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后生素:微生態(tài)療法新理念以及應(yīng)用前景

腸道菌群與宿主經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期共同進(jìn)化,宿主為腸道菌群提供了穩(wěn)定的環(huán)境,而腸道菌群為宿主提供巨大的功能,如消化復(fù)雜的膳食營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、合成營(yíng)養(yǎng)素和維生素、防御病原體和維護(hù)適宜的免疫系統(tǒng)等。因此,腸道菌群是維護(hù)宿主內(nèi)外環(huán)境穩(wěn)態(tài)的調(diào)控平臺(tái),對(duì)宿主的健康和疾病起著重要的作用。益生菌作為活的微生物,當(dāng)給予足夠數(shù)量時(shí)可對(duì)宿主健康產(chǎn)生有益作用,其作用機(jī)制主要是通過(guò)細(xì)胞培養(yǎng)和動(dòng)物模型演繹獲得,目前的證據(jù)不足以支持一種益生菌及其混合制劑對(duì)所有疾病有益,因而益生菌對(duì)人類健康的益處仍存在爭(zhēng)議。臨床上益生菌應(yīng)用有效的證據(jù)僅局限于某些消化系統(tǒng)疾病,如急性腹瀉、預(yù)防抗生素相關(guān)性腹瀉、腸易激綜合征和乳糖不耐受等。

研究揭示,宿主-腸道菌群相互作用的原理是通過(guò)腸道菌群分泌、降解的各種代謝物的介導(dǎo),驅(qū)使生態(tài)系統(tǒng)在不同的生理環(huán)境中的穩(wěn)定或恢復(fù)。這些代謝產(chǎn)物被稱為后生素(postbiotic),應(yīng)用后生素糾正腸道菌群紊亂,是微生態(tài)療法的重大進(jìn)展。

微生態(tài)制劑概念

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益生元

(prebiotics)

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益生元是指一組選擇發(fā)酵食物的成分,能特異性改變腸道菌群的組成和/或活性,對(duì)宿主的舒適和健康有益。2007年聯(lián)合國(guó)糧農(nóng)組織(FAO)將益生元定義為一組可以通過(guò)調(diào)節(jié)微生物菌群而有益于宿主健康的無(wú)生命的食品成分。益生元的主要成分有寡聚糖、 膳食纖維、抗性淀粉以及其他不被消化的低聚糖。母乳中含有較多不能被腸道分解的母乳低聚糖(HMOs)能促進(jìn)腸道有益菌增殖,具有益生元效應(yīng)。

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益生菌

(probiotics)

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2001年FAO/WHO把益生菌定義為:給予足夠數(shù)量、能夠?qū)λ拗鹘】诞a(chǎn)生有益作用的活的微生物。2012年FAO/WHO把益生菌的定義修改為:當(dāng)給予足夠數(shù)量、活的微生物時(shí),對(duì)宿主健康產(chǎn)生有益作用。特別強(qiáng)調(diào):①每一種益生菌具有菌株特異性,不能由此推測(cè)其他益生菌具有相同作用,須證明該菌株對(duì)宿主健康的有效性。②證明某一菌株對(duì)宿主健康的有益作用,不能等同于所有益生菌的特殊作用機(jī)制有關(guān)聯(lián)。常用的益生菌種類,如雙歧桿菌、乳桿菌、酪酸梭菌以及布拉格酵母菌等。益生菌是經(jīng)過(guò)馴化,可以通過(guò)發(fā)酵大量生產(chǎn)的細(xì)菌,不同于乳汁、口腔和腸道等體內(nèi)自有的有益菌——這些細(xì)菌僅存在個(gè)體中,可以通過(guò)現(xiàn)代生物技術(shù)檢測(cè)到,與益生菌存在差異。

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合生元

(synbiotics)

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以往認(rèn)為益生元與益生菌相加的復(fù)合制劑即為共生元,但研究證實(shí),隨意將二者相加的效果并不理想。當(dāng)前的觀點(diǎn)是某種益生菌在腸道定植,能夠特異性地利用益生元,在腸道增殖發(fā)酵,產(chǎn)生短鏈脂肪酸(SCFA)而放大作用,能夠改善腸道微生態(tài)環(huán)境,激活宿主免疫功能,預(yù)防和阻止致病菌易位。

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后生素

(postbiotics)

