大腦的神經(jīng)雕刻師如何展現(xiàn)鬼斧神工？
撰文 | 元怪物
編輯 | 科考夫
來源：科考夫瞭望
大腦是一個(gè)非常強(qiáng)大的運(yùn)算機(jī)器。視覺、聽覺、嗅覺、觸覺、味覺和自我感覺每一秒都在接收和處理異常龐大的信息量，解構(gòu)和重建著外部世界。這個(gè)過程是怎樣的？這恐怕是自成為智慧生物產(chǎn)生自我意識(shí)以來就在困擾人類的最本初的問題之一了。對(duì)此一個(gè)神經(jīng)科學(xué)家會(huì)說，如果我們知道了大腦感受和處理信息的方式，或許能對(duì)這個(gè)問題的答案有幾分理解（并不）。要理解大腦不僅要知道它的硬件構(gòu)成（組成單元、輸入輸出、連接方式、圖譜等等），還要知道它的算法（編碼、分發(fā)、篩選、提取、整合等等）。
圖1. Reverse phi illusion。你是否感覺立方體在連續(xù)地轉(zhuǎn)動(dòng)？事實(shí)上這張gif是幾幀連續(xù)的正片緊接幾幀連續(xù)的負(fù)片，用前景背景的切換欺騙視覺系統(tǒng)對(duì)運(yùn)動(dòng)信號(hào)的處理。來源: reddit。
神經(jīng)系統(tǒng)的基本運(yùn)算形式，有興奮性活動(dòng)（Excitation, E）和抑制性活動(dòng)（Inhibition, I）這兩種。興奮性活動(dòng)，是指神經(jīng)元A發(fā)放信號(hào)給神經(jīng)元B，使B被激活釋放動(dòng)作電位；而抑制性則相反，神經(jīng)元A發(fā)放信號(hào)給B，使B在接下來的一段時(shí)間內(nèi)更難以被激活。和抑制相比，興奮的作用就像按下開關(guān)點(diǎn)亮電燈一樣直截了當(dāng)，那么抑制過程有什么用呢？對(duì)這個(gè)問題，諾獎(jiǎng)得主、澳大利亞神經(jīng)生理學(xué)家John Eccles爵士（1963年因研究動(dòng)作電位與Alan Hodgkin、Andrew Huxley共同獲獎(jiǎng)）是這么說的：
“我總是認(rèn)為抑制作用是一個(gè)雕刻塑形的過程。在每一個(gè)突觸傳遞階段，抑制作用都鑿去了大量的興奮行為，使神經(jīng)元活動(dòng)變得更具體更特定更明確。”
圖2. 共享諾獎(jiǎng)的電生理三巨頭。來源：https://www.nobelprize.org/
理解抑制的必要性不太難。我們知道大腦運(yùn)算的目的，尤其是在運(yùn)動(dòng)控制中，常常是輸出穩(wěn)定可靠的信號(hào)以較為高效的方式準(zhǔn)確地實(shí)現(xiàn)一個(gè)目的——比如你伸出手臂拿起水杯的過程。我們可以把大腦中實(shí)現(xiàn)這一過程的腦回路簡化成一個(gè)簡單的把杯子送到嘴邊的PID控制器（proportionate-integral-derivative controller，比例-積分-微分控制器）。
有基礎(chǔ)工程學(xué)知識(shí)的讀者應(yīng)該不會(huì)感到陌生。PID控制器是應(yīng)用最廣泛的自動(dòng)控制裝置。PID控制器的命令生成依賴于三項(xiàng)：P（比例）產(chǎn)生與目標(biāo)誤差成比例的命令（命令與手臂和杯子的距離成正比，越遠(yuǎn)則手臂移向杯子的命令越強(qiáng)）；I（積分）確保可以達(dá)到而不只是趨近目標(biāo)（這個(gè)命令與手臂與杯子距離在過去一段時(shí)間內(nèi)的總和成比例，這樣當(dāng)手臂離杯子非常近的時(shí)候，由于積分不僅僅考慮當(dāng)下的狀態(tài)，這一項(xiàng)并不會(huì)像P項(xiàng)一樣也迅速變?。?；D（微分）根據(jù)誤差變化速率給予命令一定限制避免過沖（此項(xiàng)是一個(gè)與手臂移向杯子的速率成正比的鉗制作用，手臂移動(dòng)速率越快，遏制作用越強(qiáng)）。比較這三項(xiàng)，不難看出D是一個(gè)抑制命令。如果把D移除，只靠PI控制器則很可能會(huì)讓你的手臂在馬克杯的附近持續(xù)震蕩難以穩(wěn)定下來（圖3）。
