在很多人的感知中，人類相關(guān)微生物群（Human Assiociated Microbiota）可能還只是一個新生的研究領(lǐng)域。
但實際上，人類對這一生物類群的描述可以追溯到 1670 年代至 1680 年代。
當(dāng)時，安東尼·范·列文虎克研發(fā)了一種新的手工顯微鏡，并正興致盎然地觀察一個前所未見的微觀生物世界。
到如今，我們對人類相關(guān)微生物群的研究已經(jīng)取得了長足的進(jìn)步。
那么在此過程中，是哪些關(guān)鍵進(jìn)展推動了我們從觀察單個細(xì)胞轉(zhuǎn)向?qū)?fù)雜微生物群落的研究呢？
就讓我們跟隨《Nature 里程碑》系列 ，探索一番該領(lǐng)域的基礎(chǔ)性突破和進(jìn)展吧。
1944：體外培養(yǎng)厭氧菌
1944 年，在研究牛瘤胃中負(fù)責(zé)降解纖維素的微生物時，Robert. E. Hungate 革命性地使用滾管法，成功培養(yǎng)了厭氧菌——纖維梭菌。
經(jīng)過不斷完善，該方法已成為厭氧微生物分離培養(yǎng)的經(jīng)典方法，也讓人類首次分離出人類相關(guān)厭氧菌（human-associated anaerobes）。
[1] Culturing anaerobesn（https://www.nature.com/articles/d42859-019-00007-1）
1958：糞便微生物群移植治療感染
在1958年的一項研究中，Eiseman 等人成功使用糞便灌腸方法，治療了偽膜性小腸結(jié)腸炎。
自此以后，糞便微生物群移植逐漸得到廣泛接受，現(xiàn)在已經(jīng)被成功作為復(fù)發(fā)性艱難梭菌感染的治療方法。
[2] Faecal microbiota transplantation for Clostridioides difficile infection（https://www.nature.com/articles/d42859-019-00008-01）
1965：腸道微生物移植模型
1965 年，Schaedler 等人在研究腸道微生物的過程中，引入了無菌動物模型，成功將細(xì)菌培養(yǎng)物轉(zhuǎn)移到無菌小鼠體內(nèi)。
自此以后，這種菌群轉(zhuǎn)移實驗在研究腸道微生物群對宿主的影響方面，一直占據(jù)著不可或缺的地位。
[3] Gut microbiota transfer experiments in germ-free animals（https://www.nature.com/articles/d42859-019-00009-z）
1972：微生物群影響宿主藥物代謝
Peppercorn 和 Goldman 證明，抗炎藥——水楊基磺胺吡啶——可以在野生大鼠以及接受人類腸道細(xì)菌移植的大鼠體內(nèi)被降解，但在無菌大鼠體內(nèi)則不會被降解，表明了腸道微生物群在藥物轉(zhuǎn)化方面的作用。
此后越來越多的研究證實，微生物群在藥物代謝中的作用不限于轉(zhuǎn)化，對藥物代謝、滅活、療效和毒副作用等方面都有重要影響。
[4] Peppercorn, M. A. & Goldman, P. The role of intestinal bacteria in the metabolism of salicylazosulfapyridine. J. Pharmacol. Exp. Ther. 181, 555–562 (1972).
