等。血清型可能是PM嚴重程度的重要決定因素。
7.2　臨床特征　PM常繼發(fā)于上呼吸道感染、肺炎、中耳炎及乳突炎之后。有些患兒原發(fā)病灶不易找出。小兒4歲前施行脾切除術(shù)后發(fā)生暴發(fā)型膿毒癥時，也易見本癥。少數(shù)患兒繼發(fā)于顱底骨折、顱骨外傷或腦外科手術(shù)后。有先天畸形，如腦脊液耳漏、腦脊膜膨出等小兒，細菌常可由此侵入致病。PM常急性起病，常以發(fā)熱為首發(fā)癥狀，于發(fā)病后不久，即易出現(xiàn)昏迷和驚厥。年長兒則與成人相似，出現(xiàn)發(fā)熱、頭痛、噴射性嘔吐、抽搐、精神狀態(tài)改變和頸項強直等典型的體征和癥狀。嬰幼兒常無典型表現(xiàn)，需重視急性發(fā)熱、各類呼吸道感染、肺炎等患兒出現(xiàn)精神反應(yīng)差、煩鬧或嗜睡、嘔吐等可疑中樞神經(jīng)系統(tǒng)累及癥狀，對于中耳炎、乳突炎、顱腦外傷、顱底骨折、脾切除之后的患兒出現(xiàn)反復(fù)發(fā)熱、腦膜刺激征時，均應(yīng)考慮有本病的可能。
        PM容易多次復(fù)發(fā)或再發(fā)，引起復(fù)發(fā)或再發(fā)的主要因素包括初次發(fā)病時并未完全治愈，顱內(nèi)留有若干小的化膿灶，當?shù)挚沽Φ拖聲r，可破潰引起腦膜炎；先天性免疫功能低下，存在先天性皮樣竇道、腦膜或脊髓膜膨出、先天性持久性巖鱗裂、先天性篩板缺損等結(jié)構(gòu)缺陷及各種后天性損傷：包括顱骨骨折、硬腦膜撕裂和腦脊液耳溢或鼻溢、鼻或耳部慢性炎癥及細菌性心內(nèi)膜炎等的致病菌不斷侵襲硬腦膜等。每次復(fù)發(fā)的病原菌仍為肺炎鏈球菌，是否有時型別不同未見文獻報道，也有可能為其他細菌感染引起的腦膜炎。起病一般比較急驟。臨床表現(xiàn)與初次發(fā)病相似，處理這類患兒的關(guān)鍵是認真查明復(fù)發(fā)原因并治療徹底，予以根本解決，如盡可能清除一切先天和后天缺陷和損傷等，從而預(yù)防和制止PM再發(fā)。
        有關(guān)先天免疫相關(guān)基因的單核苷酸多態(tài)性與PM易感性相關(guān)已日益受到重視，已有遺傳關(guān)聯(lián)性研究表明，與PM易感性相關(guān)的基因多態(tài)性，集中在幾個主要的致病步驟：上皮定植與破壞、血流感染、穿過血腦屏障、感染中樞神經(jīng)系統(tǒng)等方面。對MyD88敲除的小鼠研究證實，MyD88對PM的免疫反應(yīng)具有重要作用，敲除MyD88的小鼠其炎癥應(yīng)答減弱，主要表現(xiàn)在腦脊液細胞數(shù)增多水平的下降，細胞因子、趨化因子和補體表達的減少，還有似乎是由于嚴重的菌血癥而導(dǎo)致的疾病惡化^［90］。對MyD88的人類研究顯示，MyD88缺陷的9例患兒有復(fù)發(fā)性化膿性感染，包括IPD^［91］。IRAK4是TLR介導(dǎo)的病原識別及其下游炎癥反應(yīng)信號激活過程的一種重要的酶。NEMO是TLR4和NOD蛋白下游的一個調(diào)節(jié)蛋白。這2種基因單核苷酸多態(tài)性與病原識別受損及體外對脂多糖低反應(yīng)性有關(guān)，與復(fù)發(fā)性PDs亦具有臨床相關(guān)性^［92-94］。目前有關(guān)宿主因素雖然各個研究結(jié)果不盡一致，可能與實驗樣本過少造成結(jié)果偏差、多種實驗方法不同、存在連鎖不平衡或不同種族等因素有關(guān)。
7.3　診斷與鑒別診斷　PM常急性起病，常以發(fā)熱為首發(fā)癥狀，于發(fā)病后不久，即易出現(xiàn)昏迷和驚厥。年長兒則與成人相似，出現(xiàn)發(fā)熱、頭痛、抽搐、精神狀態(tài)改變和頸項強直等經(jīng)典的體征和癥狀。嬰幼兒常無典型表現(xiàn)，需重視急性發(fā)熱患兒、各類呼吸道感染、肺炎等患兒出現(xiàn)精神反應(yīng)差、煩鬧、嘔吐等可疑中樞神經(jīng)系統(tǒng)累及癥狀，重視在中耳炎、乳突炎、顱腦外傷、顱底骨折、脾切除之后的患兒反復(fù)發(fā)熱、出現(xiàn)腦膜刺激征時，均應(yīng)考慮本病的可能。
        對可疑病例應(yīng)及時行腰椎穿刺檢查腦脊液以明確診斷。腦脊液可見典型化膿性改變，腦脊液細菌涂片、抗原檢測及培養(yǎng)有助于病原診斷。細菌培養(yǎng)是診斷化膿性腦膜炎的金標準，但至少需要48～72 h，耗時較長。Binax NOW肺炎鏈球菌抗原檢測試劑盒是采用免疫色譜層析法測定肺炎鏈球菌C-多糖，C-多糖是一種可溶性抗原，見于所有血清型中，該檢測方法具有簡便、客觀、快速（15 min）的優(yōu)點，不受抗菌藥物應(yīng)用的影響，標本易儲存，抗原性不易丟失，尤其適用于培養(yǎng)檢測不出的微量抗原。已有評價結(jié)果表明，腦脊液Binax NOW檢測肺炎鏈球菌方法對診斷PM的敏感性及特異性均較高，國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)抗原測定陽性率明顯高于腦脊液培養(yǎng)、腦脊液革蘭涂片，在臨床的常規(guī)診斷中，該方法為傳統(tǒng)的腦脊液培養(yǎng)和涂片診斷方法提供了重要的補充^［95］。作為一種快速、準確的診斷方法可用于臨床快速診斷化膿性腦膜炎，并提供病原學(xué)依據(jù)，適用于抗菌藥物部分治療致腦脊液涂片、培養(yǎng)陰性的病例。對于病史長、長期應(yīng)用抗菌藥物而常規(guī)方法病原學(xué)陰性病例，宏基因組測序有較好的敏感性和特異性，可以幫助臨床進行PM診斷^［96-97］。