PID控制器的例子中，抑制的作用可以從兩個(gè)角度理解：一方面興奮性命令（P,I）已經(jīng)能夠?qū)⑾到y(tǒng)調(diào)整到目標(biāo)狀態(tài)，抑制則讓系統(tǒng)穩(wěn)定于目標(biāo)值；從另一個(gè)角度來說，抑制也是直接參與命令的塑造指導(dǎo)系統(tǒng)的輸出。PID是一個(gè)過度簡化的例子，但這個(gè)例子揭示的抑制作用所扮演的角色，也適用于大腦中復(fù)雜得多的神經(jīng)計(jì)算。
圖3. PID控制器幫你的手臂迅速穩(wěn)定在水杯，PI控制器則只會(huì)讓你的手臂在水杯附近瘋狂震顫。
中間神經(jīng)元，實(shí)現(xiàn)抑制作用的神經(jīng)元件
在大腦中，抑制作用主要是通過抑制性中間神經(jīng)元（inhibitory interneuron）這種神經(jīng)元實(shí)現(xiàn)的。與連結(jié)不同功能區(qū)域的投射神經(jīng)元相反，這些神經(jīng)元絕大多數(shù)都是作用于本地的（圖4）。它們負(fù)責(zé)調(diào)諧、修剪本地環(huán)路中興奮性主神經(jīng)元的活動(dòng)。抑制性中間神經(jīng)元的活動(dòng)與興奮性神經(jīng)元的活動(dòng)高度耦合，將興奮/抑制平衡（E/I balance）維持在穩(wěn)定的范圍內(nèi)。如果以特殊的方式移除大腦某些區(qū)域的抑制作用，不受控制的興奮性電活動(dòng)就會(huì)導(dǎo)致癲癇，說起來也和PI控制器的震蕩有幾分相似。E/I失衡被認(rèn)為和眾多神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)，相關(guān)文獻(xiàn)浩如煙海，但正如前面PID控制器的例子所示，抑制的平衡可能只是抑制的計(jì)算功能一體兩面。抑制作用執(zhí)行的計(jì)算操作是一個(gè)更具體更有趣的研究角度。
圖4. 中間神經(jīng)元和投射神經(jīng)元
大腦能夠進(jìn)行的計(jì)算操作多種多樣。相應(yīng)的，抑制性神經(jīng)元可能也是大腦中最多樣的神經(jīng)元類型——盡管它們數(shù)量只占了皮層神經(jīng)元總數(shù)的10-15%（大鼠）。對(duì)于抑制性神經(jīng)元可以有多種分類方法。一些稍早的研究發(fā)現(xiàn)可以依據(jù)一些特征蛋白的表達(dá)大致將它們分成三個(gè)大類——表達(dá)小清蛋白的PV neuron（parvalbumin-expressing neurons），表達(dá)生長激素抑制素的SOM neuron（somatostatin expressing neurons）以及表達(dá)5-羥色胺a型受體的5HT3aR expressing neurons。這些大類之下，還可以根據(jù)神經(jīng)元所處位置、形態(tài)、突觸連接、電生理性質(zhì)等等細(xì)分成許多小類。目前十分流行的RNA轉(zhuǎn)錄譜分析則是考慮了各種基因表達(dá)的“終極”神經(jīng)元分類手段。雖然中間神經(jīng)元五花八門，但是好在它們執(zhí)行的底層計(jì)算類別是有限的，而且人們往往發(fā)現(xiàn)根據(jù)特征蛋白劃分的各種中間神經(jīng)元在不同區(qū)域執(zhí)行的功能總是差不多，因此并非無跡可尋。
研究這些細(xì)胞如何幫助我們理解大腦的整體運(yùn)算？我們知道計(jì)算的層次結(jié)構(gòu)是極重要的。例如，對(duì)于一個(gè)邏輯電路，其中的信號(hào)要被一個(gè)局部環(huán)路處理然后傳輸?shù)较乱粋€(gè)局部環(huán)路；每個(gè)局部環(huán)路內(nèi)又有各種具有通用功能的小組件——邏輯門；每個(gè)邏輯門又是由只能實(shí)現(xiàn)接通/斷開這樣簡單操作的半導(dǎo)體元件排列組合而來。而大腦幾乎有可以對(duì)應(yīng)起來的層次：半導(dǎo)體元件對(duì)應(yīng)單個(gè)神經(jīng)元；邏輯門元件對(duì)應(yīng)神經(jīng)元組成的環(huán)路模組（neural circuit motif）；局部環(huán)路對(duì)應(yīng)不同腦區(qū)的本地環(huán)路；本地環(huán)路之間聯(lián)系起來成為一個(gè)整體就得到了大腦（圖5）。就像從邏輯門到計(jì)算機(jī)，要搞明白大腦計(jì)算我們也至少得從搞明白小規(guī)模神經(jīng)環(huán)路的基礎(chǔ)運(yùn)算開始，而研究抑制性中間神經(jīng)元和依靠它們才得以實(shí)現(xiàn)的各種神經(jīng)環(huán)路模組正是回答這個(gè)宏大問題的出發(fā)點(diǎn)。
