據(jù)國(guó)際糖尿病聯(lián)盟2019年數(shù)據(jù)，全球有110萬(wàn)20歲以下兒童和青少年患有1型糖尿病（T1D）。誤診、漏診是T1D兒童死亡的最常見(jiàn)原因。復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院羅飛宏教授介紹，在過(guò)去20年間，中國(guó)15歲以下1型糖尿病發(fā)病率增加了近4倍，已居全球第四。
2022年11月，美國(guó)FDA批準(zhǔn)單克隆抗體Teplizumab用于延緩或預(yù)防高危成人及8歲以上的臨床T1D。高危是指出現(xiàn)血糖異常，且存在2種或以上胰島自身抗體。中國(guó)一項(xiàng)單中心研究表明，這一指標(biāo)對(duì)識(shí)別T1D風(fēng)險(xiǎn)，具有重要的臨床意義。
“這是首個(gè)被驗(yàn)證有效的免疫調(diào)節(jié)藥物。它改變了游戲規(guī)則，也給類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥等免疫性疾病治療，提供了新思路?！盩eplizumab主要研究者之一杰夫瑞·布魯斯頓（Jeffrey Bluestone）如是說(shuō)。
一波多折的研究
“如今市場(chǎng)在售藥物有一半是單克隆抗體。這在當(dāng)年是無(wú)法想象的，許多制藥公司不愿在抗體類生物制劑上投錢(qián)。”杰夫瑞·布魯斯頓表示。他現(xiàn)任加州大學(xué)舊金山分校糖尿病中心激素研究所所長(zhǎng)和帕克癌癥免疫療法研究所首席執(zhí)行官。
憶及Teplizumab30多年的研發(fā)過(guò)程，杰夫瑞·布魯斯頓形容為漫長(zhǎng)、崎嶇。如同大多數(shù)創(chuàng)新藥一樣，Teplizumab幾次在制藥企業(yè)間倒手，經(jīng)歷過(guò)寄以厚望，也曾被束之高閣。
上世紀(jì)80年代，杰夫瑞·布魯斯頓和美國(guó)新澤西一家制藥公司合作，從小鼠中提取出一種單克隆抗體OKT3。它能作用于T細(xì)胞表面，阻止其攻擊自身細(xì)胞。1986年，抗人T細(xì)胞CD3的鼠OKT3獲批，用于預(yù)防人腎移植后器官排斥反應(yīng)。
臨床使用發(fā)現(xiàn)，高劑量用藥者可能出現(xiàn)細(xì)胞因子釋放綜合征。這是一種全身炎癥反應(yīng)綜合征，危及生命。此外，OKT3源于小鼠，人體免疫系統(tǒng)需要時(shí)間對(duì)之產(chǎn)生反應(yīng)，藥物療效隨給藥時(shí)間延長(zhǎng)而下降。
由于副作用，該藥的臨床應(yīng)用受限。研究團(tuán)隊(duì)請(qǐng)來(lái)外部人士進(jìn)行優(yōu)化、改良，由此制成Teplizumab。
一個(gè)新念頭盤(pán)桓不去：具有強(qiáng)大的免疫調(diào)節(jié)力，能不能用于治療免疫介導(dǎo)疾病，比如糖尿??？
T1D被認(rèn)定是一種自身免疫性疾病，可以追溯至上世紀(jì)70年代。機(jī)體攻擊胰島β細(xì)胞的自體免疫反應(yīng)，會(huì)先于T1D臨床發(fā)作。確診時(shí)，患者多已失去80%-90%的β細(xì)胞。這種自身免疫性的損害會(huì)持續(xù)發(fā)展，直到完全喪失合成胰島素的能力。
杰夫瑞·布魯斯頓的老同事凱文·哈羅德（Kevan Herold）曾在小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，注射CD3抗體能使部分小鼠免于患糖尿病。1994年，法國(guó)團(tuán)隊(duì)報(bào)告也給了杰夫瑞·布魯斯頓信心。該研究表明，CD3抗體能在新診斷小鼠中逆轉(zhuǎn)糖尿病。優(yōu)化用藥時(shí)間后，T細(xì)胞加速攻擊、出現(xiàn)胰臟病變，或新近確診糖尿病的動(dòng)物經(jīng)治療、效果最明顯。
1999年前后，杰夫瑞·布魯斯頓聯(lián)手凱文·哈羅德，開(kāi)始驗(yàn)證12天Teplizumab治療在10名新近診斷T1D者中的效用。選擇這一人群，部分源于倫理困境。彼時(shí)，糖尿病生物標(biāo)志物研究處于起步階段，缺少典型指標(biāo)。T1D多在兒童青少年期發(fā)病。研究人員很難說(shuō)服父母?jìng)?，讓一些可能永遠(yuǎn)不會(huì)發(fā)病者使用具有潛在風(fēng)險(xiǎn)的實(shí)驗(yàn)性藥物。
研究結(jié)果令人振奮。C肽水平降低，提示胰島β細(xì)胞丟失。治療后的5年內(nèi)，用藥組仍能監(jiān)測(cè)到一定的C肽水平。這說(shuō)明用藥組的胰島保持活性，胰島β細(xì)胞受損速度減緩。
