血液是機(jī)體賴以生存最重要的物質(zhì)之一。血液流動(dòng)性能或造血功能的改變可導(dǎo)致多種嚴(yán)重疾?。耗哼M(jìn)或纖溶能力不足可引發(fā)血管內(nèi)凝血，并形成血栓栓塞性疾??；凝血功能低下或纖溶亢進(jìn)可引起出血性疾病；鐵、銅、某些維生素及造血因子等的缺乏，將導(dǎo)致造血功能障礙而出現(xiàn)貧血；而各種原因引起的大量失血造成血容量降低，可導(dǎo)致休克而危及生命。
抗凝血藥(anticoagulants)是一類通過干擾機(jī)體生理性凝血過程而阻止血液凝固的藥物，臨床主要用于防止血栓形成和阻止已經(jīng)形成的血栓進(jìn)一步發(fā)展。
血液凝固是一系列凝血因子經(jīng)蛋白酶水解活化的級聯(lián)反應(yīng)(cascade)過程。它可通過內(nèi)源性途徑或外源性途徑啟動(dòng)，進(jìn)而引起一系列凝血因子依次激活，最終生成凝血酶進(jìn)入共同途徑，使可溶性的纖維蛋白原變成穩(wěn)定、難溶的纖維蛋白，網(wǎng)羅血細(xì)胞而成血凝塊。參與凝血過程的13個(gè)凝血因子均為蛋白質(zhì)，激活后，大部分具有絲氨酸蛋白激酶活性如Ⅱa、Ⅶa、Ⅸa、Ⅹa等。此外前激肽釋放酶(prekallikrein, Pre-Ka)、激肽釋放酶(kallikrein, Ka)、高分子激肽原(high molecular weight kininogen, HMWK)、血小板磷脂(PL或PF3)等也參與血液凝固過程。
肝素 Heparin
Heparin因最初得自肝臟，故名肝素，存在于哺乳動(dòng)物的許多臟器中，但以肺和腸粘膜的含量最高。藥用heparin多自豬腸粘膜和豬、牛肺臟中提得，它是由D-葡糖胺、L-艾杜糖醛酸及D-葡糖醛酸交替組成的粘多糖硫酸酯。普通heparin的分子量為3~30 kD，平均分子量約12 kD，強(qiáng)酸性，帶有的大量負(fù)電荷與其抗凝作用有關(guān)。
【藥理作用與機(jī)制】
1. 抗凝作用 Heparin為直接抗凝藥物，在體內(nèi)、體外均有抗凝作用，作用迅速、強(qiáng)大，可延長凝血時(shí)間。靜脈注射后10 min內(nèi)血液凝固時(shí)間、凝血酶時(shí)間及凝血酶原時(shí)間均明顯延長，作用維持3~4 h。
Heparin的生物活性主要取決于血漿蛋白酶抑制劑抗凝血酶Ⅲ(antithrombin Ⅲ，ATⅢ)，ATⅢ是α2-球蛋白，含有Arg-Ser(精氨酸-絲氨酸)肽活性部位，能與許多凝血因子(凝血酶、因子Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻ a、K a)及纖維蛋白溶酶發(fā)生緩慢的化學(xué)結(jié)合，形成穩(wěn)定的1:1的復(fù)合物，從而抑制這些因子，發(fā)揮抗凝血作用。Heparin的抗凝機(jī)制由ATⅢ介導(dǎo)，帶負(fù)電荷的heparin可與帶正電荷的ATⅢ賴氨酸殘基形成可逆性復(fù)合物，使ATⅢ構(gòu)型發(fā)生改變，充分地暴露其活性中心，ATⅢ的精氨酸殘基迅速與酶活性中心的絲氨酸殘基結(jié)合，從而加速ATⅢ對凝血因子Ⅱa、Ⅶa、Ⅸa、Ⅻa的滅活。Heparin可使ATⅢ的此反應(yīng)加速1000倍以上。Heparin對因子Ⅶ也有一定程度的抑制作用。Heparin通過ATⅢ滅活因子Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa時(shí)，必須同時(shí)與ATⅢ及這些因子結(jié)合。而低分子量肝素(LMWH)滅活因子Ⅹa時(shí)，則僅須與ATⅢ結(jié)合。高劑量的Heparin也抑制血小板聚集，這可能是抑制凝血酶的繼發(fā)性結(jié)果(凝血酶可促進(jìn)血小板聚集)。