7.4　治療要點　大量研究表明，早期進行準確的病原學(xué)診斷，盡早給予合理治療后，其病死率和神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥率顯著降低。疑似細菌性腦膜炎患兒應(yīng)盡快取血和腦脊液作細菌培養(yǎng)，并開始經(jīng)驗性抗菌藥物治療，開始給藥時間不得超過1 h。細菌性腦膜炎抗菌藥物應(yīng)用的原則為屬于殺菌劑、可透過血腦屏障、足量、聯(lián)合用藥。近年來病原體的耐藥問題日益嚴重，治療方案的選擇應(yīng)基于致病原的藥敏試驗結(jié)果。而當藥敏試驗不能進行或結(jié)果待定時，應(yīng)根據(jù)當?shù)夭≡哪退幥闆r決定用藥。近20多年，肺炎鏈球菌的耐藥菌株在不斷增加，中度耐藥株已在全世界發(fā)現(xiàn)，而高度耐藥株也在許多國家出現(xiàn)。北京地區(qū)耐青霉素的肺炎鏈球菌達15%以上。對青霉素敏感性降低的菌株，通常與其他抗菌藥物有交叉耐藥，最常見對所有β內(nèi)酰胺類抗菌藥物、氯霉素、利福平等耐藥，但對萬古霉素敏感、利奈唑胺敏感。
        目前臨床應(yīng)用的經(jīng)驗性治療方案主要依據(jù)2016年歐洲臨床微生物與感染性疾病學(xué)會（ESCMID）指南^［98］，疑似PM或其他細菌性腦膜炎的所有兒童（包括新生兒），初始經(jīng)驗治療應(yīng)使用萬古霉素聯(lián)合頭孢噻肟或頭孢曲松。如對β內(nèi)酰胺類（青霉素和頭孢菌素）過敏者，可考慮萬古霉素和利福平聯(lián)合給藥?？晒┻x擇以治療PM的其他抗菌藥物，包括美洛培南或氯霉素（謹慎使用）。一旦報告腦脊液培養(yǎng)和藥敏結(jié)果，則應(yīng)據(jù)此調(diào)整抗菌藥物。如果對青霉素、頭孢噻肟或頭孢曲松敏感，則應(yīng)停止萬古霉素的繼續(xù)使用，只有當肺炎鏈球菌對青霉素和頭孢噻肟或頭孢曲松不敏感時，才應(yīng)該繼續(xù)使用萬古霉素。
        肺炎鏈球菌對青霉素敏感（MIC＜0.06 μg/mL），首選青霉素或阿莫西林或氨芐西林，備選頭孢曲松、頭孢噻肟、氯霉素；肺炎鏈球菌對青霉素耐藥（MIC≥0.06 μg/mL），但對三代頭孢菌素敏感（MIC＜2.0 μg/mL）首選頭孢曲松或頭孢噻肟，備選頭孢吡肟、美羅培南、莫西沙星，肺炎鏈球菌對頭孢菌素耐藥（MIC≥2.0 μg/mL），首選萬古霉素聯(lián)合利福平，或萬古霉素聯(lián)合頭孢曲松或頭孢噻肟，或利福平聯(lián)合頭孢曲松或頭孢噻肟，備選萬古霉素聯(lián)合莫西沙星、利奈唑胺。對于頭孢菌素MIC特別高(≥4 μg/mL)、接受萬古霉素治療似乎失敗或反復(fù)腰椎穿刺顯示持續(xù)存在微生物的患者，可能需加用利福平^［99］。一項關(guān)于萬古霉素中樞神經(jīng)系統(tǒng)穿透性的系統(tǒng)綜述中顯示腦脊液中萬古霉素藥物濃度與血清中的比值為0.00～0.81，其中腦膜炎患者的腦脊液穿透率為0.06～0.81，腦室管膜炎的為0.05～0.17，無感染的為0～0.13^［99］，肺炎鏈球菌對頭孢菌素耐藥（MIC≥2.0 μg/mL），建議萬古霉素 10～15 mg/kg，q6h，血清藥物谷濃度達到 15～20 μg/mL；青霉素耐藥或頭孢菌素耐藥的肺炎鏈球菌性腦膜炎患者可考慮加用利福平。
        很多學(xué)者已經(jīng)提出中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的抗菌藥物療效與藥物藥代動力學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD）有關(guān)，治療中需要對血液及腦脊液藥物濃度進行監(jiān)測，以協(xié)助臨床診療決策的制定。耐藥菌株及對于療效不佳的患兒，需要根據(jù)PK/PD特點優(yōu)化給藥方案，進行個體化治療。沒有并發(fā)癥及基礎(chǔ)疾病患者推薦治療10～14 d，PM治療過程中需監(jiān)測各種并發(fā)癥，注意聽力評估，重視易患因素發(fā)現(xiàn)及早期處理，患兒的長期隨訪及必要的康復(fù)對最終的臨床結(jié)局都很重要。

肺炎鏈球菌血流感染和菌血癥

        廣義的肺炎鏈球菌血流感染包括血培養(yǎng)陽性且存在具體部位的化膿性感染、無病灶菌血癥及嬰幼兒隱性菌血癥。無病灶血流感染為有菌血癥而無具體感染病灶，嬰幼兒隱性菌血癥常僅表現(xiàn)為發(fā)熱（通?！?9 ℃），而無感染中毒癥狀和局部感染的臨床表現(xiàn)或?qū)嶒炇易C據(jù)，血培養(yǎng)陽性的患者^{［100-101］}。肺炎鏈球菌是隱性菌血癥最常見的病因之一。PM是與菌血癥有關(guān)的最為常見和嚴重的化膿性并發(fā)癥，菌血癥性肺炎及其他部位的局部化膿性感染可于肺炎鏈球菌菌血癥發(fā)作后發(fā)生，也可與其同時發(fā)生。
8.1　流行病學(xué)　在相關(guān)疫苗問世之前，兒童肺炎鏈球菌菌血癥的年發(fā)生率為75/10萬^［102］。未免疫接種兒童發(fā)生隱匿性菌血癥的風險升高，預(yù)測因素為年齡3～36月齡、發(fā)熱≥39 ℃、WBC≥15.0×109/L；同時存在這3種因素會使隱匿性菌血癥的風險升高至10%以上。一些有菌血癥的兒童會繼續(xù)進展出現(xiàn)包括腦膜炎等嚴重的細菌感染，在獲得血培養(yǎng)結(jié)果之前，對有菌血癥風險的兒童經(jīng)驗性地給予恰當?shù)目咕幬镏委?，可降低其發(fā)生此類并發(fā)癥的可能性。
        對于一般狀況差、發(fā)熱但無明顯感染源的兒童，發(fā)生膿毒癥的風險也較明顯。在常規(guī)接種b型流感嗜血桿菌結(jié)合疫苗與PCV7或PCV13之前，一般狀況良好的3～36月齡高熱（＞39 ℃）兒童中，隱匿性菌血癥的患病率為5%^{［103-104］}。主要的病原體為肺炎鏈球菌（80%）和b型流感嗜血桿菌（20%）。