圖5. 計(jì)算的層次結(jié)構(gòu)
中間神經(jīng)元組成的神經(jīng)元計(jì)算模組
鋪墊了這么多，現(xiàn)在讓我們來看看這樣的環(huán)路模組有什么。由抑制性神經(jīng)元構(gòu)成的經(jīng)典環(huán)路模組主要有三種：前饋抑制（feedforward inhibition）、反饋抑制（feedback inhibition）和去抑制（disinhibition）。
前饋抑制（圖6）是指輸入的興奮性信號(hào)同時(shí)發(fā)送給本地的興奮性主神經(jīng)元和抑制性中間神經(jīng)元，中間神經(jīng)元再抑制主神經(jīng)元活動(dòng)。這個(gè)結(jié)構(gòu)的效果是主神經(jīng)元會(huì)開始放電，經(jīng)過了一個(gè)延遲才被中間神經(jīng)元抑制，原理是化學(xué)突觸傳導(dǎo)速率要比電信號(hào)慢、而這個(gè)回路中從輸入經(jīng)中間神經(jīng)元再到主神經(jīng)元的抑制作用相比于主神經(jīng)元直接接受的興奮輸入多跨了一個(gè)化學(xué)突觸，這樣就形成了一個(gè)短暫的有效時(shí)間窗口。在主神經(jīng)元活動(dòng)上體現(xiàn)為強(qiáng)烈“銳化（sharpened）”的時(shí)間響應(yīng)（圖6）。這個(gè)現(xiàn)象廣泛存在于各種腦區(qū)的前饋神經(jīng)回路。
人們認(rèn)為這樣的結(jié)構(gòu)實(shí)現(xiàn)了重合檢測器（coincidence detector）的效果：只有當(dāng)在這個(gè)時(shí)間窗口內(nèi)主神經(jīng)元接受的信號(hào)超過一定閾值，才會(huì)激發(fā)主神經(jīng)元活動(dòng)傳遞給下游，否則就被判定為無效信號(hào)被剔除——不就是與或門嘛。只是由于神經(jīng)元電活動(dòng)的特殊性，由抑制性中間神經(jīng)元界定的時(shí)間窗口就十分重要。精確控制信息傳遞的時(shí)間窗口也是時(shí)序邏輯電路的關(guān)鍵之一，在某種意義上時(shí)鐘設(shè)定寄存器的步調(diào)恰似前饋抑制神經(jīng)元與主神經(jīng)元的關(guān)系。前饋抑制也被認(rèn)為控制著主神經(jīng)元的增益（gain control），能夠避免信號(hào)過載。我們知道神經(jīng)元的放電頻率是有上限的，但是許多感官刺激卻有很大的動(dòng)態(tài)范圍——比如對(duì)比度可以從完全看不清到銳利得刺眼。如何讓神經(jīng)元編碼刺激信號(hào)時(shí)不至于那么容易飽和？在前饋抑制中，我們注意到中間神經(jīng)元的活動(dòng)也受到輸入信號(hào)的直接控制，也就是說輸入信號(hào)越強(qiáng)，對(duì)應(yīng)主神經(jīng)元活動(dòng)也越強(qiáng)，主神經(jīng)元接受到的抑制信號(hào)也越強(qiáng)。這種成比例的抑制信號(hào)叫做除法抑制（divisive inhibition）或分路抑制（shunting inhibition），常見于各種感受系統(tǒng)的神經(jīng)環(huán)路中，比如視皮層、嗅球、軀體感覺系統(tǒng)等。執(zhí)行這項(xiàng)功能的往往是快速放電的PV神經(jīng)元。
圖6. 前饋抑制和除法抑制
反饋抑制是指抑制性神經(jīng)元接收來自主神經(jīng)元的輸入，再回饋一個(gè)抑制作用給主神經(jīng)元。我們前面說過，大腦皮層的中間神經(jīng)元少于興奮性主神經(jīng)元。實(shí)際的情況是，一個(gè)中間神經(jīng)元可能同時(shí)接收很多個(gè)主神經(jīng)元的輸入，它的抑制作用又反饋給這些主神經(jīng)元，于是就形成了側(cè)向抑制（lateral inhibition）。側(cè)向抑制可以增強(qiáng)主神經(jīng)元編碼的信噪比和保真度。