2.抗動(dòng)脈粥樣硬化作用 Heparin 的抗動(dòng)脈粥樣硬化作用是通過以下幾方面實(shí)現(xiàn)的：①降血脂 Heparin能促進(jìn)脂蛋白酶從組織釋放到血漿中，進(jìn)而水解血中乳糜微粒和極低密度脂蛋白，降低血脂；②保護(hù)動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞 Heparin尤其是低分子量組分與血管內(nèi)皮有較高的親和力，能使血管內(nèi)皮細(xì)胞負(fù)電荷增加，阻止血小板和其他物質(zhì)與血管內(nèi)皮粘附，從而保護(hù)動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的功能；③抗平滑肌細(xì)胞增殖 此作用在較低濃度時(shí)就可存在，與其抗凝活性無關(guān)。
3．抗炎作用 在炎癥反應(yīng)中，heparin能抑制白細(xì)胞游走、趨化及粘附，中和多種致炎因子，減少氧自由基形成和滅活多種與炎癥相關(guān)的酶等。
【體內(nèi)過程】 Heparin是高極性大分子物質(zhì)，不易通過生物膜，故口服和直腸給藥均無效。皮下注射血漿濃度低。肌內(nèi)注射可發(fā)生局部血腫。臨床多采用靜脈給藥的方式。靜脈注射后，80%與血漿蛋白結(jié)合，均勻分布于血漿和白細(xì)胞。主要在肝臟經(jīng)肝素酶代謝為低抗凝活性的尿肝素(uroheparin)，部分肝素經(jīng)腎臟排泄，其余部分經(jīng)網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)等清除。t1/2 為1~2 h，可隨劑量增加而延長。
【臨床應(yīng)用】
1．主要用于防治血栓栓塞性疾病 如靜脈血栓，肺栓塞，周圍動(dòng)脈血栓栓塞。對靜脈栓塞的病人，連續(xù)靜脈注射Heparin，使血藥濃度保持在0.2 u/ml，可防止肺栓塞的發(fā)生。
2．用于心肌梗死、腦梗死、心血管手術(shù)及外周靜脈術(shù)后血栓的防治 心肌梗死后用Heparin可預(yù)防高危病人發(fā)生靜脈血栓栓塞性疾病，并預(yù)防大塊前壁性心肌梗死病人發(fā)生動(dòng)脈栓塞。
3．治療早期彌散性血管內(nèi)凝血(DIC) 如膿毒血癥、胎盤早期剝離、惡性腫瘤溶解等所致的DIC。早期應(yīng)用肝素治療，可防止因纖維蛋白和凝血因子的消耗引起繼發(fā)性出血。
4．體外抗凝 如血液透析、心導(dǎo)管檢查、心血管手術(shù)等。
【不良反應(yīng)】
1．出血 出血是heparin最常見的不良反應(yīng)，發(fā)生率為5%~10%。表現(xiàn)為各種粘膜出血、關(guān)節(jié)腔積血和傷口出血等。適當(dāng)控制劑量及嚴(yán)密監(jiān)測患者的凝血時(shí)間或部分凝血活素時(shí)間(partial thromboplastin time, APTT)可減少這種危險(xiǎn)。老年婦女和腎衰竭病人常致出血。如系heparin輕度過量，停藥即可。如出血嚴(yán)重，可緩慢靜脈注射特效解毒劑硫酸魚精蛋白(protamine sulphate)，這是一種強(qiáng)堿性蛋白質(zhì)，可與heparin結(jié)合成穩(wěn)定的復(fù)合物而使heparin失活，急救注射1.0 mg ~1.5 mg的protamine sulphate可使100 u的heparin失活，但每次劑量不可超過50 mg。