8.2　臨床特征　IPD的臨床表現(xiàn)取決于感染的原發(fā)部位和是否存在菌血癥。伴局灶感染（如腦膜炎、化膿性關(guān)節(jié)炎或蜂窩織炎）的重癥患者發(fā)生的菌血癥通常較易確定。感染來源包括醫(yī)療相關(guān)感染、醫(yī)院獲得性感染及社區(qū)獲得性感染，應(yīng)重視醫(yī)療相關(guān)或醫(yī)院獲得性感染患兒易合并血流感染，外傷和手術(shù)因素致使屏障保護結(jié)構(gòu)破壞，而發(fā)生多部位累及的IPD。提示應(yīng)該加強對危險因素患兒的臨床管理，對外傷、手術(shù)患兒及合并基礎(chǔ)疾病的兒童，也應(yīng)做好預(yù)防肺炎鏈球菌血流感染的措施。
        研究發(fā)現(xiàn)肺炎鏈球菌血流感染病死率高，多發(fā)生于5歲以內(nèi)、有基礎(chǔ)疾病的患兒，常合并病毒感染，腦膜炎和膿毒性休克（septic shock）是肺炎鏈球菌血流感染患兒死亡的獨立危險因素^［105］。肺炎鏈球菌菌血癥的總體病死率為17%。肺炎鏈球菌菌血癥患者死亡風險最高是在確定菌血癥72 h內(nèi)。
8.3　診斷與鑒別診斷　確診肺炎鏈球菌血流感染和菌血癥，需要血培養(yǎng)獲得肺炎鏈球菌。凡有以下任意1項全身或局部癥狀和體征即應(yīng)在使用抗菌藥物前進行血培養(yǎng)。全身癥狀及體征：發(fā)熱（≥38 ℃）或低溫（≤36 ℃）、畏寒或寒戰(zhàn)、嘔吐/攝入不足、氣促、心律異常、意識狀態(tài)改變、毛細血管再充盈時間延長、淋巴結(jié)大、多器官衰竭；局部感染癥狀及體征：包括肺炎、腦膜炎，尿路感染、急腹癥、化膿性關(guān)節(jié)炎等；WBC增多（＞10.0×109/L，特別有“核左移”）或減少（＜4.0×109/L）。新生兒可疑菌血癥應(yīng)同時行尿液和腦脊液培養(yǎng)，對入院危重癥感染患者應(yīng)在未進行抗菌藥物治療前及時行血培養(yǎng)。兒童從2個部位采集標本，同時進行雙份血培養(yǎng)，能有效降低污染率，提高真陽性率。對于未完全免疫接種的一般狀況好的患兒，如果WBC≥15.0×109/L，則應(yīng)進行血培養(yǎng)。
8.4　治療要點　對于可疑血流感染和菌血癥的患兒，等待血培養(yǎng)結(jié)果期間經(jīng)驗性給予腸外抗菌藥物治療^{［106-107］}。由于肺炎鏈球菌對青霉素耐藥的情況越來越普遍，首選頭孢曲松靜脈用藥。對于頭孢菌素類過敏的患兒，可選用克林霉素。24 h內(nèi)應(yīng)門診隨訪。研究表明，未免疫接種的無局部病灶發(fā)熱患兒接受腸外抗菌藥物治療能避免菌血癥進展為局灶性感染，尤其是腦膜炎。
        肺炎鏈球菌血培養(yǎng)陽性且復(fù)診時存在發(fā)熱的患兒，應(yīng)當進行全面的膿毒癥評估（包括腰椎穿刺）。還應(yīng)根據(jù)分離株的藥敏性給予患兒腸外抗菌藥物治療，如果尚未獲得培養(yǎng)的藥敏結(jié)果，則應(yīng)根據(jù)社區(qū)肺炎鏈球菌的耐藥性調(diào)查狀況選擇合適的腸外抗菌藥物治療。如腦脊液檢查未發(fā)現(xiàn)腦膜炎的證據(jù)，尤其是存在經(jīng)口攝食差或嘔吐史時，這些兒童可接受腸外頭孢曲松治療，此后可在門診繼續(xù)接受7～10 d的抗菌藥物治療，并密切隨訪。抗菌藥物治療方案應(yīng)該覆蓋耐藥性肺炎鏈球菌，可選擇的用藥方案包括口服大劑量阿莫西林或阿莫西林-克拉維酸，青霉素過敏的患者可選擇克林霉素。在任何情況下，獲得藥敏結(jié)果后均應(yīng)重新評估經(jīng)驗性治療，然后相應(yīng)調(diào)整或簡化。
        對于一般狀況良好、無發(fā)熱、初次就診時未使用抗菌藥物且肺炎鏈球菌血培養(yǎng)陽性的患兒，發(fā)生持續(xù)性菌血癥的風險約為9%^［108］。這些患兒可在門診接受抗菌藥物治療并密切隨訪。開始進一步的抗菌藥物治療之前，應(yīng)該再次采樣進行血培養(yǎng)。若給予適當治療后血培養(yǎng)仍持續(xù)陽性，需采用超聲心動圖進一步評估心內(nèi)膜炎的可能性。
        在計劃抗菌藥物療程時應(yīng)考慮幾項因素：原發(fā)感染部位、宿主免疫狀態(tài)、是否存在化膿性并發(fā)癥及治療效果等。一般而言，對于無并發(fā)癥的菌血癥，如果患兒對適當抗菌藥物治療的反應(yīng)良好，療程10～14 d。

肺炎鏈球菌與膿毒癥

膿毒癥是指感染引起的生理、病理和代謝異常綜合征，是兒童重要的致死原因，近年其發(fā)病率呈上升趨勢。
9.1　流行病學(xué)　肺炎鏈球菌是膿毒癥重要病原之一，但兒童膿毒癥中只有部分能明確病原，其中肺炎鏈球菌占0.4%～2.6%。1995年、2000年和2005年美國部分地區(qū)因嚴重膿毒癥（severe sepsis）住院兒童占兒童總住院人數(shù)比率由0.61%上升至0.77%和1.12%，僅有不足40%的嚴重膿毒癥病例能明確病原，由肺炎鏈球菌導(dǎo)致的嚴重膿毒癥分別為0.9%、1.0%和0.4%^［109］，說明2000年將PCV7納入國家免疫規(guī)劃后，2005年肺炎鏈球菌占的比例較前2年顯著降低。澳大利亞和新西蘭研究發(fā)現(xiàn)在兒科重癥監(jiān)護病房（PICU）中膿毒癥發(fā)生率為2.9%，膿毒性休克發(fā)生率為2.1%，在所有明確病原的患者中，2.6%的患者病原為肺炎鏈球菌^［110］。一項國際多中心研究顯示，PICU中嚴重膿毒癥發(fā)病率為8.2%，病死率為25.0%；1.8%的病原為肺炎鏈球菌^［111］。瑞士調(diào)查顯示血培養(yǎng)陽性的17歲以下兒童和新生兒膿毒癥發(fā)病率分別為25.1/10萬和146.0/10萬，其中肺炎鏈球菌所致者占10%，約占社區(qū)獲得性膿毒癥的25%^［112］。近期我國一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)，PICU收治的PDs所致膿毒性休克多見于2歲以下兒童，病死率高達61.9%，血流及顱內(nèi)為主要感染部位，PM并膿毒性休克者病死率更高。肺炎鏈球菌疫苗應(yīng)用可大幅度降低IPD發(fā)病率，減少膿毒癥發(fā)生和降低病死率^［113］。