1981：嬰兒共生微生物的演替
在1900年代的早期研究中，研究人員已經(jīng)描述了嬰兒共生細(xì)菌演替的許多方面。
但1981年的三項研究，首次以定量的方式研究了嬰兒早期腸道共生微生物的獲得，以及飲食如何塑造人類最初的共生微生物群。
[5] Microbiota succession in early life（https://www.nature.com/articles/d42859-019-00010-6）
視頻：生死相依的微生物
在我們體內(nèi)，有著數(shù)以萬億計的微生物：細(xì)菌、病毒、真菌和古細(xì)菌，它們被統(tǒng)稱為微生物群。
在過去的十余年間，我們了解到這些微生物有助于塑造我們的生理機能，并為我們的健康做出了重要貢獻(xiàn)。
但目前我們?nèi)杂性S多問題亟待解答，比如：我們何時獲得第一批微生物？我們的微生物群在我們的一生中是如何變化的？這些變化在人與人之間有何不同？異常的變化與疾病有何關(guān)系？
[6] The microbes that live with us from cradle to grave
1996：基于序列鑒定菌群
1998年，研究者首次使用測序方法對人類相關(guān)微生物群進(jìn)行解析。
該研究使用16S rRNA測序，分析了人類糞便樣本中可培養(yǎng)細(xì)菌和不可培養(yǎng)細(xì)菌的多樣性。
[7] Sequence-based identification of human-associated microbiota（https://www.nature.com/articles/d42859-019-00011-5）
1998：菌群的穩(wěn)定性與獨特性
1998年，一項研究利用16S rRNA基因擴增和溫度梯度凝膠電泳（TGGE）技術(shù)，可視化了16個成年人的糞便細(xì)菌多樣性，揭示了每個個體都有自己獨特的微生物群落。
通過長期監(jiān)測其中的兩個人，研究人員表明他們的TGGE圖譜在至少6個月內(nèi)表現(xiàn)出穩(wěn)定性。
隨后，研究者在更長的時間內(nèi)調(diào)查了微生物群的穩(wěn)定性。
[8] Stability and individuality of adult microbiota（https://www.nature.com/articles/d42859-019-00012-4）
2003：細(xì)菌之外的共生微生物
病毒、真菌和古細(xì)菌，是人類相關(guān)微生物群的重要組分，對人類健康都具有重要的潛在影響。
2003年，研究人員首次利用宏基因組學(xué)手段分析了人類糞便中未經(jīng)培養(yǎng)的病毒群落。
[9] Beyond bacteria: studies of other host-associated microorganisms（https://www.nature.com/articles/d42859-019-00013-3）
2004：微生物群對粘膜免疫的調(diào)節(jié)
2004年的兩項研究，揭示了免疫系統(tǒng)如何感知微生物群，以及在正常條件下，細(xì)菌如何調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)的發(fā)育。
這些發(fā)現(xiàn)為理解共生微生物與免疫反應(yīng)的關(guān)系開辟了新的視角：它們之間并不是簡單的宿主防御關(guān)系，而是一種共生的生理過程。
[10] Regulation of mucosal immunity by the microbiota（https://www.nature.com/articles/d42859-019-00014-2）
2005：養(yǎng)好腸道菌群的重要性
我們的腸道微生物群含有數(shù)千個可以幫助我們分解食物并獲得能量的基因。
2005年的一項研究表明，飲食結(jié)構(gòu)的變化會改變結(jié)腸微生物群的降解活性。
[11] The importance of feeding your microbiota（https://www.nature.com/articles/d42859-019-00007-1）
2006：腸道菌群移植的治療潛力
研究人員發(fā)現(xiàn)，人類的部分表型可以通過糞便微生物群移植在小鼠體內(nèi)復(fù)現(xiàn)。
這項研究使用肥胖人群的糞便作為移植材料，為研究微生物群與人類表型之間的直接聯(lián)系鋪平了道路。
[12] Transfer of host phenotypes through microbiota transplantation（https://www.nature.com/articles/d42859-019-00016-0）
2006：飲食通過腸道菌群影響健康
從 2006 年起，大量研究不斷涌現(xiàn)，開始凸顯飲食對腸道微生物群及宿主新陳代謝的重要影響。
由此，科學(xué)家開始利用基于對腸道微生物群影響人類健康以及兩者相互作用的理解，嘗試開發(fā)營養(yǎng)學(xué)相關(guān)的治療方法。
[13] Impact of diet–microbiota interactions on human metabolism（https://www.nature.com/articles/d42859-019-00017-z）
2007：定植抵抗的機制
在早期研究中，研究者已經(jīng)觀察到共生微生物的定植抗性（即我們的微生物群阻止病原微生物定植的過程）。
2007年的三篇關(guān)鍵論文，對該過程的底層機制提供了初步的見解。
[14] Mechanisms of colonization resistance（https://www.nature.com/articles/d42859-019-00018-y）
2007：腸道菌群進(jìn)入組學(xué)時代
Eline Klaassens 及其同事將元蛋白質(zhì)組學(xué)方法應(yīng)用于未培養(yǎng)的糞便微生物群，提供了分類學(xué)鑒定之外的新見解。
隨后，大量“組學(xué)”方法被用于腸道微生物群的研究，例如代謝組學(xué)和元轉(zhuǎn)錄組學(xué)，以及多組學(xué)管道的開發(fā)。
這些方法至今仍在幫助我們揭示微生物群的功能。
[15] Klaassens, E. S., de Vos, W. M. & Vaughan, E. E. Metaproteomics approach to study the functionality of the microbiota in the human infant gastrointestinal tract. Appl. Environ. Microbiol. 73, 1388–1392 (2007).