2．血小板減少癥 發(fā)生率5%~6%，多發(fā)生于用藥后1~4天，且多為一過性，一般程度較輕，不需停藥即可恢復(fù)。如果發(fā)生在用藥后5~9天，則一般認(rèn)為是患者對其產(chǎn)生了heparin依賴性抗體，引起血小板聚集的結(jié)果，同時(shí)可伴有新的血栓形成，停藥4天可恢復(fù)。在應(yīng)用牛肺臟制品時(shí)發(fā)生率較高，故應(yīng)在使用此類制劑期間注意監(jiān)測血小板計(jì)數(shù)。
3．其他 偶有過敏反應(yīng)，如哮喘、蕁麻疹、結(jié)膜炎和發(fā)熱等。長期應(yīng)用heparin可引起脫發(fā)、骨質(zhì)疏松和骨折等。
禁用于對heparin過敏、有出血傾向、患血友病、血小板機(jī)能不全和血小板減少癥、紫癜、嚴(yán)重高血壓、細(xì)菌性心內(nèi)膜炎、肝腎功能不全、潰瘍病、顱內(nèi)出血、活動(dòng)性肺結(jié)核、孕婦、先兆流產(chǎn)及產(chǎn)后、內(nèi)臟腫瘤、外傷及術(shù)后等患者。
【藥物相互作用】 Heparin與aspirin、NSAIDs、dipyridamole、dextran合用，可增加出血的危險(xiǎn)；與腎上腺皮質(zhì)激素(adrenal cortical hormone)、etacrynic acid合用，可導(dǎo)致胃腸道出血；與胰島素(insulin)或磺酰脲類(sulfonylureas)合用可導(dǎo)致低血糖；與ACEI合用可能引起高血鉀；靜脈同時(shí)應(yīng)用heparin和nitroglycerin，可降低heparin活性；與堿性藥物同時(shí)應(yīng)用，heparin失去抗凝活性。
低分子量肝素 Low molecular weight heparins （LMWH)
LMWH是20世紀(jì)70年代發(fā)展起來的一種新型抗凝血藥物，平均分子量1~2kD，作為heparin中分子量較低部分可由普通heparin直接分離而得，或由普通heparin降解后再分離而得。目前臨床常用的LMWH制劑有：依諾肝素(enoxaparin)，替地肝素(tedelparin)，弗希肝素(fraxiparin)，洛吉肝素(logiparin)，洛莫肝素(lomoparin)等。
香豆素類 Coumarin
【化學(xué)結(jié)構(gòu)】 香豆素類藥有華法林(warfarin，芐丙酮香豆素)、雙香豆素(dicoumarol)、醋硝香豆素(acenocoumarol，新抗凝)。它們均具有4-羥基香豆素(4-hydroxycoumarin)的基本結(jié)構(gòu)，這類藥口服有效，故又稱口服抗凝血藥。
【藥理作用與機(jī)制】 本類藥物是vitamin K的拮抗藥。肝臟合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的前體經(jīng)羧化酶作用，使其谷氨酸的殘基γ-羧化而活化才能保持其活性。vitamin K為此羧化酶的輔因子。本類藥物能抑制肝臟的vitamin K環(huán)氧還原酶，阻止維生素K的環(huán)氧型向氫醌型的轉(zhuǎn)變，從而使上述凝血因子的γ-羧化作用發(fā)生障礙，影響其活性，產(chǎn)生抗凝作用。肝臟存在兩種vitamin K的環(huán)氧還原酶，而coumarin只能抑制其中一種。故如果給予大劑量的vitamin K，可逆轉(zhuǎn)coumarin藥物的作用。本類藥物只能阻止凝血因子前體的生成過程，對已有的凝血因子無作用，需待血液循環(huán)中具有的凝血因子耗竭后才能出現(xiàn)療效，因此顯效慢?？诜笾辽傩杞?jīng)12~24h才出現(xiàn)作用，1~3天達(dá)高峰，維持3~4天。