9.2　臨床特征
9.2.1　癥狀和體征　肺炎鏈球菌所致膿毒癥臨床癥狀和體征與細菌入侵途徑及患兒免疫反應(yīng)能力等有關(guān)。發(fā)熱為常見癥狀，體溫多＞38.5 ℃；嚴重感染或小嬰兒機體反應(yīng)差時可出現(xiàn)低體溫。常有呼吸增快和心動過速。肺炎鏈球菌膿毒癥常合并其他部位感染，如中耳炎、鼻竇炎、肺炎和腦膜炎等。嚴重膿毒癥時可出現(xiàn)組織灌注不足和器官功能障礙表現(xiàn)，包括意識狀態(tài)改變、心率加快、脈搏減弱、呼吸頻率和節(jié)律改變、皮膚循環(huán)不良、毛細血管再充盈時間延長、尿量減少或無尿、肛指溫差加大和低血壓等。少數(shù)“暖休克”患兒因毛細血管擴張，面色暗紅，四肢溫暖，毛細血管再充盈時間正常。小嬰兒可表現(xiàn)為反應(yīng)差、嗜睡、進食差及皮膚顏色改變，體溫不穩(wěn)定和呼吸暫停等^［113］。心動過速是兒童膿毒性休克的早期非特異性敏感體征，而低血壓是休克失代償期體征。部分患兒病情進展迅速，出現(xiàn)昏迷、呼吸衰竭、肝酶升高和WBC降低提示預(yù)后不良。
9.2.2　實驗室檢查　PDs除可引起血WBC、中性粒細胞、CRP和PCT水平增高外，出現(xiàn)組織灌注不良時血乳酸水平升高；臟器功能障礙時相關(guān)指標出現(xiàn)異常，如尿肌酐和膽紅素升高，動脈血氧分壓降低^［114］。
9.3　診斷　肺炎鏈球菌所致膿毒癥與其他原因所致膿毒癥診斷標準相同。主要依據(jù)《國際兒童膿毒癥共識會議：兒童膿毒癥和器官功能障礙定義》和我國《兒童膿毒性休克（感染性休克）診治專家共識(2015版)》^［115］相關(guān)診斷標準。
隨著對感染導(dǎo)致病理生理改變認識逐漸深入，膿毒癥相關(guān)概念和診斷標準也不斷變遷^{［116-118］}。膿毒癥最初定義（Sepsis-1）為感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征（systemic inflammatory response syndrome,SIRS）；嚴重膿毒癥為膿毒癥伴有器官功能障礙；而膿毒性休克則是嚴重膿毒癥特殊類型，即嚴重感染導(dǎo)致的循環(huán)衰竭，表現(xiàn)為經(jīng)充分液體復(fù)蘇仍不能糾正的組織低灌注和低血壓。近期成人膿毒癥被重新定義（Sepsis-3）為宿主對感染的反應(yīng)失調(diào)而導(dǎo)致產(chǎn)生危及生命的器官功能損害；并提出新的膿毒癥診斷標準，即全身性感染相關(guān)器官功能衰竭評分（sequential organ failure assessment，SOFA）＞2分。Sepsis-3不再采用SIRS的概念。因為Sepsis-3定義中包含器官功能損害，所以Sepsis-1中的嚴重膿毒癥定義和診斷被取消。兒童有其特殊性，目前兒童膿毒癥相關(guān)定義尚未更新，仍沿用感染引起的SIRS的概念，并結(jié)合兒童各年齡組不同生理值所制定的相應(yīng)診斷標準。
9.4　治療要點　PDs所致膿毒癥應(yīng)根據(jù)病情嚴重程度選擇相應(yīng)治療。對單純膿毒癥患兒給予及時抗感染和退熱等對癥治療即可。但對于嚴重膿毒癥，尤其是出現(xiàn)膿毒性休克的患兒，應(yīng)給予積極抗感染和容量復(fù)蘇等綜合治療，同時密切監(jiān)護各臟器功能。療效與患兒年齡、自身免疫狀況、原發(fā)感染部位和程度、感染菌種毒力和治療是否及時等有關(guān)^［119］。
9.4.1　積極控制感染　一旦診斷膿毒癥，盡早開始有效抗菌藥物治療。如診斷嚴重膿毒癥，需在1 h內(nèi)靜脈用抗菌藥物。用抗菌藥物前盡可能留取血培養(yǎng)標本等。延遲使用抗菌藥物顯著增加病死率。在明確病原體及藥敏之前需行經(jīng)驗治療。還應(yīng)注意是否合并其他部位感染，如化膿性腦膜炎、肺炎和心內(nèi)膜炎等。近年由于肺炎鏈球菌耐藥菌株增加，給臨床抗感染治療帶來很大困難。對可疑PDs所致嚴重膿毒癥患兒可選用3代或4代頭孢菌素連用萬古霉素。病原明確后可根據(jù)藥敏調(diào)整抗菌藥物。多數(shù)膿毒癥或膿毒性休克抗菌藥物療程為7～10 d。對臨床治療反應(yīng)慢、感染灶無法清除、免疫缺陷患兒適當延長治療療程。對膿腫、膿胸及腹腔化膿性感染應(yīng)盡早切開引流或穿刺抽吸積膿。如果懷疑各種導(dǎo)管感染，應(yīng)立即拔除。
9.4.2　容量復(fù)蘇　目的是恢復(fù)膿毒性休克患兒有效循環(huán)血量及心臟前負荷。首選晶體液20 mg/kg于5～10 min 輸入，必要時可重復(fù)。根據(jù)情況輸入一定量的膠體液，如白蛋白、血漿或紅細胞，同時監(jiān)測患兒意識狀態(tài)、呼吸、血壓、脈率、皮膚溫度、毛細血管再充盈時間及尿量等，以判斷容量復(fù)蘇是否有效。
9.4.3　臟器功能支持　根據(jù)病情需要選擇合適的呼吸支持和氧療方式、血管活性藥物等，方法同嚴重膿毒癥和膿毒性休克的治療。

其他PDs

10.1　PDs相關(guān)溶血尿毒綜合征（hemolytic uremic syndrome，HUS）　HUS根據(jù)發(fā)病機制的不同，分為典型和非典型兩大類。典型HUS是由大腸埃希菌產(chǎn)生的志賀毒素引起。非典型HUS主要是由補體旁路調(diào)節(jié)蛋白的異常引起，PDs、遺傳代謝性疾病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和移植等也可繼發(fā)非典型HUS^［120］。IPD引起的非典型溶血尿毒綜合征（Streptococcus pneumoniae associated with hemolytic uremic syndrome，SP-HUS）發(fā)生率估計為0.4%～0.6%，多發(fā)生于肺炎后，尤其是伴膿胸或腦膜炎的2歲以下兒童^{［121-122］}。SP-HUS發(fā)病可能與肺炎鏈球菌產(chǎn)生的神經(jīng)氨酸酶有關(guān)。神經(jīng)氨酸酶能夠水解紅細胞、血小板和腎小球內(nèi)皮細胞表面的神經(jīng)氨酸，使隱蔽的Thomsen-Friedenreich（TF）抗原暴露并與體內(nèi)的IgM抗體結(jié)合，從而引發(fā)HUS系列癥狀。另一種可能的機制為細胞膜表面神經(jīng)氨酸為H因子調(diào)控補體系統(tǒng)的重要組成部分，神經(jīng)氨酸水平減低會導(dǎo)致補體系統(tǒng)的異?；罨?，產(chǎn)生HUS^{［123-124］}。