◆ ◆ ◆ ◆

后生素也有稱為“ 益生素”,或代謝產(chǎn)物、生物源素(biogenics),或去細(xì)胞上清液,是指由活菌代謝活動(dòng)分泌(代謝產(chǎn)物)或細(xì)菌死亡溶解后釋放的可溶性因子,能夠?qū)λ拗鳟a(chǎn)生有益影響??扇苄砸蜃影ǎ篠CFA、酶類、多肽類、磷壁酸、肽聚糖衍生物-胞壁肽、內(nèi)源性和外源性多糖、細(xì)菌外膜蛋白、維生素、膽汁酸、縮醛磷脂以及長(zhǎng)鏈脂肪酸等。腸道菌群所形成的代謝產(chǎn)物可分為三大類:①由腸道菌群直接從飲食成分中產(chǎn)生的代謝物, 如SCFA(主要指乙酸、 丙酸和丁酸)、吲哚及其衍生物和多胺類;②由宿主產(chǎn)生并經(jīng)腸道菌群生物化學(xué)修飾的代謝物,如次級(jí)膽酸和?;撬幔虎塾赡c道菌群重新合成的代謝物,如三磷酸腺苷和多糖。

后生素作用機(jī)制

腸道菌群的生長(zhǎng)和繁殖,完全依賴宿主腸道提供營(yíng)養(yǎng)素。微生物組學(xué)研究表明, 數(shù)量龐大的腸道菌群與宿主腸道上皮細(xì)胞和腸黏膜免疫系統(tǒng)存在復(fù)雜的相互作用,他們之間相互協(xié)同、維護(hù)和促進(jìn)胃腸道菌群平衡和內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)。在這個(gè)系統(tǒng)中,細(xì)菌以及細(xì)菌衍生的代謝物作為重要的信號(hào),不斷地促進(jìn)上皮屏障和免疫細(xì)胞的正常功能。但是,細(xì)菌-宿主相互作用的機(jī)制研究還處于初級(jí)階段,大多數(shù)的腸道細(xì)菌代謝物仍然是未知的,許多已知的代謝物還不具有功能特征。

細(xì)菌在繁殖生長(zhǎng)過(guò)程中,產(chǎn)生分子量小的代謝產(chǎn)物。這些化合物在調(diào)節(jié)自我生長(zhǎng)、繁殖、刺激其他有益菌生長(zhǎng)、細(xì)胞間的交流和抗壓力等方面起著關(guān)鍵作用。腸道菌群在宿主腸道內(nèi)可分泌,或死亡溶解后產(chǎn)生一些可溶性代謝物, 這些代謝物通過(guò)改變細(xì)胞過(guò)程和代謝途徑發(fā)揮生理效應(yīng)。 這些具有生物活性的代謝產(chǎn)物,可直接作用于菌群紊亂后宿主受損途徑,或者選擇性改變病原菌群途徑,實(shí)現(xiàn)向非致病菌群轉(zhuǎn)換,或上述二個(gè)過(guò)程協(xié)同發(fā)揮作用,克服益生菌個(gè)體菌株之間的差異。例如,SCFA是益生元(包括纖維素)在結(jié)腸被細(xì)菌酵解產(chǎn)生最多、最常見的代謝物,為宿主提供部分能量并且在調(diào)節(jié)細(xì)胞代謝及細(xì)胞分裂和分化中發(fā)揮作用。SCFA還是腸道上皮的特殊營(yíng)養(yǎng)因子,可維護(hù)腸道上皮細(xì)胞的完整性和杯狀細(xì)胞的分泌功能,發(fā)揮對(duì)胃腸道的調(diào)節(jié)作用,降低pH值和氧化還原電位等影響腸道菌群的構(gòu)建和組成,阻止外源性病原菌的定植。最近研究發(fā)現(xiàn),SCFA 作為信號(hào)分子參與宿主的生理和病理作用:①丁酸作為組蛋白去乙?;敢种苿?, 具有抗炎和免疫抑制功能,是腫瘤和免疫穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)器, 維持免疫系統(tǒng)對(duì)腸道有益菌的低反應(yīng)性;②作為G蛋白耦聯(lián)受體配體,包括GRP41、GRP43、GRP109A等,SCFA參與血糖、脂肪和膽固醇代謝,激活激素和神經(jīng)系統(tǒng)而影響外部臟器功能以及免疫細(xì)胞調(diào)節(jié)等。