這吸引了制藥巨頭們的注意。禮來(lái)等公司參與到Teplizumab治療T1D的臨床試驗(yàn)中。
2010年10月，禮來(lái)等公司發(fā)布聯(lián)合聲明，稱Ⅲ期臨床試驗(yàn)未達(dá)到主要療效終點(diǎn)。《柳葉刀》刊文稱，相較于對(duì)照組，Teplizumab組在減少胰島素使用量和控制血糖水平方面，沒(méi)有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。同期，另一款作用于CD3、和Teplizumab機(jī)制相似的單克隆抗體otelixizumab，也被官宣“關(guān)鍵臨床研究失敗”。
杰夫瑞·布魯斯頓回憶，Teplizumab被擱置了，“擺在架子上，任其落灰”。但他們沒(méi)有放棄。進(jìn)一步分析顯示，Teplizumab確實(shí)能破壞T細(xì)胞，使其部分衰竭。而且，年齡更小、病情較輕者更易從治療中獲益。研究團(tuán)隊(duì)受到啟發(fā)：或許調(diào)整劑量、選擇更合適的人群給藥，Teplizumab能延緩或推遲糖尿病發(fā)生。
凱文·哈羅德說(shuō)服非營(yíng)利組織“糖尿病臨床試驗(yàn)網(wǎng)絡(luò)（TrialNet）”參與研究。TrialNet在北美、歐洲和澳大利亞建有一個(gè)龐大的T1D篩查網(wǎng)絡(luò)。其目標(biāo)之一是追溯T1D自然病史。數(shù)據(jù)庫(kù)中有數(shù)千名患者親屬。
延遲試驗(yàn)于2011年啟動(dòng)，陸續(xù)招募76名志愿者，都是T1D患者親屬，存在2種或以上胰島自身抗體。他們都出現(xiàn)糖代謝異常，未來(lái)5年內(nèi)確診T1D的幾率高、達(dá)75%。72%者年齡在18歲以下。
這就是支持Teplizumab獲批上市的關(guān)鍵性研究At-Risk。其結(jié)果顯示，用藥組診斷T1D的中位時(shí)間為48.4個(gè)月，安慰劑組為24.4個(gè)月。兩組的年診斷率分別為14.9%和35.9%。用藥并具有某些基因變異者似乎更可能“不發(fā)病”。研究還稱，用藥常見(jiàn)副作用包括皮疹、白細(xì)胞計(jì)數(shù)低、頭疼等，停藥幾周后會(huì)改善。使用時(shí)需監(jiān)測(cè)細(xì)胞因子釋放綜合征、嚴(yán)重感染等。
干預(yù)要早些，更早些
克萊爾·維特（Claire Wirt）今年16歲，是At-Risk研究的76人之一。入組至今，她的T1D發(fā)病時(shí)間一再推遲，已有7年。
“我的青少年時(shí)期可以像同齡孩子一樣，不用每天操心打胰島素，對(duì)飲食斤斤計(jì)較，頻繁地扎手指、測(cè)血糖?！笨巳R爾知道，延遲發(fā)病能減少高血糖造成多器官損傷。
“T1D發(fā)病越晚，疾病負(fù)擔(dān)越小，患者管理疾病的能力越強(qiáng)。照顧一個(gè)嬰兒期、小學(xué)生糖尿病患，和照顧一個(gè)大學(xué)生，難度完全不一樣?！苯芊蛉稹げ剪斔诡D表示，1922年，胰島素問(wèn)世，T1D從絕癥變?yōu)榭芍委熂膊?，患者的生存質(zhì)量和時(shí)間明顯改善。但胰島素不能從根本上治愈糖尿病。隨著病程延長(zhǎng)，患者可能出現(xiàn)心、腦、腎等血管病變、視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變及糖尿病足等一系列并發(fā)癥。
“人們并不了解糖尿病如何改變生活，”美國(guó)紐約州立大學(xué)布法羅分校兒科臨床教授凱瑟琳·貝辛（Kathleen Bethin）指出，首當(dāng)其沖的就是醫(yī)療負(fù)擔(dān)加重。美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)數(shù)據(jù)顯示，糖尿病患者年均醫(yī)療費(fèi)用為16,752美元（約合人民幣115,468元）。
使用胰島素者的治療成本更高，且逐年增加。2018年，美國(guó)多地發(fā)生糖尿病患者抗議事件，希望制藥企業(yè)就3件事情做出回復(fù)，包括公布胰島素生產(chǎn)成本、公布胰島素生產(chǎn)利潤(rùn)，以及給出降價(jià)方案。據(jù)NPR報(bào)道，2002-2013年美國(guó)胰島素價(jià)格增長(zhǎng)3倍，此后5年更是快速翻番。
T1D患者必須每天注射胰島素，即使買了美國(guó)醫(yī)療保險(xiǎn)，月均治療費(fèi)或達(dá)4位數(shù)。2022年一項(xiàng)研究表明，由于經(jīng)濟(jì)壓力，美國(guó)約20%的成人糖尿病患者會(huì)減少胰島素用量及頻次。不遵醫(yī)囑使用胰島素，對(duì)其健康持續(xù)造成負(fù)面影響。