        SP-HUS主要表現(xiàn)為血小板減少、微血管性溶血性貧血及急性腎損傷三聯(lián)征。腎臟表現(xiàn)主要為少尿、血尿、蛋白尿和腎損害，伴有水腫。大部分患兒并嚴重PDs的表現(xiàn)，最常見為膿胸、積液，部分患兒可并腦膜炎、胰腺炎、肝脾大、膽囊炎、聽力損害等^［125］?；純耗┥已科梢娖扑榧t細胞，血常規(guī)可見血紅蛋白下降及血小板下降，并伴有程度不等的網(wǎng)織紅細胞升高。尿常規(guī)可表現(xiàn)為蛋白尿和血尿。血清中乳酸脫氫酶水平升高，Coombs試驗陽性，補體C₃降低。血尿素氮和肌酐有不同程度升高。腦脊液、胸腔積液、血液中可檢測出肺炎鏈球菌培養(yǎng)陽性。血清肺炎鏈球菌PCR、凝血功能、TF抗原檢測、胸片或CT等方法可用于輔助診斷。
        SP-HUS的診斷主要基于臨床表現(xiàn)：并PDs，并出現(xiàn)三聯(lián)征或合并其他器官受累。美國的Copelovitch 和 Kaplan標準^［126］，建議分為確定診斷、可能診斷及疑似診斷3級標準：具備（1）HUS三聯(lián)征；（2）PDs依據(jù)；（3）除外彌散性血管內(nèi)凝血（DIC），3條即為確診病例；具備（1）和（2），同時有DIC并存，如Coombs試驗陽性或TF抗原激活證據(jù)，則為可能診斷病例；如HUS患兒缺乏（2），但有感染中毒癥狀，且Coombs試驗陽性或TF抗原激活證據(jù)，則為疑似診斷病例。
        支持性治療措施包括維持液體和電解質(zhì)平衡、保證充分的營養(yǎng)，并及時輔以呼吸支持，長時間無尿或電解質(zhì)異常時常需采用透析或血液透析濾過來幫助患兒度過危險期。根據(jù)培養(yǎng)結(jié)果和藥物敏感試驗使用特定的抗菌藥物。建議針對重癥PDs患兒選用利奈唑胺抗感染，并混合感染患兒可加用其他的抗感染治療。由于新鮮冷凍血漿中存在形成的抗TF抗體，因此SP-HUS患者應(yīng)避免輸注新鮮冷凍血漿，除非存在活動性出血。合理使用抗感染藥物的同時，適當使用糖皮質(zhì)激素可以降低宿主過度免疫應(yīng)答，減緩肺部壞死程度和縮短病程，還可以穩(wěn)定患兒的血流動力學(xué)^［115］。
10.2　心內(nèi)膜炎　早在1881年，Osler首次描述肺炎鏈球菌可導(dǎo)致感染性心內(nèi)膜炎、腦膜炎及肺炎三聯(lián)征（奧地利綜合征）。自20世紀40年代發(fā)現(xiàn)青霉素以來，肺炎鏈球菌所致的感染性心內(nèi)膜炎已經(jīng)比較罕見，少于總病例的3%，大部分合并有心臟基礎(chǔ)病變^{［127-129］}。最近，de Egea等^［130］報道了2000年以來111例肺炎鏈球菌所致的心內(nèi)膜炎，中位年齡51歲，20.7%的患者在15歲以下，最常見的基礎(chǔ)疾病是肝?。?7.9%），有心臟基礎(chǔ)病變者僅占16.2%，另有10.8%的患者免疫受損。臨床上以發(fā)熱為最常見癥狀，可急性起病且進展快，心臟主動脈瓣和二尖瓣感染最為常見；感染性心內(nèi)膜炎容易并發(fā)充血性心力衰竭及其他部位的細菌感染或細菌性腦栓塞。治療首選抗菌藥物，必要時盡早行心臟瓣膜手術(shù)干預(yù)。預(yù)后較差，總體病死率在20%以上，奧地利綜合征患者可高達43.5%^［130］。
10.3　心包炎　在青霉素發(fā)現(xiàn)前，肺炎鏈球菌是細菌性心包炎最常見的病原，隨著抗菌藥物及疫苗的使用，該病發(fā)生率急劇下降^［131］。近年來文獻報道的肺炎鏈球菌心包炎又有少許上升趨勢^［132］。特別值得注意的是，在已接種PCV7或PCV13的人群中，也有肺炎鏈球菌心包炎的報道^{［133-134］}。典型臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、呼吸困難、心動過速及肝大，還有頭痛、胸痛、背痛等不典型表現(xiàn)，盡早行胸片及心臟彩超檢查有利于診斷；心包炎患者容易發(fā)生心包壓塞、心力衰竭、心律失常等并發(fā)癥。雖然報道不多，但由于該病死亡風險較高，需提高警惕盡早診斷，并給予合理抗菌藥物治療和積極的心包穿刺引流處理，有縮窄性心包炎者還需外科行心包切除術(shù)。
10.4　其他　除了上述之外，肺炎鏈球菌還可導(dǎo)致全身各個部位的化膿性感染，包括頭頸部感染（腮腺炎、會厭炎、甲狀腺膿腫、咽后壁膿腫等），眼部感染（眼內(nèi)炎、眶周膿腫、角膜炎、淚囊膿腫等），泌尿生殖道感染（腎膿腫、腎小球腎炎、膀胱炎、輸卵管炎、子宮內(nèi)膜炎、睪丸膿腫等），消化系統(tǒng)感染（腹膜炎、闌尾炎、末端回腸炎，肝脾胰腺局部膿腫等），還有皮膚軟組織、骨關(guān)節(jié)等感染等^［132］，臨床類型多種多樣。不同的感染類型可以同時或先后發(fā)生，部分病例在之前或同時還有肺炎鏈球菌菌血癥的證據(jù)。早期積極的細菌學(xué)檢測對明確化膿性感染的病原意義重大，可以幫助認識PDs的不同臨床類型。

預(yù)防