【體內(nèi)過程】Warfarin和acenocoumarol吸收快而安全，dicoumarol的吸收因受食物的影響慢而不規(guī)則；這3種藥物的血漿蛋白結(jié)合率高，均經(jīng)腎臟排泄。t1/2 為10 ~60 h，能通過胎盤屏障，dicoumarol和acenocoumarol也可見于母乳中。
【臨床應(yīng)用】本類藥物的應(yīng)用與heparin 相似，主要用于防治血栓栓塞性疾病，如靜脈血栓栓塞、外周動(dòng)脈血栓栓塞、肺栓塞、心房纖顫伴附壁血栓和冠脈閉塞等。優(yōu)點(diǎn)是口服有效，作用時(shí)間較長。缺點(diǎn)是顯效慢，作用過于持久，不易控制。對需快速抗凝者則應(yīng)先用heparin發(fā)揮治療作用后，再用coumarin藥物維持療效。該類藥與抗血小板藥合用，可減少外科大手術(shù)、風(fēng)濕性心臟病、人工瓣膜置換術(shù)的靜脈血栓發(fā)生率。應(yīng)用這類藥物期間必須測定凝血酶原時(shí)間，一般控制在25~30min(正常為12 min)較好。注意調(diào)整劑量，如用量過大引起出血時(shí)，應(yīng)立即停藥和緩慢靜脈注射大量vitamin K或輸新鮮血。
【不良反應(yīng)】應(yīng)用過量易致自發(fā)性出血，發(fā)生率為9%~10%，可累及機(jī)體的所有臟器，表現(xiàn)為牙齦出血、皮膚粘膜瘀斑、血尿及胃腸道、呼吸和生殖系統(tǒng)的出血癥狀。最嚴(yán)重者為顱內(nèi)出血，應(yīng)嚴(yán)密觀察。輕度出血者減量或停藥可以緩解；對中度或重度出血者，應(yīng)給予vitamin K1治療，vitamin K3對coumarin過量導(dǎo)致的出血無效。同時(shí)輸注新鮮血、血漿或凝血酶原復(fù)合物可以迅速恢復(fù)凝血因子的功能。此外，還可有胃腸道反應(yīng)、粒細(xì)胞增多等。Warfarin能通過胎盤屏障，影響胎兒骨骼和血液蛋白質(zhì)的γ-羧化作用，以致影響胎兒骨骼正常發(fā)育。Warfarin還可能引起肝臟損害，口服抗凝藥易致胎兒畸形。此類藥物禁忌癥同heparin。
【藥物相互作用】Aspirin、phenylbutazone等與血漿蛋白結(jié)合率高，與coumarin藥物合用使血漿中游離coumarin濃度升高，抗凝作用增強(qiáng)。能降低vitamin K生物利用度的藥物或因各種病理狀態(tài)導(dǎo)致膽汁減少均可增強(qiáng)此類藥物的作用。廣譜抗生素抑制腸道能產(chǎn)生vitamin K的菌群，從而減少vitamin K的形成；或肝病時(shí)，凝血因子合成減少也可增強(qiáng)coumarin的作用。另一些藥物可減弱這類藥物的抗凝作用，肝藥酶誘導(dǎo)劑如phenobarbital，phenytoin sodium、rifampin等能加速coumarin藥物的代謝，使其抗凝作用降低。
枸櫞酸鈉 Sodium citrate
Sodium citrate為體外抗凝藥，其酸根與Ca2+可形成難解離的可溶性絡(luò)合物，導(dǎo)致血中Ca2+濃度降低，故有抗凝作用。僅適用于體外抗凝血，如在采血容器中加入2.5% sodium citrate 10ml可使每100ml的血液不凝固。
