我國是肝細(xì)胞肝癌（hepatocellular carcinoma，HCC）的大國，新發(fā)病例和死亡病例占全世界的50%以上。肝癌起病隱匿、惡性程度高、侵襲性強(qiáng)、初診時(shí)約50%的患者已經(jīng)是局部晚期或肝外轉(zhuǎn)移，預(yù)后差。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國每年死于原發(fā)性肝癌的患者約有37.2萬，僅次于肺癌，嚴(yán)重威脅人們的健康與生活質(zhì)量。手術(shù)是肝癌最主要的根治性治療手段，但術(shù)后5年總生存率(overall survival, OS )僅約為50% ,5年復(fù)發(fā)率可達(dá)60% ~ 70%乃至更高。因此，如何降低術(shù)后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，提高術(shù)后患者生存，成為目前重要的臨床研究熱點(diǎn)。目前有多種手段用于肝癌術(shù)后輔助，臨床上該如何選擇？
肝癌術(shù)后預(yù)后不良因素分析
綜合文獻(xiàn)報(bào)告，目前公認(rèn)的肝癌術(shù)后不良預(yù)后因素包括：
切緣陽性或近切緣：這是術(shù)后復(fù)發(fā)最主要的不良預(yù)后因素，多項(xiàng)研究指出切緣陽性和窄切緣會增加肝內(nèi)復(fù)發(fā)率，而切緣>1cm是影響肝癌患者無復(fù)發(fā)生存（recurrence freesurvival,RFS）率的獨(dú)立預(yù)后因素。研究顯示在一定范圍內(nèi)，切緣距離越寬者OS和RFS越高，其中切緣小于等于1cm或切緣陽性的復(fù)發(fā)率最高、預(yù)后最差。
微血管侵犯（microvascular invasion, MVI），也稱微血管癌栓，主要是指在顯微鏡下于內(nèi)皮細(xì)胞襯覆的血管腔內(nèi)見到癌細(xì)胞巢團(tuán)?！对l(fā)性肝癌規(guī)范化病理診斷指南》將MVI進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分級。M0級:未發(fā)現(xiàn)MVI；M1（低危組）：≤5個(gè)MVI，且發(fā)生于近癌旁區(qū)域（≤1 cm）；M2（高危組）：>5個(gè)MVI或MVI發(fā)生于遠(yuǎn)癌旁區(qū)域（>1 cm）.
腫瘤數(shù)量和大小 ：一般將肝內(nèi)的結(jié)節(jié)的數(shù)量≥3個(gè)定義為多發(fā)結(jié)節(jié) 。多發(fā)結(jié)節(jié)和腫瘤>5 cm也是影響肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)與轉(zhuǎn)移的重要因素。多項(xiàng)研究表明，多發(fā)結(jié)節(jié)與腫瘤大于5cm的術(shù)后5年生存率明顯降低。一項(xiàng)對184例肝癌術(shù)后患者的回顧性分析顯示腫瘤大于5cm患者的的中位生存期與腫瘤小于5cm的中位生存期，分別為 36 個(gè)月vs117 個(gè)月。
術(shù)前AFP水平：術(shù)前AFP水平>400ng/ml是肝癌術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立預(yù)后因素。也有研究者將AFP與腫瘤直徑之比 （a-fetoprotein-size ratio index, ASRI ）作為預(yù)測肝癌術(shù)后患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)， 研究結(jié)果表明術(shù)前 ASRI>20 是預(yù)測早期肝內(nèi)復(fù)發(fā)的有效指標(biāo)。
乙肝病毒負(fù)荷：乙肝病毒高負(fù)荷也是影響術(shù)后復(fù)發(fā)和生存的危險(xiǎn)因素，其可能機(jī)制包括損害肝功能影響治療耐受性， 以及多中心肝癌的發(fā)生等。
肝癌術(shù)后輔助治療
胸腺法新：一項(xiàng)用胸腺法新用于肝癌術(shù)后的輔助對照研究，納入了可切除手術(shù)的57例病人，隨機(jī)分為手術(shù)切除與手術(shù)切除聯(lián)合胸腺法新組。結(jié)果顯示，聯(lián)合組的中位OS與單純手術(shù)組有所延長，10.0個(gè)月vs7.0個(gè)月。另一項(xiàng)研究也顯示了同樣的結(jié)論。小肝癌手術(shù)聯(lián)合胸腺法新與單純手術(shù)組相比，5年無復(fù)發(fā)生存期比例分別為53%vs32%。5年OS分別為82%vs62%。顯示胸腺法新作為肝癌術(shù)后輔助治療能帶來生存獲益。
