一、氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林的DAT方案
阿司匹林是抗血小板治療的基礎藥物，也是第1個被證實能減少冠心病患者PCI術后缺血事件的口服抗血小板藥物。氯吡格雷為血小板二磷酸腺苷(ADP)受體抑制劑，可選擇性與P2Y12受體結(jié)合，不可逆性抑制ADP介導的血小板活化。與單用阿司匹林相比，氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林的DAT方案明顯降低PCI術后9～12個月心血管死亡、非致死性MI或靶血管再次血運重建(revascularization，VR)發(fā)生率[2]。冠心病患者，包括高危(如急性ST段抬高型MI)患者，在溶栓、阿司匹林及其他常規(guī)藥物治療的基礎上加用氯吡格雷，較安慰劑組顯著降低梗死相關動脈閉塞和再發(fā)MI的發(fā)生率，而TIMI定義的嚴重出血和顱內(nèi)出血等主要出血事件并未明顯增加[3]。
隨著氯吡格雷的不斷應用和新研究結(jié)果的陸續(xù)公布，臨床醫(yī)師和研究人員發(fā)現(xiàn)氯吡格雷存在自身局限性[4]：前體藥物無藥物活性、延遲起效、與P2Y12受體不可逆結(jié)合及高度異質(zhì)性等。某些患者應用常規(guī)劑量達不到預期的抗血小板作用，嚴重者可發(fā)生支架內(nèi)血栓、再次MI甚至死亡[1]。
血小板反應多樣性(variability of platelet response，VPR)是指不同個體對抗血小板藥物治療反應存在差異。尤其是抗血小板治療后血小板高反應性(high on-treatment residual platelet reactivity，HRPR)，即抗血小板藥物對的血小板活性存在抑制不足，這與支架內(nèi)血栓等主要缺血事件有關。除對心血管危險因素等臨床因素積極干預外，通過基因檢測和血小板功能檢測可了解個體對抗血小板治療的反應性，并據(jù)此調(diào)整治療方案，可能是高?；颊邷p少HRPR和提高安全性的方法之一[5]。
氯吡格雷抗VPR或HRPR的原因之一是氯吡格雷為前體藥，經(jīng)腸道吸收后約85%～90%直接被酯化為無活性產(chǎn)物，僅5%～10%通過肝細胞CYP代謝成為活性藥物。因此，CYP特別是CYP2C19，在氯吡格雷的活化過程中起至關重要的作用。對于急性MI患者，一方面攜帶CYP2C19功能丟失等位基因者較攜帶野生型等位基因者，血漿氯吡格雷活性代謝產(chǎn)物水平明顯降低，即抑制血小板聚集作用嚴重不足，進而支架內(nèi)血栓等MACE發(fā)生率明顯升高[6]；另一方面攜帶CYP2C19功能獲得等位基因者相比攜帶無功能或功能缺失等位基因者，致命性或顱內(nèi)出血等PLATO研究定義的主要出血事件的發(fā)生率較高[7]。但也有研究提示CYP2C19功能等位基因缺失與否與ACS患者的心血管性死亡、致死性MI等終點事件發(fā)生率無明顯關聯(lián)[8]。可能因VPR由多因素決定，CYP2C19基因多態(tài)性在氯吡格雷抗VPR中約占12%的歸因效度，僅能部分解釋這一現(xiàn)象[5]。
血小板功能檢測可了解個體對抗血小板治療的反應性。光學比濁法和VerifyNow P2Y12檢測方法分別是國內(nèi)外常用的血小板功能檢測方法。光學比濁法是最經(jīng)典的血小板功能檢測方法，因價格低廉且對設備要求較低而易于推廣，但其血樣處理及檢測過程較為繁瑣、缺乏標準化流程。VerifyNow P2Y12方法因簡單快速、具有標準化操作方法及結(jié)果重復性好而常被歐美共識所采納，但因費用昂貴難以在國內(nèi)普及。Breet等[9]評估多種檢測方法對臨床結(jié)局的預測能力，發(fā)現(xiàn)包含光學比濁法和VerifyNow P2Y12法在內(nèi)的4種常用檢測方法與缺血性終點事件僅中度相關，任何檢測方法均與TIMI定義的出血事件無明顯相關性。目前血小板功能檢測方法繁多且標準不統(tǒng)一，其臨床價值還不明確。