抗血小板藥(platelet inhibitors)是指能抑制血小板粘附、聚集以及釋放等功能，防止血栓的形成，用于防治心臟或腦缺血性疾病、外周血栓栓塞性疾病的藥物。可按作用機(jī)制分為下列4類。
一、抑制血小板代謝的藥物
血小板膜磷脂在磷脂酶A2的作用下，釋放出花生四烯酸(arachidonic acid , AA)。AA經(jīng)環(huán)氧酶作用生成PGG2、PGH2，二者在TXA2合成酶存在時(shí)，合成TXA2。TXA2是目前最強(qiáng)的縮血管劑和血小板聚集劑之一，因此，抑制磷脂酶A2、環(huán)氧酶以及TXA2合成酶的藥物，都將直接或間接地減少TXA2的合成，從而對TXA2合成過多所引起的疾病有治療作用。環(huán)氧酶抑制劑是目前常見的一類抗血小板藥。非甾體抗炎藥，如indomethacin、phenylbutazone、ibuprofen等TXA2合成酶抑制劑是特異性更強(qiáng)的一類可減少TXA2生成的藥物。
阿司匹林 Aspirin
Aspirin對膠原、ADP、抗原抗體復(fù)合物以及某些病毒和細(xì)菌引起的血小板聚集都有明顯的抑制作用，可防止血栓形成。Aspirin還能部分拮抗纖維蛋白原溶解導(dǎo)致的血小板激活及抑制組織型纖溶酶原激活因子(t-PA)的釋放。臨床上可用于心絞痛、心肌梗死等疾病的預(yù)防和治療。
利多格雷 Ridogrel
Ridogrel是強(qiáng)大的TXA2合成酶抑制劑和中度的TXA2受體阻斷劑。臨床用于血栓病的治療尤其對新形成的血栓療效較好。本藥不良反應(yīng)一般較輕，如輕度胃腸道反應(yīng)，易耐受。未發(fā)現(xiàn)出血性中風(fēng)等合并癥。同類藥物有匹可托安(picotamide)，其作用比ridogrel弱，不良反應(yīng)輕。
依前列醇 Epoprostenol
Epoprostenol又稱前列環(huán)素，為PGI2的制劑，具有較強(qiáng)的抗血小板聚集和松弛血管平滑肌的作用，是最強(qiáng)的抗凝血藥?？捎糜隗w外循環(huán)和某些心血管疾病的患者防止血栓的形成。
雙嘧達(dá)莫 Dipyridamole
Dipyridamole又名潘生丁(persantine)，原為血管擴(kuò)張藥。60年代發(fā)現(xiàn)其具有抗血小板作用，本藥通過多種機(jī)制抑制血小板的聚集和粘附：①抑制磷酸二酯酶活性，使cAMP破壞減少，cAMP含量增加可抑制血小板聚集；②增強(qiáng)PGI2活性；③抑制腺苷脫氫酶，減少腺苷的分解；抑制腺苷的再攝??；從而增加腺苷的含量。還可激活腺苷酸環(huán)化酶活性，使血小板內(nèi)cAMP增多；④輕度抑制血小板的環(huán)氧酶，使TXA2合成減少。
Dipyridamole還可促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞PGI2的生成。也可阻抑動(dòng)脈粥樣硬化早期的病理過程。
Dipyridamole一般與口服抗凝藥coumarin合用，治療血栓栓塞性疾病。用于人工心臟瓣膜置換術(shù)后患者，可抑制血小板在損傷血管內(nèi)膜和人工瓣膜表面粘附，防止血栓形成。與warfarin合用于修復(fù)心臟瓣膜時(shí)抑制血栓形成。與aspirin合用，可延長血栓栓塞性疾病的血小板生存時(shí)間，增強(qiáng)aspirin的抗血小板聚集作用。
二、阻礙ADP介導(dǎo)的血小板活化的藥物
噻氯匹定Ticlopidine