Teplizumab也不便宜?！蹲匀弧穲?bào)告，連用14天，純藥費(fèi)就達(dá)19.4萬(wàn)美元（約合人民幣133.7萬(wàn)元）。2018年獲得Teplizumab專利的生物制藥公司Provention Bio認(rèn)為，這一定價(jià)很合理。
分析人士預(yù)測(cè)，獲批上市后，Teplizumab的全球年銷售額或超2.5億美元。若能獲批用于T1D確診者，年銷售額或再增15億美元。Provention Bio正在進(jìn)行一項(xiàng)300人臨床研究，以評(píng)估Teplizumab在新診斷T1D兒童、青少年中的療效。
《自然》稱，全球都密切關(guān)注Teplizumab在美國(guó)的銷售情況。如果盈利，T1D免疫治療的賽道將更擁擠。
2021年7月30日，《科學(xué)》雜志邀請(qǐng)杰夫瑞·布魯斯頓等人，撰文綜述T1D免疫治療。文章將相關(guān)療法分為靶向T細(xì)胞、靶向B細(xì)胞，及靶向炎癥反應(yīng)和炎癥因子。
除Teplizumab，靶向T細(xì)胞的免疫治療藥物還有抗胸腺球蛋白抗體（Anti-ATG多克隆抗體）、Abatacept、Alefacept等。相關(guān)療法對(duì)于延緩T1D進(jìn)展效果顯著，但有人群限制，比如在<18歲者中更有效。
靶向B細(xì)胞療法已經(jīng)廣泛用于治療自身免疫性疾病，包括獲FDA批準(zhǔn)、可用于抗腫瘤等治療的Rituximab。它無(wú)法根本上改變T1D病程。臨床試驗(yàn)表明，治療停止一段時(shí)間后，用藥組和安慰劑組在胰島功能、外源性胰島素劑量等方面沒(méi)有顯著差異。
阻斷炎癥因子的療法取得不同程度的成功。IFN-ɑ抑制劑Etanercept等被發(fā)現(xiàn)能延緩C肽丟失。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，細(xì)胞因子IL-12能增加Treg細(xì)胞數(shù)目和功能，進(jìn)而阻止和逆轉(zhuǎn)T1D進(jìn)展。
“需要注意的是，越早干預(yù)，獲益越大。有些療法干預(yù)得晚了?！鼻嗌倌晏悄虿⊙芯炕饡?huì)（JDRF）前任首席科學(xué)官理查德·因塞爾（Richard A. Insel）說(shuō)。根據(jù)T1D發(fā)病機(jī)制，免疫治療可以分為3個(gè)階段。第一階段是干預(yù)遺傳風(fēng)險(xiǎn)增加但尚未產(chǎn)生自身抗體者，以期延緩或預(yù)防發(fā)病。第二、三階段旨在阻止自身免疫反應(yīng)進(jìn)展，保護(hù)剩余胰島β細(xì)胞，保留其胰島素分泌功能。區(qū)別在于，處于第二階段的個(gè)體已經(jīng)產(chǎn)生自身抗體、出現(xiàn)胰島β細(xì)胞破壞，但尚未確診。第三階段發(fā)生在臨床診斷后。
《自然》報(bào)道，有些研究把干預(yù)窗挪到了嬰兒期。比如在嬰幼兒飲食中引入益生菌。也有研究關(guān)注接種柯薩奇病毒B疫苗，此類腸道病毒或會(huì)觸發(fā)、加速遺傳易感個(gè)體的胰島自身免疫，導(dǎo)致胰島β細(xì)胞失能。從現(xiàn)有證據(jù)看，給高危兒童服用胰島素粉、訓(xùn)練其免疫系統(tǒng)，獲得關(guān)鍵性證據(jù)的希望更大。
需要廣泛篩查T(mén)1D標(biāo)志物嗎？
類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥等也在探索預(yù)防性免疫治療。英國(guó)利茲大學(xué)風(fēng)濕病學(xué)家保羅·埃默里（Paul Emery）介紹，關(guān)鍵是明確疾病不同階段和定義。
在T1D研究中嶄露頭角的Abatacept，已初步顯示出緩解癥狀，在高危人群中延緩類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎進(jìn)展等效用。
2022年11月，美國(guó)德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心神經(jīng)學(xué)家達(dá)林·奧庫(kù)達(dá)（Darin Okuda）等研究發(fā)現(xiàn)，在腦部掃描明顯異常人群中，使用Nrf2激活劑富馬酸二甲酯能降低多發(fā)性硬化風(fēng)險(xiǎn)超80%。在22個(gè)月的研究時(shí)間里，用藥組（44人）僅3人發(fā)展為多發(fā)性硬化風(fēng)險(xiǎn)，安慰劑組達(dá)14人。
“要看到關(guān)鍵性結(jié)果，或需要花很長(zhǎng)時(shí)間?！泵绹?guó)佛羅里達(dá)大學(xué)兒科內(nèi)分泌學(xué)家邁克爾·霍勒（Michael Haller）說(shuō)，第一關(guān)是找到合宜的受試者，難度很大。