目前CYP2C19基因型檢測和血小板功能檢測的臨床應用價值有待進一步研究，國內(nèi)外指南均不常規(guī)推薦[5,10]。為降低再發(fā)心肌缺血、支架內(nèi)血栓等不良事件的發(fā)生率，對血栓高?；颊呓ㄗh增加氯吡格雷劑量[10]。Mehta等[11]研究發(fā)現(xiàn)雙倍劑量氯吡格雷(150 mg/d)較常規(guī)劑量明顯降低PCI術后7 d內(nèi)的MACE或支架內(nèi)血栓發(fā)生率。Price等[12]研究提示雙倍劑量的氯吡格雷較常規(guī)劑量顯著降低了HRPR，但未能降低PCI術后6個月的心原性死亡、非致死性MI及支架內(nèi)血栓的發(fā)生率。Mega等[13]研究表明，攜帶CYP2C19功能缺失等位基因純合子患者，即使將氯吡格雷維持量提高至4倍常規(guī)劑量(300 mg/d)仍無法獲得有效的血小板抑制效果。
故為減少缺血性事件發(fā)生率，臨床醫(yī)師對高危患者除進行上述檢測外，常常根據(jù)個人經(jīng)驗聯(lián)合應用作用機制不同或更換作用更強的新型抗血小板藥物。
二、西洛他唑聯(lián)合氯吡格雷和阿司匹林的TAT方案
西洛他唑是選擇性磷酸二酯酶Ⅲ抑制劑，通過提高細胞內(nèi)環(huán)一磷酸腺苷含量而發(fā)揮多效性的血管保護作用，如抑制血小板聚集和內(nèi)皮細胞黏附因子的表達，抑制平滑肌細胞增殖、遷移及基質(zhì)合成，以及調(diào)節(jié)血脂等多種生物學作用。因不干擾血管內(nèi)皮合成前列環(huán)素，還具有擴張動脈的作用。
西洛他唑在外周動脈疾病中常用于預防術后再狹窄和VR的發(fā)生率[14,15]。因其具有擴張動脈的作用而有效緩解間歇性跛行患者的疼痛癥狀、增加步行距離[16]。西洛他唑可延緩甚至逆轉(zhuǎn)頸動脈內(nèi)中膜厚度的增長，同時改善血脂異常[17]，能夠預防卒中的復發(fā)，而出血風險低于阿司匹林[18]。但上述研究集中于亞洲人群，西洛他唑在外周動脈疾病和卒中指南中的推薦等級次于氯吡格雷[19,20]。
在冠心病方向的研究提示西洛他唑聯(lián)合常規(guī)劑量的氯吡格雷和阿司匹林的TAT方案，與雙倍劑量氯吡格雷(150 mg/d)聯(lián)合常規(guī)劑量的阿司匹林相比，強化了血小板抑制作用，降低了氯吡格雷反應不良患者的比例，TIMI定義的主要和次要出血未明顯增加[21]。西洛他唑聯(lián)合氯吡吡格雷和阿司匹林的TAT方案與目前單用后兩者的DAT方案相比，可明顯降低PCI術后支架晚期管腔丟失程度、內(nèi)膜增生體積及支架再狹窄的發(fā)生率，進而降低術后遠期的靶血管VR的風險[22]。對高危患者的亞組分析發(fā)現(xiàn)：TAT方案對女性、伴有糖尿病或其他血管病變、長段支架(≥30 mm)、小血管病變(直徑≤2.75 mm)的患者獲益更大[23]。薈萃分析證實對PCI術后血栓高風險的患者，在常規(guī)DAT基礎上加用西洛他唑可顯著減低PCI術后患者遠期MACE、靶病變及靶血管VR及的發(fā)生率，而出血事件的風險并未顯著增加[24]。
2013年抗血小板治療中國專家共識[5]指出：支架血栓發(fā)生者應用DAT基礎上加西洛他唑可能有效。但2014年歐洲心臟病學會和2013年美國心臟病學學會/美國心臟協(xié)會的急性MI指南均未對西洛他唑作相關推薦[10,25]。聯(lián)合西洛他唑的TAT方案對PCI術后患者的獲益和出血、頭痛及心悸等安全性問題仍有爭議[26]。
三、替格瑞洛聯(lián)合阿司匹林的DAT方案
替格瑞洛是新型P2Y12受體抑制劑，是目前唯一被證實在阿司匹林基礎上，進一步降低ACS患者心血管死亡率的口服抗血小板藥物[27]，通過P2Y12受體和腺苷雙重途徑發(fā)揮作用。替格瑞洛的優(yōu)勢在于本身為活性藥物、無需生物轉(zhuǎn)化、藥物代謝不受基因影響、無需基因檢測來個體化用藥，快速起效及可逆性抑制血小板功能；同時具有舒張血管、增加冠狀動脈血流速度的作用[4,7,27,28,29,30,31]。