想象有十個(gè)主神經(jīng)元分別主要響應(yīng)十種不同的氣味，神經(jīng)元A對(duì)氣味分子a有強(qiáng)烈的響應(yīng)，神經(jīng)元B雖然主要響應(yīng)氣味分子b，但它對(duì)氣味分子a也會(huì)有微弱響應(yīng)。這樣當(dāng)氣味分子a出現(xiàn)時(shí)，神經(jīng)元A會(huì)強(qiáng)烈放電，而B也會(huì)有微弱放電，這就給一一對(duì)應(yīng)的氣味系統(tǒng)引入了潛在噪音。側(cè)向抑制神經(jīng)元能廣泛接收所有這些ABCD……神經(jīng)元的輸入，反饋給它們均一的抑制作用。這個(gè)抑制作用剛好可以抵消B神經(jīng)元的弱活動(dòng)和其他神經(jīng)元的自發(fā)放電，但是又不足以完全抵消A神經(jīng)元的強(qiáng)活動(dòng)。得益于這個(gè)反饋，神經(jīng)元的活動(dòng)就可以更可靠地表征到底聞到的是哪種氣味了。這里均一的側(cè)向抑制作用叫做減法抑制（subtractive inhibition）。它的存在等同于整體提高了興奮性主神經(jīng)元放電的閾值，因而增強(qiáng)了響應(yīng)的特異性，降低了系統(tǒng)誤報(bào)的概率。這種側(cè)向抑制的運(yùn)算模組也存在于多種感受皮層，如嗅覺皮層、視覺皮層等等。在視覺皮層中，SOM神經(jīng)元介導(dǎo)的側(cè)向抑制幫助界定了視覺神經(jīng)元的有效感受區(qū)域（感受野）的大?。╯ize tuning）。
圖7. 反饋抑制與減法抑制
側(cè)向抑制也可以同步神經(jīng)元活動(dòng)。比如負(fù)責(zé)調(diào)控運(yùn)動(dòng)發(fā)起等行為的大腦紋狀體（striatum），在此處的膽堿能中間神經(jīng)元（cholinergic interneuron）之間也存在SOM神經(jīng)元介導(dǎo)的側(cè)向抑制。平時(shí)這些膽堿能神經(jīng)元互相抑制比較平靜，而當(dāng)系統(tǒng)接收到來自上游的強(qiáng)輸入，這些神經(jīng)元就會(huì)同時(shí)爆發(fā)短促而強(qiáng)烈的同步放電。
去抑制是指抑制性神經(jīng)元A作用于抑制性神經(jīng)元B上，神經(jīng)元B又在抑制興奮性主神經(jīng)元。所以當(dāng)A被興奮性輸入激活，B就會(huì)被A沉默，而主神經(jīng)元隨即掙脫了B的束縛便可開始做愛做的事情了。去抑制靠多出的這一層抑制性神經(jīng)元，實(shí)現(xiàn)了對(duì)主神經(jīng)元更高級(jí)的控制。例如表達(dá)血管活性腸肽（vasoactive intestinal peptide, VIP）的中間神經(jīng)元是5HT3aR神經(jīng)元大類下的一個(gè)主要的小類。這些神經(jīng)元常常把它們的突觸搭在別的抑制性中間神經(jīng)元上，介導(dǎo)去抑制作用。在感覺皮層中，VIP神經(jīng)元收到較強(qiáng)的來自下游的反饋信號(hào)。我們知道感知的過程不是被動(dòng)的，而是處于動(dòng)態(tài)調(diào)整中。VIP神經(jīng)元因此有可能正是負(fù)責(zé)通過去抑制作用介導(dǎo)著來自下游更高級(jí)的處理區(qū)域的反饋調(diào)節(jié)。也有一些研究注意到某些VIP神經(jīng)元本身也接收到直接來自上游的輸入信號(hào)，這些VIP神經(jīng)元實(shí)際上介導(dǎo)了前饋去抑制，因此也很可能直接參與到本地的信號(hào)處理中。
某些科學(xué)家認(rèn)為由VIP神經(jīng)元介導(dǎo)的去抑制效果可能是注意力 (attention) 的生理基礎(chǔ)。當(dāng)我們的注意力集中于某種感官認(rèn)知，那種感官就會(huì)變得更敏銳一點(diǎn)，甚至可以辨識(shí)十分細(xì)微的信號(hào)。這個(gè)VIP神經(jīng)元的模型是這樣解釋的：來自高級(jí)認(rèn)知中心如前額葉的注意力激活信號(hào)，激活了感覺皮層的VIP神經(jīng)元，VIP神經(jīng)元抑制本地的其他抑制性神經(jīng)元從而釋放了主神經(jīng)元被封印的能力，這樣你就可以看得更清楚、聽得更分明了。所以VIP神經(jīng)元也被一些人戲稱為“給一屎細(xì)胞” (give a shit cell)。