大多數(shù)國(guó)家沒(méi)有常規(guī)開(kāi)展與T1D相關(guān)的糖尿病自身抗體篩查。研究主要集中在確診者家族中。Provention Bio制訂銷售策略時(shí)，也瞄準(zhǔn)這類人。但有遺傳風(fēng)險(xiǎn)不等于發(fā)病。僅15%的T1D確診有親屬患病，甚至沒(méi)有HLA等位基因的最高風(fēng)險(xiǎn)組合。同時(shí)，自身抗體測(cè)試尚未標(biāo)準(zhǔn)化，準(zhǔn)確性有待提高。
有些研究寄希望于擴(kuò)大篩查范圍。比利時(shí)魯汶大學(xué)團(tuán)隊(duì)已經(jīng)對(duì)10萬(wàn)多名歐洲新生兒，展開(kāi)基因篩查，以尋找更精準(zhǔn)的標(biāo)志物。被檢出高危風(fēng)險(xiǎn)的嬰兒會(huì)進(jìn)入益生菌或口服胰島素早期干預(yù)組。
以色列施耐德兒童醫(yī)學(xué)中心內(nèi)分泌學(xué)家摩西·菲利普（Moshe Phillip）團(tuán)隊(duì)則認(rèn)為，2歲-6歲最可能出現(xiàn)免疫標(biāo)記。其完成的數(shù)千名幼兒研究顯示，在此期間全面篩查并長(zhǎng)期追蹤，即使日后出現(xiàn)T1D，發(fā)生酮癥酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)僅為1/10。
芭芭拉·戴維斯糖尿病中心兒科內(nèi)分泌學(xué)家金伯·西蒙斯（Kimber Simmons）提醒，只篩查但沒(méi)有醫(yī)生咨詢、解釋風(fēng)險(xiǎn)，父母養(yǎng)育壓力陡增，也不利于臨床管理。
“獲益者”米凱拉則鼓勵(lì)有危險(xiǎn)因素者積極篩查。2023年2月，她21歲，就讀于美國(guó)楊百翰大學(xué)運(yùn)動(dòng)生理學(xué)專業(yè)，一直沒(méi)有發(fā)病?！拔抑牢易罱K會(huì)患T1D，也做好了準(zhǔn)備。但我很慶幸，這一切被推遲了。”
參考文獻(xiàn)：
1.How a pioneering diabetes drug offers hope for preventing autoimmune disorders. Nature. doi.org/10.1038/d41586-023-00400-x
2.FDA approves first treatment that delays Type 1 diabetes. Why it could be 'game changing'. USA Today
3.IDF全球糖尿病概覽2019年第9版宣傳指南. IDF
4.Treatment of patients with new onset Type 1 diabetes with a single course of anti-CD3 mAb teplizumab preserves insulin production for up to 5 years. Clinical Immunology. doi.org/10.1016/j.clim.2009.04.007
5.Teplizumab for treatment of type 1 diabetes (Protégé study): 1-year results from a randomised, placebo-controlled trial. The Lancet. doi.org/10.1016/S0140-6736(11)60931-8
6.Prevalence and Correlates of Patient Rationing of Insulin in the United States: A National Surve. Annals of Internal Medicine. doi.org/10.7326/M22-2477
7.'We're Fighting For Our Lives': Patients Protest Sky-High Insulin Prices. NPR
8.1型糖尿病免疫治療的研究進(jìn)展. 國(guó)際兒科學(xué)雜志. 2021,48(8):547-550. DOI:
10.3760/cma.j.issn.1673-4408.2021.08.010
9.Effects of High-Dose Oral Insulin on Immune Responses in Children at High Risk for Type 1 Diabetes. JAMA. 2015;313(15):1541-1549. doi:10.1001/jama.2015.2928
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