11.1　一般預(yù)防措施　重視通用的呼吸道感染預(yù)防措施，如積極預(yù)防和治療營養(yǎng)缺乏性疾??；鼓勵戶外活動，提高身體對環(huán)境氣候的適應(yīng)能力；保持室內(nèi)空氣流通和新鮮；少去人群聚集的場所，盡量減少被感染等。有報道在人群長期聚集的場所，如托兒所、幼兒園、庇護所等，PDs可以發(fā)生流行。此外肺炎鏈球菌是流感繼發(fā)或共感染的最常見病原，是造成流感加重和死亡的重要原因之一^{［135-136］}，積極接種流感疫苗有益于減少嚴重的PDs。
        對存在發(fā)生PDs的高危人群包括患慢性肺疾病、慢性腎臟疾病、慢性心血管疾病、先天性無脾或脾切除后、先天性或獲得性免疫缺陷，如長期使用糖皮質(zhì)激素及化療藥物的兒童，可結(jié)合臨床需要使用抗菌藥物（青霉素等）預(yù)防PDs等繼發(fā)性細菌感染，但廣泛使用抗菌藥物可能導(dǎo)致耐藥菌株的增加。
11.2　疫苗的發(fā)展歷史　肺炎鏈球菌疫苗使用歷史最早可追溯到1911年Wright發(fā)明的全菌體疫苗。1977年美國上市了第1個14價肺炎鏈球菌多糖疫苗（pneumococcal polysaccharide vaccine，PPV），第1個PCV在2000年上市?，F(xiàn)如今上市的肺炎鏈球菌疫苗所含抗原均基于肺炎鏈球菌的莢膜多糖，主要分為PPV和PCV。基于莢膜多糖抗原生產(chǎn)的疫苗包含的莢膜血清型數(shù)目是有限的，在PPV或PCV之后以數(shù)字注明疫苗包含血清型數(shù)目，如PPV23代表包含23種血清型（1、2、3、4、5、6B、7F、8、9N、9V、10A、11A、12F、14、15B、17F、18C、19A、19F、20、22F、23F和33F型）的肺炎鏈球菌莢膜多糖疫苗，稱為23價肺炎鏈球菌多糖疫苗；PCV13（1、3、4、5、6A、6B、7F、9V、14、18C、19A、19F和23F型）則代表13價PCV。肺炎鏈球菌疫苗的型別取決于全球肺炎鏈球菌（主要是IPD）菌株的流行情況，就兒童而言，無論是PPV，還是PCV，都覆蓋了絕大多數(shù)肺炎鏈球菌的流行菌株型別。
        1983年，美國又研制出PPV23后，PPV14已經(jīng)退市。2000年，PCV7（4、6B、9V、14、18C、19F和23F型）由美國Wyeth公司研發(fā)成功并在美國批準上市，也曾于2018年至2014年在中國上市使用。2010年起Pfizer（原Wyeth并入）在美國上市PCV13，并在全球逐漸替代PCV7，該產(chǎn)品于2016年底進入我國市場。2006年，成都生物制品研究所研制的PPV23上市。2019年12月，我國玉溪沃森生物技術(shù)有限公司的PCV13獲得了國家藥品監(jiān)督管理局批準，在國內(nèi)上市。另外，2009年由英國GSK公司研制成功PCV10（1、4、5、6B、7F、9V、14、18C、19F和23F型），并經(jīng)歐盟批準上市，在芬蘭等國也有廣泛應(yīng)用。鑒于我國疫苗目前可獲得狀況，本共識主要關(guān)注PCV13和PPV23的有關(guān)數(shù)據(jù)。
11.3　疫苗的免疫學(xué)原理　肺炎鏈球菌疫苗是預(yù)防肺炎鏈球菌感染的最有效手段。肺炎鏈球菌疫苗誘導(dǎo)機體產(chǎn)生的血清型特異性抗體能夠與細菌表面多糖結(jié)合，增強調(diào)理作用和吞噬作用，從而殺滅肺炎鏈球菌。PPV與PCV兩種類型的疫苗有不同的免疫學(xué)特征和血清型數(shù)量。PPV誘導(dǎo)T淋巴細胞非依賴性免疫反應(yīng)，可有血清型特異性抗體形成，但沒有免疫記憶^［137］。在＜2歲嬰幼兒體內(nèi)難以產(chǎn)生有效的保護性抗體，且不同個體對不同血清型應(yīng)答高低不一。PCV將肺炎鏈球菌多糖與載體蛋白偶聯(lián)，因此誘導(dǎo)T淋巴細胞依賴性免疫反應(yīng)^［138］，可產(chǎn)生血清型特異性抗體和記憶B淋巴細胞（MBCs）的形成，使嬰幼兒在免疫后能產(chǎn)生良好的抗體應(yīng)答，且能產(chǎn)生記憶應(yīng)答。
        在用PPV進行初次接種后，抗原特異性幼稚B淋巴細胞以及通過定植或疾病形成的預(yù)先存在的抗原特異性MBCs被激活并分化成短壽命漿細胞^［137］。用PPV進行加強免疫導(dǎo)致殘余的抗原特異性MBCs終末分化成漿細胞，從而導(dǎo)致抗原特異性MBCs庫的進一步消耗。這種現(xiàn)象被稱為免疫低反應(yīng)性^［139］。而PCV初次接種后，抗原特異性幼稚B淋巴細胞在與輔助T淋巴細胞相互作用后被激活。一些活化的幼稚細胞分化成漿細胞，而其他細胞則在濾泡輔助T淋巴細胞的作用下進入生發(fā)中心，以產(chǎn)生抗原特異性IgM和轉(zhuǎn)換MBCs。在抗原再激發(fā)后，轉(zhuǎn)換的MBCs進入快速漿細胞分化，IgM的MBCs進入第二生發(fā)中心以形成新的IgM并轉(zhuǎn)換更高親和力的MBCs^{［138,140］}。用1劑PCV免疫導(dǎo)致抗原特異性MBCs和漿細胞的形成。相比之下，PPV導(dǎo)致預(yù)先存在的抗原特異性MBCs群的消耗。
11.4　PCV
11.4.1　安全性和有效性　PCV7和PCV13單獨接種及其與季節(jié)性流感疫苗或其他常規(guī)接種疫苗同時接種的安全性已經(jīng)獲得較為全面的研究。美國一項上市后監(jiān)測研究發(fā)現(xiàn)，PCV13和PCV7的疑似預(yù)防接種異常反應(yīng)中最常見的局部反應(yīng)均為接種部位紅斑，在局部反應(yīng)中分別占25.5%和15.2%，其次為接種部位腫脹（分別為19.4%和5.5%）和接種部位疼痛（分別為9.8%和5.5%）^［141］。我國PCV7和PCV13上市前后的研究也顯示，PCV安全性良好。800名健康兒童PCV7基礎(chǔ)免疫和加強免疫的安全性和有效性研究中，不管是單獨接種或與白喉-破傷風-無細胞百日咳聯(lián)合疫苗（diphtheria，tetanus，acellular pertussis combined vaccine，DTaP）同時接種，PCV7都有良好的安全性，接種后注射部位出現(xiàn)紅斑和硬結(jié)/腫脹的受試者分別＜12%和＜8%?；A(chǔ)免疫最常見的全身反應(yīng)為發(fā)熱，＜13%的受試者發(fā)熱≥38 ℃。在加強免疫中，接種后注射部位出現(xiàn)紅斑和硬結(jié)/腫脹的受試者＜3%，約10%的受試者出現(xiàn)發(fā)熱（＞37.5 ℃），其他全身反應(yīng)包括食欲降低、易激惹和睡眠中斷等^［142］。
