本文來(lái)自微信公眾號(hào)：奇點(diǎn)網(wǎng)（ID：geekheal_com），作者：代絲雨，原文標(biāo)題：《〈細(xì)胞〉子刊：餓了肚子，強(qiáng)了藥效！科學(xué)家發(fā)現(xiàn)模擬禁食可抑制三陰性乳腺癌干細(xì)胞，并可增強(qiáng)靶向藥療效丨科學(xué)大發(fā)現(xiàn)》

對(duì)抗癌細(xì)胞的大路四通八達(dá)，其中一條就是“餓死”癌細(xì)胞。

不過(guò)，這里的“餓死”指的其實(shí)是特異性阻斷癌細(xì)胞獲取營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，讓它們無(wú)法茁壯生長(zhǎng)。而近些年來(lái)的一些研究表明，在飲食上做出一些限制，真的“餓肚子”，也能夠發(fā)揮協(xié)助抗癌的效果。

尤其值得一提的，就是限制熱量為標(biāo)準(zhǔn)飲食50%以下，以低水平碳水化合物和蛋白質(zhì)、相對(duì)較高脂肪為特征的模擬禁食飲食（FMD）了。在之前的研究中，科學(xué)家們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)FMD誘導(dǎo)的細(xì)胞因子水平變化，可以參與調(diào)節(jié)細(xì)胞保護(hù)相關(guān)基因，起到延緩腫瘤進(jìn)展的效果^[1]。

近期，一項(xiàng)發(fā)表在《細(xì)胞代謝》雜志上的新成果說(shuō)明了FMD限制腫瘤進(jìn)展的詳細(xì)機(jī)制^[2]。原來(lái)，F(xiàn)MD可通過(guò)降低葡萄糖水平和蛋白激酶A（PKA）信號(hào)傳導(dǎo)抑制三陰性乳腺癌（TNBC）干細(xì)胞，且能夠在分化癌細(xì)胞中激活多種可被藥物靶向的通路，也就是說(shuō)FMD可以有效增強(qiáng)相關(guān)靶向藥物的療效。

研究者分別在體外和小鼠體內(nèi)進(jìn)行了實(shí)驗(yàn)，體外使用低血清、低葡萄糖（STS）來(lái)模擬FMD；而小鼠采用特殊的FMD飲食，每周執(zhí)行4天，第1天卡路里為正常飲食的50%，2~4天為正常飲食的10%。

實(shí)驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，STS能夠減少TNBC SUM159癌細(xì)胞球的形成；在體內(nèi)，F(xiàn)MD也能夠減少TNBC的細(xì)胞更新頻率，延緩癌癥進(jìn)展。進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)MD增加了腫瘤內(nèi)Caspase3的表達(dá)，這意味著癌細(xì)胞凋亡增加了。

這種作用可以說(shuō)和FMD帶來(lái)的血糖降低是密不可分的。當(dāng)研究者向FMD小鼠的飲用水中增加3%的葡萄糖，就可以部分逆轉(zhuǎn)FMD誘導(dǎo)的腫瘤抑制作用，這和體外實(shí)驗(yàn)的結(jié)果也是一致的。進(jìn)一步分析則發(fā)現(xiàn)，背后的機(jī)制是葡萄糖減少導(dǎo)致的PKA途徑抑制。

也就是說(shuō)，F(xiàn)MD通過(guò)降低葡萄糖水平和抑制PKA減少了TNBC干細(xì)胞。

轉(zhuǎn)移是TNBC患者死亡的主要原因，所以研究者還觀察了FMD對(duì)轉(zhuǎn)移是否有效。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，F(xiàn)MD以及糖酵解酶己糖激酶抑制劑2DG，都能夠有效減少小鼠中TNBC的轉(zhuǎn)移，F(xiàn)MD+2DG的抗轉(zhuǎn)移效果甚至更好。

FMD+2DG預(yù)防轉(zhuǎn)移效果更好

這種效果在人類患者的數(shù)據(jù)集中也能夠得到一定的驗(yàn)證。

研究者們分析了一組接受鉑類化療的晚期TNBC患者的回顧性隊(duì)列，發(fā)現(xiàn)與基線血糖水平低于100mg/dL的正常血糖患者相比，高血糖患者的總生存期（OS）顯著更短。以110mg/dL作為分組標(biāo)準(zhǔn)，相關(guān)性依舊存在。

高血糖患者（紅）生存更差

不過(guò)，在之前的研究中，單獨(dú)的FMD雖然能夠消耗癌干細(xì)胞，但只能延緩腫瘤生長(zhǎng)，對(duì)無(wú)進(jìn)展生存期的改善卻很有限。是不是還有些可以改進(jìn)的地方呢？

研究者們對(duì)FMD動(dòng)物的癌細(xì)胞進(jìn)行了RNA測(cè)序，有了一些有趣的發(fā)現(xiàn)。除了一些促凋亡分子水平的變化，FMD還上調(diào)了PI3K-AKT途徑和mTOR途徑，而且這些現(xiàn)象只發(fā)生在分化的細(xì)胞中，而不發(fā)生在癌干細(xì)胞中。

這可是個(gè)絕妙的發(fā)現(xiàn)，因?yàn)镻I3K、AKT、mTOR，咱們都有現(xiàn)成的藥呀！

研究者在小鼠中測(cè)試了PI3K抑制劑pictilisib、AKT抑制劑ipatasertib和mTOR抑制劑雷帕霉素的效果，發(fā)現(xiàn)FMD能夠顯著改善這些抑制劑的抗腫瘤活性，而且將三種藥物聯(lián)用再加FMD，能夠得到最好的效果，有85%的小鼠PFS超過(guò)了150天。

FMD+靶向藥，效果更佳

另外，由于這些途徑的上調(diào)只發(fā)生在分化細(xì)胞中，而FMD能夠?qū)Π└杉?xì)胞產(chǎn)生抑制，因此研究者們還嘗試了FMD與FMD+靶向藥的序貫治療，發(fā)現(xiàn)FMD能夠顯著減少后期出現(xiàn)耐藥性的可能，可以更好地實(shí)現(xiàn)腫瘤抑制。

FMD可降低后續(xù)耐藥的風(fēng)險(xiǎn)

不過(guò)這畢竟還只是臨床前研究，至少FMD給小鼠和人類帶來(lái)的血糖降低效果就有很大差異。對(duì)臨床研究的分析顯示，人類執(zhí)行5天FMD，血糖可下降大約15%，而在小鼠中則會(huì)降低40%左右。而癌癥患者是否能夠承受得住“餓肚子”，也是需要考慮的問(wèn)題。

希望對(duì)機(jī)制的探索，能夠找到更好的治療方法吧。

參考資料：

[1]Di Biase, Stefano, et al. "Fasting-mimicking diet reduces HO-1 to promote T cell-mediated tumor cytotoxicity." Cancer cell 30.1 (2016): 136-146.

[2]https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(21)00486-1?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS1550413121004861%3Fshowall%3Dtrue#%20

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