結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移極為常見，在初次確診時(shí)已有20%~25%患者伴有肝轉(zhuǎn)移，對于結(jié)直腸癌合并肝轉(zhuǎn)移患者，只約10%~15%的患者轉(zhuǎn)移灶有根治性手術(shù)切除機(jī)會，目前通過手術(shù)切除肝轉(zhuǎn)移灶仍是治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移的最有效方法，文獻(xiàn)報(bào)道肝轉(zhuǎn)移灶切除后的結(jié)直腸癌患者5年生存率可達(dá)到40~57%。在原發(fā)灶根治切除術(shù)后，異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移發(fā)生率達(dá)30%左右，即在結(jié)直腸癌過程中有約50%的患者最終發(fā)生肝轉(zhuǎn)移。當(dāng)面對大腸癌發(fā)生肝轉(zhuǎn)移的患者時(shí)，究竟應(yīng)該如何決策是腫瘤外科醫(yī)生需要面對的一大挑戰(zhàn)。雖然肝切除術(shù)是治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移疾病的根治手段，但對于存在合并癥、有限的肝臟儲備或病變范圍廣泛，消融就成為肝切除術(shù)的替代手段。有幾種可用的熱消融技術(shù)，包括射頻(RFA)、微波(MWA)、激光或冷凍消融(CWA)以及非熱消融技術(shù)，如不可逆電穿孔(IRE)，也稱為納米刀。那么經(jīng)皮消融術(shù)在結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移中的治療價(jià)值究竟如何？
【常用消融技術(shù)簡介】
所有基于熱的消融方式都是通過蛋白質(zhì)變性和凝固性壞死的共同終點(diǎn)來影響細(xì)胞死亡。其中臨床應(yīng)用較多的是熱消融技術(shù)，腫瘤細(xì)胞在外界溫度超過49度時(shí)會發(fā)生不可逆的細(xì)胞損傷，其中有代表性的是射頻消融（Radiofrequency ablation,RFA）和微波消融（Microwace ablation，MWA）
射頻消融（FRA）其原理是通過射頻場將電流傳到電極針頂部，與周圍組織發(fā)生離子震蕩產(chǎn)生熱能并傳到周圍組織，從而使腫瘤組織發(fā)生凝固性壞死。目前，市場上有單極或雙極射頻系統(tǒng)，具有單個(gè)或集群式水冷電極。RFA的局限性和缺點(diǎn)包括存在一個(gè)只有幾毫米大小的有源加熱區(qū)，以及大容器產(chǎn)生的負(fù)面影響(熱沉效應(yīng))和殘?zhí)?。?00°C時(shí)，水分從組織中蒸發(fā)，導(dǎo)致干燥，由此產(chǎn)生的電阻抗限制了熱傳輸?shù)捏w積。國內(nèi)指南指出，RFA僅作為化療無效后的治療選擇或肝轉(zhuǎn)移灶術(shù)后復(fù)發(fā)的治療，建議選擇肝轉(zhuǎn)移灶最大直徑<3cm且1次消融最多5枚.
微波消融（MWA）的工作原理類似于射頻消融，利用915MHz或2.45GHz發(fā)生器(在連續(xù)或脈沖傳輸模式下)產(chǎn)生的電流來導(dǎo)致蛋白質(zhì)變性和凝固性壞死。與RFA相比，所產(chǎn)生的電磁場受阻抗、散熱器效應(yīng)、低熱導(dǎo)率和周圍組織低穿透性的影響較小。目前，MWA已經(jīng)被認(rèn)為是RFA的一種有利的替代方案，并在許多中心已經(jīng)成為首選的消融方式。
激光消融或激光間質(zhì)熱療(LIT)利用尖端裸露的微米光纖傳輸紅外線(700-1200 nm)來產(chǎn)生熱量。光纖連接到釹：釔鋁石榴石(Nd：YAG)發(fā)生器或二極管，產(chǎn)生精確的波長。影響消融區(qū)大小的因素包括纖維大小、使用的波長、消融過程的功率和持續(xù)時(shí)間以及周圍組織的具體傳導(dǎo)和穿透參數(shù)。
冷凍消融利用?160°C的極端低溫來導(dǎo)致細(xì)胞死亡。由于焦耳-湯姆遜效應(yīng)，探針尖端有熱量提取，導(dǎo)致溫度下降并形成冰球。冷凍消融包括交替的冷凍-解凍-冷凍循環(huán)。在第一個(gè)冷凍周期中，細(xì)胞外的冰形成，在解凍周期中，由于滲透擴(kuò)散，這些冰進(jìn)入細(xì)胞并重新結(jié)晶。在第二次冷凍循環(huán)中，細(xì)胞內(nèi)晶體的大小隨著細(xì)胞膜的隨后破裂而增大。除了這種早期的細(xì)胞效應(yīng)，還有一種晚期的血管效應(yīng)，涉及內(nèi)皮損傷、血小板和微血栓聚集，從而導(dǎo)致缺血和細(xì)胞死亡。