圖8. 兩種去抑制套路
當(dāng)然，也很有可能還有其他重要的模型沒有提到甚至尚未發(fā)現(xiàn)。我想有必要說明，還有許多不需要抑制性神經(jīng)元參與的基礎(chǔ)環(huán)路模組，比如一個(gè)興奮性神經(jīng)元整合多個(gè)興奮性神經(jīng)元輸入形成的類似于與/或門（如視皮層神經(jīng)元對(duì)視網(wǎng)膜輸出信號(hào)的整合）。
以上就是常見的三種抑制性神經(jīng)元參與的環(huán)路模組。除了構(gòu)成環(huán)路模組外，抑制性神經(jīng)元也參與生成神經(jīng)環(huán)路的周期振動(dòng)（neural oscillation）。許多神經(jīng)元有節(jié)律地同步發(fā)放電活動(dòng)，就產(chǎn)生了不同頻率的腦電波（就是廣告里常出現(xiàn)的α、β、γ、θ波等等）。許多人認(rèn)為腦波是大腦的節(jié)拍器、信號(hào)傳輸?shù)墓卉?。周期性的放電行為，又有些像同步時(shí)序邏輯電路由時(shí)鐘控制的信息傳遞。神經(jīng)的周期振動(dòng)本身又是一個(gè)宏大的話題，本文不做過多延伸。
結(jié) 語
感謝你讀到這里！希望此時(shí)關(guān)于大腦中的抑制作用你能有一個(gè)大致的認(rèn)識(shí)。無論你以前自己是否考慮過這些問題，筆者都希望這篇文章多少能提供一些有益的信息或角度。顯然人類對(duì)大腦計(jì)算基礎(chǔ)的理解還非常初級(jí)，這個(gè)有可能是整個(gè)宇宙中最復(fù)雜的系統(tǒng)還有異常廣袤的未知領(lǐng)域需要探索。神經(jīng)科學(xué)絕不是單純的生物學(xué)，要做更深入的研究離不開生物學(xué)家與數(shù)學(xué)家、物理學(xué)家、計(jì)算機(jī)科學(xué)家以及工程師們的通力合作。神經(jīng)生物學(xué)的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)現(xiàn)在比以往任何時(shí)候都更需要數(shù)理和工程的解讀來獲得真正的含義。寫這篇文章的想法存在了很長時(shí)間。為了盡可能圍繞計(jì)算這個(gè)主題同時(shí)引起不同背景讀者的興趣，筆者嘗試進(jìn)行了一些生物描述以外的延申。但是能力有限，在非專業(yè)領(lǐng)域難免對(duì)某些概念的理解和解釋有偏差甚至錯(cuò)誤，請(qǐng)讀者原諒。
圖9. 深入理解大腦的奧秘需要神經(jīng)科學(xué)與其他各學(xué)科的緊密合作
最后這里想再拋出一個(gè)問題來作為結(jié)束：假設(shè)某一天我們真的理解了大腦不同層級(jí)以及所有層級(jí)間的相互關(guān)系，我們就理解了大腦嗎？一個(gè)二元論主義者會(huì)說：“不。軟件算法是可以獨(dú)立于硬件原理存在的。比如合并排序（merge sort）這種算法，作為一個(gè)思想可以應(yīng)用在任何計(jì)算機(jī)上。搞明白計(jì)算機(jī)的工作原理也許能讓我們自己造出一臺(tái)計(jì)算機(jī)，但是無助于我們理解合并排序算法本身！”。一個(gè)神經(jīng)學(xué)家會(huì)說：“可是這樣武斷的硬件/軟件劃分，是否適用于大腦呢？”（有關(guān)討論見Brain-Wise: Studies in Neurophilosophy, Chapter 1, by Churchland, P. S.）
參考資料
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5. Tremblay, Robin, Soohyun Lee, and Bernardo Rudy. "GABAergic interneurons in the neocortex: from cellular properties to circuits." Neuron 91.2 (2016): 260-292.
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