由不同益生菌來(lái)源獲得的后生素,其生物活性/或?qū)】档淖饔靡膊煌?。研究表明,后生素主要的生物活性是免疫調(diào)節(jié)、拮抗病原體、抗炎、抗增殖、抗氧化、降膽固醇、抗高血壓和護(hù)肝等。例如,體外實(shí)驗(yàn)表明,利用羅伊乳桿菌(L. reuteri)-17938 產(chǎn)生IL-10,使黏膜樹突狀細(xì)胞促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的分化。通過(guò)對(duì)三硝基苯磺酸誘導(dǎo)結(jié)腸炎動(dòng)物模型證實(shí),普拉梭桿菌(F. prausnitzii) 細(xì)胞內(nèi)提取物和上清液可通過(guò)增加IL-10和降低IL-12發(fā)揮抗炎癥作用,推測(cè)其抗炎癥作用是通過(guò)丁酸途徑實(shí)現(xiàn)的。由乳桿菌菌株和雙歧桿菌菌株所獲得的后生素,可改變腸道菌群結(jié)構(gòu)以及相應(yīng)的代謝產(chǎn)物,恢復(fù)腸屏障功能,抑制內(nèi)毒素血癥和降低腎臟交感神經(jīng)活性。后生素的抗菌活性成分包括細(xì)菌素、酶類、小分子物質(zhì)和有機(jī)酸等,對(duì)革蘭陽(yáng)性和革蘭陰性微生物具有抑菌或殺菌特性。鑒于益生菌菌株特異性,理論上存在利用先進(jìn)的生物工程技術(shù),設(shè)計(jì)重組益生菌在腸道表達(dá)的具有生物活性的代謝物,從而對(duì)機(jī)體產(chǎn)生多種有益作用的可行性。

后生素的應(yīng)用前景

益生菌作為功能性食品或藥品,已經(jīng)得到廣泛應(yīng)用, 主要用于菌群紊亂所導(dǎo)致的疾病和維護(hù)菌群穩(wěn)態(tài)而起到預(yù)防保健作用。但是,宿主腸道菌群定植抗力因素影響益生菌療效。已經(jīng)有不少益生菌應(yīng)用有不良反應(yīng)的病例報(bào)告,如腹脹和腸脹氣、益生菌相關(guān)易位、菌血癥、真菌血癥和抗生素耐藥基因的傳遞等,不過(guò)這些病例均存在著基礎(chǔ)疾病,如免疫抑制、早產(chǎn)以及器官移植等。后生素具有類似于益生菌樣的作用,同時(shí)又可避免攝入活的微生物。因此,后生素可能是一種有效、安全的選擇,可以避免益生菌相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn),成為治療許多疾病重要策略。

后生素治療菌群失調(diào)是通過(guò)抑制內(nèi)源性病原微生物群,增強(qiáng)外源性微生物在腸道的定植能力,進(jìn)而改變腸道的定植抗力,有助于治療菌群失調(diào)或由病原生物或病原體介導(dǎo)的疾病。后生素的優(yōu)勢(shì)在于克服了益生菌、糞菌移植和益生元在腸道定植抗力的阻力。炎癥性腸病和結(jié)腸炎是微生物組相關(guān)失調(diào)性疾病,其病理生理機(jī)制可能是SCFA-腸上皮細(xì)胞相互作用受損。一系列開放式和隨機(jī)臨床對(duì)照研究驗(yàn)證后生素,如丁酸和SCFA,對(duì)炎癥性腸病和結(jié)腸炎患者的療效。開放式研究結(jié)果表明,SCFA灌腸治療可改善結(jié)腸炎患者組織學(xué)和內(nèi)鏡疾病評(píng)分。然而,雖然動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí),SCFA可通過(guò)誘導(dǎo)黏膜細(xì)胞因子表達(dá)和反應(yīng)性氧化物代謝減輕炎癥性腸病的炎癥。但是,針對(duì)活動(dòng)性遠(yuǎn)端潰瘍性結(jié)腸炎患者的隨機(jī)臨床對(duì)照研究結(jié)果顯示,與安慰劑相比,SCFA灌腸改善臨床疾病指數(shù)的效果并無(wú)顯著差異。此外,使用梭菌scindens菌株,可使腸道合成次級(jí)膽酸合成的途徑恢復(fù),從而抑制艱難梭菌生長(zhǎng)繁殖。由此推測(cè),次級(jí)膽酸可作為代謝產(chǎn)物治療艱難梭菌感染,或可增強(qiáng)糞菌移植的效果。

作者:消化科   來(lái)源:江蘇省人民醫(yī)院消化科

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