2008：抗生素破壞腸道菌群
抗生素不僅作用于引發(fā)機體感染的細(xì)菌，也會影響常駐微生物群。
2008 年的一項研究表明，將環(huán)丙沙星用于健康人類個體，會影響糞便樣本中大約三分之一的細(xì)菌類群的豐度。
[16] Antibiotics alter the gut microbiome and host health.（https://www.nature.com/articles/d42859-019-00019-x）
2010：微生物測序數(shù)據(jù)分析工具
“微生物生態(tài)學(xué)的定量分析” 軟件QIIME，讓我們能夠?qū)υ絹碓酱蟮奈⑸锝M測序數(shù)據(jù)集進(jìn)行分析和注釋。
[17] Caporaso, J. G. et al. QIIME allows analysis of high-throughput community sequencing data. Nat. Methods 7, 335–336 (2010).
2011：群體規(guī)模的菌群分析
2000年代初，宏基因組學(xué)和高通量測序的進(jìn)展激發(fā)了旨在捕獲大量人群中微生物組多樣性的項目。
大規(guī)模的人口研究極大地促進(jìn)了我們對微生物組多樣性的理解，并確定了許多與健康和疾病的潛在聯(lián)系，激發(fā)了許多新的研究途徑。
[18] Microbiome analyses in large human populations（https://www.nature.com/articles/d42859-019-00020-4）
2012：微生物組-腸-腦軸
2011年，在小鼠身上進(jìn)行的幾項實驗發(fā)現(xiàn)揭示了缺乏常規(guī)微生物群如何影響行為、大腦中的基因表達(dá)和神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)展。
最近對人類的研究揭示了微生物群和我們神經(jīng)系統(tǒng)之間的潛在聯(lián)系。
[19] The microbiota–gut–brain axis（https://www.nature.com/articles/d42859-019-00021-3）
2012：新培養(yǎng)方式擴大可培養(yǎng)菌群
高通量厭氧培養(yǎng)技術(shù)能夠培養(yǎng)大部分不同的人類腸道菌群，并創(chuàng)建單獨的培養(yǎng)集合。
[20] Modern culturing efforts expand the culturable microbiota（Goodman, A. L. et al. Extensive personal human gut microbiota culture collections characterized and manipulated in gnotobiotic mice. Proc. Natl Acad. Sci. USA 108, 6252–6257 (2011).）
2012：全球的人類微生物組
基因變異發(fā)生在生活在不同地方的人群之間，但對微生物群的變異知之甚少。
為了調(diào)查人類腸道微生物群的差異，Yatsunenko 等人對生活在不同地區(qū)的人群的糞便樣本中的細(xì)菌種類進(jìn)行了特征分析，這些地區(qū)包括委內(nèi)瑞拉的亞馬遜地區(qū)、馬拉維農(nóng)村和美國大都市地區(qū)。
作者發(fā)現(xiàn)，在這些地理位置不同的人群之間，腸道微生物群的組成和功能存在顯著差異。
[21] Global human microbiome（Yatsunenko, T. et al. Human gut microbiome viewed across age and geography. Nature 486, 222–227 (2012)）
2013：微生物短鏈脂肪酸誘導(dǎo)Treg
調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg）在維持免疫穩(wěn)態(tài)中至關(guān)重要。
2013年，三項研究發(fā)現(xiàn)，微生物群衍生的短鏈脂肪酸促進(jìn) Treg 的擴張和分化，揭示了共生菌群和免疫系統(tǒng)之間的一種化學(xué)交流介質(zhì)影響免疫的機制。
[22] Microbially-produced short-chain fatty acids induce regulatory T cell production（Smith, P.M. et al. The microbial metabolites, short-chain fatty acids, regulate colonic Treg cell homeostasis. Science 341, 569–573 (2013) Atarashi, K. et al. Treg induction by a rationally selected mixture of Clostridia strains from the human microbiota. Nature 500, 232–236 (2013) Arpaia, N. et al. Metabolites produced by commensal bacteria promote peripheral regulatory T-cell generation. Nature 504, 451–455 (2013)）