        將PCV13納入免疫規(guī)劃的國家，監(jiān)測數(shù)據(jù)表明PCV13應(yīng)用顯著降低嬰幼兒（包括接種和未接種者）IPD發(fā)生率，PCV13降低IPD發(fā)生率的效果優(yōu)于PCV7。美國免疫規(guī)劃PCV13使用3 1程序，當65%的兒童18月齡完成免疫程序，另有63%的14～59月齡全程接種PCV7兒童補種1劑PCV13后，與繼續(xù)使用PCV7相比，IPD發(fā)生率下降64%，由未包含在PCV7的6種新血清型引起的IPD發(fā)生率下降93%。成人IPD發(fā)生率下降12%～32%，由6種新增血清型引起的IPD發(fā)生率下降58%～72%，18～49歲成人中效果最好。加拿大免疫規(guī)劃也使用3 1程序，PCV13引入3年后，＜5歲兒童IPD發(fā)生率由18.0/10萬降至14.2/10萬。廣泛使用以后，PCV13血清型構(gòu)成比明顯下降，兒童中由66%降至41%；5歲以上人群中有54%降至43%^［143］。英國和威爾士使用2（2/4月齡） 1程序，疫苗接種率超過90%，2013年至2014年度與使用PCV13前相比，全年齡組的IPD發(fā)生率下降32%，PCV7血清型減少86%，6種新增血清型減少69%；與PCV7前相比，IPD發(fā)生率下降56%^［144］。
        PCV13的應(yīng)用也顯著降低2歲以下接種兒童CAP發(fā)生率。美國報道PCV13引入后CAP住院率明顯下降，＜2歲、2～4歲兒童和18～39歲成人分別下降21%、17%和12%^［145］。法國一項針對1月齡～15歲人群的研究表明，PCV13應(yīng)用前后比較，CAP數(shù)量下降16%。嬰兒病例下降32%。CAP嚴重程度也降低，合并胸腔積液病例下降53%。由PCV13血清型引起的病例下降74%^［146］。有研究提示，PCV13對預(yù)防中耳炎等其他NIPD也具有積極意義。39例接種過PCV13的AOM患者中，除16血清型（不包含在PCV13中）外，未發(fā)現(xiàn)其他型別肺炎鏈球菌，提示PCV13對AOM有保護作用^［147］。一項研究對象為91例＜18歲慢性鼻竇炎患者（肺炎鏈球菌分離陽性），分析了PCV13引入后病原改變，結(jié)果顯示PCV13血清型減少31%^［148］。2010年美國波士頓開展的一項＜60月齡兒童肺炎鏈球菌攜帶率監(jiān)測研究發(fā)現(xiàn)，與未接種者相比，PCV13接種者中疫苗血清型定植下降74%。PCV13血清型攜帶率下降＞50%，表明疫苗會產(chǎn)生顯著的間接效果，可有效預(yù)防未接種疫苗的人群發(fā)生IPD，如因特殊情況不能接種疫苗的兒童和老年人^［149］。
        嬰幼兒接種PCV13后，體內(nèi)能產(chǎn)生持久的保護性抗體。研究證明保護性抗體至少能持續(xù)2年。從PCV的使用經(jīng)驗及其免疫持久性資料來看，PCV13保護期有望持續(xù)更長時間^［150］。
11.4.2　推薦接種對象及免疫程序　目前，PCV13在我國屬于非免疫規(guī)劃疫苗，需要按照知情同意、自愿自費的原則進行接種。
        推薦兒童免疫接種程序按2、4、6月齡或3、4、5月齡進行基礎(chǔ)免疫，12～15月齡加強免疫?；A(chǔ)免疫首劑最早可以在6周齡接種，之后各劑間隔4～8周。
        未按常規(guī)免疫接種程序接種疫苗的大齡嬰兒及兒童：（1）7～11 月齡嬰兒接種2劑，每次接種至少間隔1個月。12 月齡后接種第3 劑，與第2 次接種至少間隔2個月。（2）12～23月齡兒童接種2 劑，每次接種至少間隔2個月。（3）24月齡至5 歲兒童：接種1 劑。
        推薦具有PDs風險因素的兒童和成人，首先完成PCV13免疫程序后，再考慮接種PPV23，以擴大免疫保護菌型的范圍。高風險人群包括：（1）患有慢性心血管疾?。òǔ溲孕牧λソ吆托募〔。?、慢性肺疾?。ò宰枞苑渭膊『头螝饽[）或糖尿病的個體；（2）功能性或解剖性無脾個體（包括鐮刀狀貧血和脾切除）；（3）免疫功能受損人群（包括人類免疫缺陷病毒感染者、白血病、淋巴瘤、霍奇金病、多發(fā)性骨髓瘤、一般惡性腫瘤、慢性腎衰竭或腎病綜合征患者）、進行免疫抑制性化療（包括皮質(zhì)激素類）的患者及器官或骨髓移植患者；（4）患酒精中毒、慢性肝臟疾?。òǜ斡不┘澳X脊液漏的個體；（5）老年人群。
        從群體免疫效果來看，WHO認為按照3P 0（3劑次基礎(chǔ)免疫，無加強免疫）或2P 1（2劑次基礎(chǔ)免疫，1劑次加強免疫）程序進行免疫，可以獲得相當?shù)拿庖咝Ч?sup>［1］。因此，考慮PCV13納入國家免疫規(guī)劃時，應(yīng)該結(jié)合本國國情評估和選擇接種程序。
11.5　PPV