不可逆電穿孔（IRE）是一種非基于熱的消融方式，也稱為納米刀。其原理為透過精細(xì)的探針將超短高壓電脈沖傳送到目標(biāo)區(qū)域，以產(chǎn)生的強(qiáng)大外部電場，導(dǎo)致細(xì)胞膜發(fā)生電穿孔（即在細(xì)胞膜中形成可滲透離子的納米大小孔道。導(dǎo)致細(xì)胞膜失去生理功能而引起細(xì)胞凋亡，最后人體再通過免疫系統(tǒng)清除細(xì)胞碎片。由于不可逆電穿孔技術(shù)可避免身體組織暴露于極端的高低溫，因此對周圍組織的潛在傷害可降至最低。目前，IRE用于復(fù)雜部位的消融，如病灶貼近肝門膽管。
【病例選擇】
目標(biāo)肝轉(zhuǎn)移灶的大小和數(shù)量是影響經(jīng)皮消融療效和安全性的重要因素。雖然理想的靶點(diǎn)是直徑<3 cm的孤立病灶，但普遍接受的適應(yīng)癥包括不愿意或不能接受手術(shù)的患者，轉(zhuǎn)移灶<5個(gè)，每個(gè)直徑小于3cm。根據(jù)歐洲心血管和介入放射學(xué)會最近發(fā)布的“肝腫瘤熱消融實(shí)踐標(biāo)準(zhǔn)”，經(jīng)皮熱消融技術(shù)適用于多達(dá)5個(gè)直徑<3厘米的結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移瘤，存在于可切除或不能切除的患者中。
與評估術(shù)后結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移CLMS數(shù)據(jù)的研究報(bào)告的結(jié)果相似，就經(jīng)皮消融而言，轉(zhuǎn)移的數(shù)目(通常超過3個(gè))似乎是腫瘤復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)測因素。Siperstein等評估了234名報(bào)告總體中位生存期差異顯著(27個(gè)月對17個(gè)月)的患者，這些患者與最初出現(xiàn)的轉(zhuǎn)移灶少于或多于3個(gè)有關(guān)。靶病變的大小是消融后局部復(fù)發(fā)的眾所周知的預(yù)測因子，影響無病生存；Mulier等人對5224個(gè)接受經(jīng)皮和術(shù)中RFA治療的肝腫瘤進(jìn)行評估，得出結(jié)論：直徑在3-5cm之間的病灶與直徑<3 cm的病灶相比，局部復(fù)發(fā)率更高。影響熱消融術(shù)后整體和局部腫瘤無進(jìn)展生存率的其他因素包括：初次切除時(shí)淋巴血管侵犯，從最初診斷到發(fā)現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移的無病間隔時(shí)間在12個(gè)月以下，CEA水平高于30 ng/mL。
分子和增殖標(biāo)記物(Ki67、胸苷酸合成酶、p53、KRAS和BRAF)可能有助于預(yù)測消融后的結(jié)果，為腫瘤個(gè)體化治療提供了一個(gè)有價(jià)值的分層工具。在消融結(jié)束時(shí)發(fā)現(xiàn)腫瘤Ki67是局部腫瘤進(jìn)展和總體患者生存的一個(gè)強(qiáng)有力的獨(dú)立預(yù)測因子，Ki67比率很高，提示這些腫瘤可能具有消融抵抗機(jī)制。切緣大于10mm與沒有局部進(jìn)展相關(guān)，特別是在KRAS野生型疾病患者中，而在RAS突變腫瘤中，消融切緣大于10mm是實(shí)現(xiàn)局部治愈和持續(xù)局部腫瘤控制的強(qiáng)制性條件。
安全邊界是控制局部腫瘤控制和肝臟無進(jìn)展生存率的重要技術(shù)因素；至少5 mm的安全邊界是成功消融的先決條件，而Calandri等人的研究報(bào)告指出，切緣≥10mm與持續(xù)的局部腫瘤無進(jìn)展生存率相關(guān)。Shady等人報(bào)道稱，足夠的消融邊緣仍然是腫瘤完全消融的最重要的技術(shù)因素，消融邊緣至少5毫米，消融邊緣> 5 mm和組織學(xué)證實(shí)無腫瘤消融區(qū)的LTP率（3-15％）與楔形或解剖切除術(shù)后手術(shù)部位復(fù)發(fā)相當(dāng)（3.7-12.8％）。這可能是一個(gè)有價(jià)值的策略，特別是對于有潛在風(fēng)險(xiǎn)因素的患者，如既往暴露于動(dòng)脈化療或先前存在的膽管擴(kuò)張，邊緣超過10 mm可能是膽道并發(fā)癥的額外風(fēng)險(xiǎn)因素。
目前沒有明確的證據(jù)支持一種消融技術(shù)優(yōu)于另一種消融技術(shù)。微波受任何類型的阻抗驅(qū)動(dòng)性能的“散熱”影響較小，可達(dá)到100°C以上的溫度，在較短的時(shí)間內(nèi)產(chǎn)生相對較大的消融體積，而不需要放置接地墊。射頻和微波消融治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移疾病有相似的技術(shù)效果和局部進(jìn)展率，盡管微波對血管周圍腫瘤有更好的效果。