2014：人類微生物群產(chǎn)生的抗生素
對人類相關(guān)微生物群基因組中的抗生素合成基因簇的鑒定，揭示了抗菌藥物的新來源，并且這些物種特異性抗菌素生產(chǎn)具有調(diào)節(jié)局部微生物群落結(jié)構(gòu)的潛力。
[23] Production of antibiotics by the human microbiota（Donia, M. S. et al. A systematic analysis of biosynthetic gene clusters in the human microbiome reveals a common family of antibiotics. Cell 158, 1402–1414 (2014)）
2015：宿主靶向藥物影響微生物群
常用藥物可以影響胃腸道微生物豐度和細(xì)菌基因的表達(dá)，這種影響反過來又可能會對藥物治療產(chǎn)生積極或消極的影響。
[24] Host-targeted drugs affect microbiota populations（Tsuda A et al. Influence of proton-pump inhibitors on the luminal microbiota in the gastrointestinal tract. Clin. Transl. Gastroenterol. 6, e89 (2015) Freedberg, D. E. et al. Proton pump inhibitors alter specific taxa in the human gastrointestinal microbiome: a crossover trial. Gastroenterology 149, 883–885 (2015) Forslund, K. et al. Disentangling type 2 diabetes and metformin treatment signatures in the human gut microbiota. Nature 528, 262–266 (2015).）
2018：人類微生物群影響癌癥治療
[25] Human microbiota affects response to cancer therapy（Routy, B. et al. Gut microbiome influences efficacy of PD-1-based immunotherapy against epithelial tumors. Science 359, 91–97 (2018) Gopalakrishnan, V. et al. Gut microbiome modulates response to anti-PD-1 immunotherapy in melanoma patients Science 359, 97–103 (2018) Matson, V. et al. The commensal microbiome is associated with anti-PD-1 efficacy in metastatic melanoma patients. Science 359, 104–108 (2018)）
2019：宏基因組組裝發(fā)現(xiàn)新特征
最近在環(huán)境微生物學(xué)領(lǐng)域開創(chuàng)的計算方法的進(jìn)步，使從宏基因組數(shù)據(jù)集重建細(xì)菌基因組成為可能。
這種方法被用于從來自農(nóng)村和城市環(huán)境的全球人群的腸道和其他身體部位識別數(shù)千種新的未培養(yǎng)的候選細(xì)菌物種，極大地擴展了已知的微生物系統(tǒng)發(fā)育多樣性，并改進(jìn)了未被研究的非西方人群的分類。
[26] Metagenome-assembled genomes provide unprecedented characterization of human-associated microbiota（Pasolli, E. et al. Extensive unexplored human microbiome diversity revealed by over 150,000 genomes from metagenomes spanning age, geography, and lifestyle. Cell 176, 649–662 (2019) Almeida, A. et al. A new genomic blueprint of the human gut microbiota. Nature 568, 499–504 (2019) Nayfach, S. et al. New insights from uncultivated genomes of the global human gut microbiome. Nature 568, 505–510 (2019)）
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