索拉非尼：索拉非尼為多激酶抑制劑，具有抑制腫瘤細(xì)胞增殖及抑制腫瘤新生血管生成的作用。多項(xiàng)研究顯示，對于手術(shù)切除后具有高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的肝癌患者，索拉非尼可有助于減少術(shù)后復(fù)發(fā)，改善患者預(yù)后。2018年ESMO上公布了一項(xiàng)評估肝癌伴MVI患者索拉非尼輔助治療獲益的研究。手術(shù)聯(lián)合索拉非尼組的累積RFS（無復(fù)發(fā)生存欺期）率及累積OS率均高于單純手術(shù)組，1年RFS
率提高51.1%，3年RFS率提高32.1%，1年OS率提高45.5%，3年OS率提高41.9%，表明術(shù)后索拉非尼輔助治療可顯著延長MVI陽性患者的術(shù)后生存，減少術(shù)后復(fù)發(fā)。另一項(xiàng)研究的結(jié)果與此相似，聯(lián)合組與對照組的中位OS37.0個(gè)月vs24.0個(gè)月。但對低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)肝癌的術(shù)后輔助治療中并沒有取得陽性結(jié)果。2015 年隨機(jī)雙盲III期隨機(jī)對照研究STORM研究并沒有獲得陽性結(jié)果 ， 該研究對 1 114例根治術(shù)后患者隨機(jī)分為索拉非尼治療組 （ 558 例 ） 和安慰劑組 （ 556 例 ），結(jié)果顯示兩組的主要研究終點(diǎn)中位 RFS 分別為 33.3 個(gè)月和 33.7 個(gè)月
侖伐替尼：侖伐替尼也是一種口服酪氨酸酶抑制劑，能選擇性地抑制參與腫瘤血管生成和腫瘤生長的受體 ，作用靶點(diǎn)較索拉非尼更集中、抑制作用更強(qiáng)。一項(xiàng)III期臨床REFLECT研究，侖伐替尼對比索拉非尼，雖然中位OS類似（13.6個(gè)月vs12.3個(gè)月），但中位PFS有顯著提高（7.4個(gè)月vs3.7個(gè)月），ORR也有顯明的提升（24.1%vs9.2%）。雖然從臨床研究的數(shù)據(jù)看，侖伐替尼明顯優(yōu)于索拉非尼，但目前尚未見有侖伐替尼與索拉非尼用于肝癌術(shù)后輔助的頭對頭研究報(bào)道。
肝動脈栓塞化療：目前較大樣本的研究結(jié)果顯示，術(shù)后TACE預(yù)防性介入對有高危因素的患者的DFS有潛在的獲益，而對無高危因素，尤其符合Milan標(biāo)準(zhǔn)的患者受益不大。更有研究提出，TACE不僅不能預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)，相反引起肝功能損害或免疫功能低下。TACE聯(lián)合全身化療降低DFS，且更容易導(dǎo)致肝外復(fù)發(fā)。
碘[131I]美妥昔單抗：碘[131I]美妥昔單抗，一種用于導(dǎo)向放射治療肝癌的碘[131I]標(biāo)記的新型單抗。是全球第一個(gè)批準(zhǔn)上市用于中晚期原發(fā)性肝癌的放射免疫靶向藥物。能夠特異性結(jié)合肝癌細(xì)胞膜抗原HAb18G/CD147，抑制肝癌轉(zhuǎn)移與擴(kuò)散。CD147抗原是細(xì)胞外基質(zhì)金屬蛋白酶的誘導(dǎo)物，在約60%的肝癌中都有表達(dá)，能夠預(yù)測腫瘤轉(zhuǎn)移和較差的生存預(yù)后。放射性核素碘[131I]能夠特異性地在肝腫瘤區(qū)濃聚，發(fā)射的β射線持續(xù)內(nèi)放射，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。
一項(xiàng)多中心的肝切除術(shù)后使用碘[131I]美妥昔單抗輔助治療的隨機(jī)對照多中心開放標(biāo)簽2期研究結(jié)果登頂《柳葉刀-胃腸病學(xué)和肝臟病學(xué)》雜志。與對照相比 ，術(shù)后4-6周內(nèi)進(jìn)行一次肝動脈注射碘[131I]美妥昔單抗，5年RFS度為43.4%，而對照組僅為21.7%。在5年OS率方面，治療組5年OS率為62.4%，而對照組為33.7%，前者的5年OS率是后者的近1倍。
圖A為無復(fù)發(fā)生存曲線，圖B為總生存曲線（碘[131I]美妥昔單抗（紅線）組與對照（藍(lán)線）
二組的2年復(fù)發(fā)率有顯著的區(qū)別，治療組與對照組的十年復(fù)發(fā)率分別為28.2%vs64.1%。如果術(shù)后二年內(nèi)沒有復(fù)發(fā)，則二組的5年生存率沒有明顯的差別。二年內(nèi)復(fù)發(fā)影響了總生存時(shí)間。
PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑：帕博利珠單抗以及伊匹木單抗已經(jīng)被批準(zhǔn)用于黑色素的術(shù)后輔助治療。目前已經(jīng)有些免疫檢查點(diǎn)抑制劑從一線治療向肝癌術(shù)后輔助治療進(jìn)軍，也有多個(gè)臨床在開展。IMbrave 050是一項(xiàng)阿替利珠聯(lián)合貝伐單抗用于肝癌術(shù)后的輔助治療研究，雖然研究尚在進(jìn)行之中，但已經(jīng)看到了初步的療效，期待T+A的Ta能像一線治療一樣，取得不俗的結(jié)果 。
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