Ticlopidine又稱氯芐噻唑啶、抵克立得(ticlid)。本藥在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物，能選擇性地干擾ADP介導(dǎo)的血小板活化，因而具有抗血小板聚集和粘附作用。ADP是天然的血小板激活劑。當(dāng)血管內(nèi)皮損傷時(shí)，局部ADP酶活性減弱，造成ADP在損傷的局部濃度過高，血小板被激活。Ticlopidine能特異性地阻礙ADP介導(dǎo)的血小板活化，不可逆地抑制血小板聚集。Ticlopidine抑制ADP誘導(dǎo)的α-顆粒分泌(α-顆粒含有粘聯(lián)蛋白、纖維蛋白原、有絲分裂因子等物質(zhì))，還有抑制ADP誘導(dǎo)的血小板膜GPⅡb/Ⅲa受體復(fù)合物與纖維蛋白原結(jié)合位點(diǎn)的暴露的作用，因而抑制血小板聚集。所以ticlopidine是血小板活化、粘附和α-顆粒分泌共同的抑制劑。
Ticlopidine主要用于防治動(dòng)脈血栓栓塞性疾病如腦中風(fēng)、心肌梗死及外周動(dòng)脈血栓性疾病的復(fù)發(fā)等，特別適用于不宜應(yīng)用aspirin治療的患者。此外，還可改善血管閉塞性脈管炎、閉塞性動(dòng)脈硬化患者的臨床癥狀，對糖尿病的微血管病變也有一定的防治作用。常見不良反應(yīng)為惡心、腹瀉、嗜中性粒細(xì)胞減少等。還可見皮疹、皮膚瘀點(diǎn)和瘀斑等。
三、凝血酶抑制劑
阿加曲斑 Argatroban
Argatroban為精氨酸的衍生物。Argatroban不影響凝血酶的生成，但可與凝血酶的催化部位結(jié)合，抑制凝血酶的蛋白水解作用，導(dǎo)致纖維蛋白原不被裂解，纖維蛋白凝塊不能形成；某些凝血因子不能活化；抑制凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集及分泌作用；最終抑制纖維蛋白交聯(lián)并促使纖維蛋白溶解。該藥t1/2極短，安全范圍狹窄，且過量無對抗藥，故需監(jiān)測APTT(部分凝血活酶時(shí)間)，使之保持在55s ~ 85s之間。臨床上常與aspirin合用于血栓栓塞性疾病的治療。采用使APTT平均延長1.6倍的劑量并不延長出血時(shí)間，患者易耐受，無不良反應(yīng)，但仍需不斷觀察。還可局部應(yīng)用于移植物上以防血栓形成。
水蛭素 Hirudin
Hirudin為多肽類化合物，是迄今為止最強(qiáng)的凝血酶特異性抑制藥。根據(jù)藥物對凝血酶的作用位點(diǎn)可分為：①雙功能凝血酶抑制劑(bifunctional antithrombins)，如hirudin可與凝血酶的催化位點(diǎn)和陰離子外位點(diǎn)結(jié)合；②陰離子外位點(diǎn)凝血酶抑制劑，只能通過催化位點(diǎn)或陰離子外位點(diǎn)與凝血酶結(jié)合，發(fā)揮抗凝血酶作用。Hirudin與凝血酶結(jié)合后，使凝血酶的蛋白水解功能受到抑制，從而抑制纖維蛋白的凝集，也抑制凝血酶引起的血小板聚集和分泌，使纖維蛋白和交聯(lián)蛋白形成的血小板聚集物易于溶解，最終達(dá)到抗凝的目的。
Hirudin主要用于治療DIC 、心腦血管疾病如急性冠狀動(dòng)脈綜合征和預(yù)防經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈形成術(shù)(PTCA)術(shù)后冠狀動(dòng)脈再阻塞等。
凝血酶抑制劑的主要副作用是出血和血壓降低。
四、血小板膜糖蛋白受體阻斷藥