PLATO研究[27]是比較替格瑞洛和氯吡格雷療效的頭對頭大規(guī)模的隨機對照Ⅲ期臨床試驗，結(jié)果顯示，在ST段抬高型或非抬高型急性MI患者中，與氯吡格雷組相比，替格瑞洛治療組1年后的心血管病死亡、MI和卒中組成的復合終點顯著降低，絕對風險的降低在治療早期即開始顯現(xiàn)，并在為期1年的治療期中持續(xù)存在。RESPOND研究[29]借助血小板功能檢測證實，對氯吡格雷應答者改用替格瑞洛后可增強抗血小板效應，無應答者改用替格瑞洛后達到預期抗血小板效應。Rai等[32]對1例嚴重冠狀動脈病變合并反復支架內(nèi)血栓的患者行血小板功能檢測，證實存在氯吡格雷HRPR，行CYP2C19基因檢測證實為功能丟失等位基因純和基因型，致血漿氯吡格雷活性代謝產(chǎn)物水平明顯降低，患者改換替格瑞洛后隨訪18個月未發(fā)生相關MACE。
PLATO研究[27,33]還提示無論是PLATO、TIMI定義的主要出血、GUSTO定義的嚴重出血，還是冠狀旁路移植術后相關的出血，以及致命性出血和輸血的發(fā)生率，在替格瑞洛組與氯吡格雷組差異無統(tǒng)計學意義。
鑒于目前文獻提示應用替格瑞洛治療后的心血管獲益明顯高于氯吡格雷，且較氯吡格雷有較高的長期成本效益收獲，2014年歐洲心臟病學會心肌血運重建指南推薦替格瑞洛是中高危ACS患者優(yōu)先推薦(與氯吡格雷相比)的一線口服抗栓藥[10]。
替格瑞洛也存在自身局限性。替格瑞洛的藥代動力學仍受基因多態(tài)性的影響，其中包括CYP3A4，但尚未發(fā)現(xiàn)相關基因多態(tài)性影響替格瑞洛對ACS患者的臨床預后[34]。研究還發(fā)現(xiàn)ACS患者PCI術后30 d，聯(lián)合替格瑞洛的DAT方案下仍有13.3%的患者存在HRPR：替格瑞洛還與β受體阻滯劑等藥物存在相互作用。雖然PLATO研究提示替格瑞洛不增加總體主要出血發(fā)生率，但非冠狀動脈旁路移植術和非手術相關的主要出血的發(fā)生率較氯吡格雷組更為常見，特別要警惕致死性顱內(nèi)出血風險[27]；呼吸困難、心律失常(如竇性心動過緩和室性停搏)及因不良事件而停藥的發(fā)生率也高于氯吡格雷組[27]。我國是心腦血管疾病和慢性呼吸道疾病大國，慢性病患者數(shù)量龐大，相關經(jīng)濟負擔日益加重，而替格瑞洛在單藥費用方面較氯吡格雷昂貴。但目前缺乏我國冠心病患者服用替格瑞洛的不良反應發(fā)生率和依從性等問題研究數(shù)據(jù)。
雖然阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷的口服DAT方案是ACS患者抗血小板的標準治療，但此方案治療下部分患者仍發(fā)生支架內(nèi)血栓等缺血性事件，加入第3種抗栓藥或改換新型P2Y12受體拮抗劑可能提供額外的獲益。研究證實ACS患者PCI術后更改DAT方案比較常見，主要是從氯吡格雷改為新型抗血小板藥物，這一轉(zhuǎn)變雖然減低了缺血事件的發(fā)生率，但增加了BARC定義的出血事件[35]。鑒于出血等并發(fā)癥不但延長住院時間還可增加短期和長期MACE發(fā)生率，結(jié)合靜脈抗血小板(如Ⅱb/Ⅲa受體拮抗劑)或抗凝(如肝素、比伐盧定)藥物在PCI圍手術期的廣泛應用，以及患者的自身情況等因素，選擇聯(lián)合替格瑞洛的DAT或聯(lián)合西洛他唑的TAT方案時需常規(guī)評估出血和缺血風險。雖然PLATO研究推動了抗血小板治療策略的改變，但其亞組分析的結(jié)論仍存爭議，隨著新的臨床試驗結(jié)果的陸續(xù)揭曉，是否在ACS患者中廣泛推廣替格瑞洛尚需深入探討。而聯(lián)合西洛他唑的TAT方案對PCI術后患者的臨床獲益證據(jù)多來源于東亞人群，臨床應用也多來源于臨床醫(yī)師的經(jīng)驗，臨床獲益目前尚無充分證據(jù)。目前缺少在亞洲人群中直接比較上述2種抗血小板方案優(yōu)劣的臨床試驗。考慮到東西方人群的疾病譜和危險因素等因素存在差異，為改善對ACS患者的管理模式、提高效益成本比及優(yōu)化資源配置，進行基于中國人群的研究數(shù)據(jù)對于我國臨床實踐的指導價值顯得更為重要。
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