縱觀文獻(xiàn)，支持IRE應(yīng)用于結(jié)直腸肝轉(zhuǎn)移疾病的數(shù)據(jù)有限，主要集中在如果接受熱消融或手術(shù)治療，被認(rèn)為有側(cè)枝損傷高風(fēng)險(xiǎn)的部位的腫瘤。2018年一項(xiàng)美國的回顧性研究結(jié)果顯示，MWA的手術(shù)時(shí)間較RFA明顯縮短，病灶的局部復(fù)發(fā)率RFA組是20%，MWA組為10%，有明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
【經(jīng)皮消融與其他治療方法的比較】
EORTC-CLOCC試驗(yàn)的結(jié)果表明，消融+部分肝切除組與單純部分肝切除組的存活率相當(dāng)，有可能導(dǎo)致長期的疾病控制，而且并發(fā)癥發(fā)生率較低，支持消融而不是單純化療。因此，對于不能切除的CRLM的證據(jù)似乎達(dá)到了最高水平。NCCN指南指出，只要所有可見的疾病都能被根除，建議單獨(dú)消融或與切除聯(lián)合治療CLM。經(jīng)皮消融的臨床結(jié)果肯定在改善，在最近的系列中，5年存活率超過50%，與手術(shù)切除的結(jié)果相似。比較部分肝切除術(shù)與經(jīng)皮微波消融術(shù)或部分肝切除術(shù)加熱消融術(shù)與較大肝切除術(shù)的存活率和并發(fā)癥發(fā)生率。目前，在日常的臨床實(shí)踐中，選擇經(jīng)皮穿刺技術(shù)而不是手術(shù)方法的原因包括：周圍小腫瘤可以邊緣切除，患者有并發(fā)癥，未來肝臟殘留物不足，患者的選擇，以及靶病變的解剖定位困難。影響治療決定和結(jié)果的一個(gè)不可測量的參數(shù)是靶病變的位置。肝切除范圍的擴(kuò)大顯然與發(fā)病率有關(guān)，不僅與病灶大小有關(guān)，而且與部位有關(guān)。對于中心部位的病灶，肝切除會導(dǎo)致大體積的切除，經(jīng)皮消融可以提供類似的療效和成功率，但并發(fā)癥和發(fā)病率較低，且不會相關(guān)的肝實(shí)質(zhì)丟失。對于可切除的患者，經(jīng)皮消融也可以是首選，只要腫瘤可以在邊緣范圍內(nèi)消融，并在要求密切成像隨訪的時(shí)間理論測試范圍內(nèi)進(jìn)行消融；這比進(jìn)行切除更安全，因?yàn)樗试S疾病的生物學(xué)表現(xiàn)出來，同時(shí)提供類似手術(shù)的局部治療，但發(fā)病率要低得多。
手術(shù)和消融都是推薦和首選的治療方法，而不是放療。這是因?yàn)槟壳傲Ⅲw定向體部放療(SBRT)治療結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移疾病的證據(jù)很少。大量的消融文獻(xiàn)報(bào)道，3年生存率高達(dá)88.6%，5年生存率高達(dá)53%，而7~10年的長期生存率為18.0%~35.9%，明顯高于SBRT術(shù)后。經(jīng)皮消融以正常肝組織的安全邊緣破壞靶腫瘤，而不損害未受累的肝組織。這與SBRT應(yīng)用相反，SBRT通過周圍的輻射入口影響更多的正常肝實(shí)質(zhì)，從而導(dǎo)致肝臟毒性。因此，重復(fù)使用SBRT治療更有可能導(dǎo)致肝臟毒性甚至失敗。相反，經(jīng)皮消融很容易允許重復(fù)的熱消融，毒性有限，提供與那些可以治療后續(xù)腫瘤和局部腫瘤進(jìn)展(LTP)的患者相同的生存期，而那些可以治療單個(gè)腫瘤的患者。與SBRT相比，經(jīng)皮熱消融以更低的成本和單次療程提供了更好的腫瘤學(xué)結(jié)果，而不像需要SBRT的高成本多療程。
熱消融是一種具有局部治療意圖的腫瘤治療方法，可提供顯著和持續(xù)的局部腫瘤控制。在化療的基礎(chǔ)上加用熱消融術(shù)可以降低發(fā)病率、死亡率和成本，提高生存率。消融邊緣是優(yōu)化局部腫瘤控制的最重要、最單一的技術(shù)因素。腫瘤的大小和數(shù)量、位置、生物學(xué)和遺傳學(xué)是影響療效和安全性的額外因素。就存活率而言，經(jīng)皮消融與外科手術(shù)相比較，并發(fā)癥發(fā)生率較低，已成為結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者綜合治療中的重要一環(huán)。
參考文獻(xiàn) ：
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