11.5.1　安全性和有效性　美國疫苗不良事件報告系統(tǒng)（vaccine adverse events reporting system,VAERS）中1999年至2013年監(jiān)測數(shù)據(jù)對PPV23上市后安全性進行評估，非嚴重預(yù)防接種異常反應(yīng)中PPV23接種后最常見的局部反應(yīng)為接種部位紅斑（28%）和接種部位疼痛（25%），最常見的全身反應(yīng)在兒童和成年人中均為發(fā)熱^［151］。廣西在成都生物制品研究所研制的PPV23 Ⅱ～Ⅲ期臨床中，包括6~55歲人群的接種組總疼痛率為30.8%，紅腫反應(yīng)率為0.1%，全身輕中度發(fā)熱反應(yīng)率為0.6%（24～48 h后消失），未見其他全身性反應(yīng)^［152］。2009年至2010年我國18個省市大面積接種PPV23的臨床安全性調(diào)查，樣本量接近15萬人，0～7 d局部反應(yīng)，包括接種部位發(fā)紅、腫脹、硬結(jié)、疼痛、瘙癢和皮疹，發(fā)生率均＜1%。0～7 d 全身反應(yīng)中，發(fā)熱發(fā)生率為1.2%，頭痛、乏力/嗜睡、煩躁、惡心/嘔吐、腹瀉、過敏反應(yīng)的發(fā)生率均＜0.3%^［153］。
        PPV23有效性研究主要在成人群體開展。PPV23接種后預(yù)防IPD的效力隨著接種年齡增加而下降，＜55歲人群中效力最高，≥85歲人群中效力最低；且隨著時間的增長而下降，接種后＜3年效果最好，＞5年效果最差^［154］。一項系統(tǒng)分析包括6個隨機對照試驗研究，PPV23預(yù)防肺炎鏈球菌菌血癥的效力約為10%^［155］。瑞典一項同時接種肺炎和流感疫苗的研究表明：在≥65歲成人中，與未接種疫苗的人群相比，接種流感和肺炎疫苗的人群IPD的住院率下降68%，住院時間下降40%，肺炎鏈球菌肺炎的住院率下降13%，住院時間下降38%。PPV23接種后抗體隨時間逐漸衰減，需要再次接種。
11.5.2　推薦接種對象及免疫程序　目前，PPV23也屬于國家非免疫規(guī)劃疫苗，需按知情同意、自愿自費的原則進行接種。部分城市將老年人接種PPV23納入地方免疫規(guī)劃。不推薦2歲以下兒童接種PPV23。不建議2歲及以上無PDs風險因素的兒童常規(guī)接種PPV23。推薦2歲及以上具有PDs風險的兒童在完成PCV免疫后接種PPV23，以擴大免疫保護菌型范圍。
  美國免疫實施咨詢委員會（advisory committee on immunization practices,ACIP）建議6～18歲免疫功能不全兒童接種1劑PCV13后8周再接種1劑PPV23。PPV23一般在上臂外側(cè)三角肌皮下或肌內(nèi)注射。對需要復(fù)接種的，按照說明書要求進行接種。
11.6　血清型替代（serotype replacement）現(xiàn)象　PCV在兒童的廣泛使用，已經(jīng)證實能夠有效降低疫苗血清型（vaccine-serotypes，VT）引起的IPD和肺炎等，并且由于疫苗的群體免疫效應(yīng)，使所有年齡的人群受益。目前設(shè)計的結(jié)合疫苗包含的血清型有限，大量研究顯示，接種PCV7以后VT的定植明顯減少了，但由于疫苗的選擇性壓力，其他非疫苗覆蓋血清型（non-PCV-serotypes，NVTs）肺炎鏈球菌定植很快增加。這種隨著疫苗推廣使用后VT所致PDs的減少，而出現(xiàn)的NVTs肺炎鏈球菌定植和疾病的增加，稱為血清型替代。如自2000年引入PCV7以后，NVTs中如3、19A、22F和33F型等的定植和致病增多，特別是19A具有較強的致病性和耐藥性，其致病明顯增多。為此2010年WHO組織專家全面評估了使用PCV7以來的血清型替代引起的IPD情況，決定使用PCV13替代PCV7^［156］。但最近幾年的監(jiān)測同樣證實，PCV13包含血清型以外的NVTs引起的IPD發(fā)病明顯增加，包括血清型8、9N、12F、15A、15B、15C、22F、24F和33F型等，不同地區(qū)增加的血清型有所不同，如血清型8在英國和威爾士占IPD的20%，而在美國則不到1%^{［157-159］}。針對疫苗血清型替代削弱PCV13效果的問題，需要持續(xù)監(jiān)測和評估，且將來需要設(shè)計包含更多血清型疫苗或研制以蛋白質(zhì)抗原為基礎(chǔ)的新型疫苗。
        此外由于上呼吸道存在肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、流感嗜血桿菌等細菌的共同定植，也引發(fā)了人們對使用肺炎鏈球菌疫苗以后，其定植減少而造成其他細菌定植增加引起感染的擔憂。如研究已證實，PCV7使用后流感嗜血桿菌和金黃色葡萄球菌的定植明顯增加^［160］。有研究顯示在PCV7廣泛接種后，AOM患兒未分型流感嗜血桿菌、金黃色葡萄球菌的檢出率增加^{［161-162］}，其長期影響并不完全清楚，有待進一步研究。
11.7　新疫苗的研制方向和現(xiàn)狀　盡管PCV有效安全，但仍然存在一些不足。一是PCV只能針對表達相應(yīng)莢膜多糖的菌型產(chǎn)生保護作用，目前應(yīng)用的疫苗僅能夠覆蓋兒童流行菌株的75%～90%，在一些地區(qū)和大年齡兒童，覆蓋率可能更低；二是NVTs替代削弱了疫苗的益處；三是PCV制造生產(chǎn)過程復(fù)雜，成本高。此外，很多專家擔心這類疫苗的蛋白載體使用太多，可能引起不良后果。因此研發(fā)新的肺炎鏈球菌疫苗仍然在不斷進行，包括擴大覆蓋菌型到15～20種的更多價PCV、滅活的全細胞肺炎鏈球菌、DNA疫苗和蛋白質(zhì)抗原疫苗。其中以蛋白質(zhì)抗原疫苗最有前途，因為蛋白質(zhì)疫苗有諸多優(yōu)勢，一是由于其T淋巴細胞依賴特性，能夠?qū)胗變汉屠夏耆司a(chǎn)生免疫保護作用；二是如果蛋白質(zhì)抗原在所有肺炎鏈球菌菌株中高度保守，理論上疫苗的覆蓋率較多糖結(jié)合疫苗廣泛；三是可能避免目前PCV的血清型替代；四是成分單一，生產(chǎn)成本低，便于在全世界推廣應(yīng)用^［163］。用于制作疫苗的候選蛋白有肺炎鏈球菌表面蛋白A（PspA）和C（PspC）、肺炎鏈球菌膽堿結(jié)合蛋白A（PcpA）、肺炎鏈球菌表面黏附素A（PsaA）等，有的疫苗正在進行動物及 Ⅱ 期臨床試驗^［156］。

參考文獻略

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