當(dāng)血小板激活時(shí)，其膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa （GPⅡb/Ⅲa）受體就增加并轉(zhuǎn)變?yōu)楦哂H和力狀態(tài)，暴露出新的配體結(jié)合位點(diǎn)。GPⅡb/Ⅲa受體的配體有纖維蛋白原和von Willebrand因子(vWF)及內(nèi)皮誘導(dǎo)因子。GPⅡb/Ⅲa受體阻斷藥可預(yù)防血小板同上述配體結(jié)合，抑制血小板聚集。阿伯西馬(abciximab)和SC-54684等均為GPⅡb/Ⅲa受體阻斷藥，是比較有效的抗血小板藥物，其特異性優(yōu)于aspirin。這類藥物正在臨床觀察中，可用于不穩(wěn)定性心絞痛、心肌梗塞及經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動(dòng)脈成形術(shù)(PTCA)后溶栓。
纖維蛋白溶解藥(fibrinolytics)可使纖維蛋白溶酶原(plasminogen，又稱纖溶酶原)轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白溶酶(plasmin，又稱纖溶酶)，后者迅速水解纖維蛋白和纖維蛋白原，導(dǎo)致血栓溶解，故又稱血栓溶解藥(thrombolytics)。鏈激酶(streptokinase)和尿激酶(urokinase)及組織型纖溶酶原激活因子(tissuse-type plasminogen activator , t-PA)等均為纖維蛋白溶解藥。
鏈激酶Streptokinase
【藥理作用與機(jī)制】 Streptokinase是由C組β-溶血性鏈球菌培養(yǎng)液中提得的一種非酶性蛋白質(zhì)，分子量約為47 KD?，F(xiàn)已用基因工程方法制備出重組鏈激酶 (recombinant streptokinase , r-SK )，在體內(nèi)t1/2呈雙相：快速相為11~13 min，慢速相約23min。Streptokinase溶解血栓的機(jī)制是與內(nèi)源性纖溶酶原結(jié)合成復(fù)合物，促使纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，纖溶酶迅速水解血栓中纖維蛋白，導(dǎo)致血栓溶解。因?yàn)閟treptokinase可水解血栓中纖維蛋白、降解纖溶酶原和因子Ⅱ及因子Ⅶ，所以streptokinase不應(yīng)與抗凝血藥或抑制血小板聚集藥合用。
【臨床應(yīng)用】Streptokinase主要用于治療血栓栓塞性疾病。靜脈注射治療動(dòng)、靜脈內(nèi)新鮮血栓形成和栓塞，如急性肺栓塞和深部靜脈血栓等。現(xiàn)試用于心肌梗死早期治療，可縮小梗死面積，使病變血管重建血流。冠脈注射streptokinase，可使阻塞冠脈再通，恢復(fù)血流灌注。
【不良反應(yīng)】Streptokinase的主要不良反應(yīng)是易引起出血，注射局部可出現(xiàn)血腫，一般不需治療。如嚴(yán)重出血可注射對羧基芐胺對抗。更嚴(yán)重者可補(bǔ)充纖維蛋白原或全血。出血性疾病、新創(chuàng)傷、傷口愈合中、消化道潰瘍、嚴(yán)重高血壓者禁用。此外，streptokinase具有抗原性，能引起過敏反應(yīng)，出現(xiàn)寒戰(zhàn)、發(fā)熱、頭痛等癥狀，還能引起血壓降低，必要時(shí)可應(yīng)用升壓藥。
尿激酶 Urokinase
Urokinase是從人尿中分離得來的一種糖蛋白，也可由基因重組技術(shù)制備，分子量約為53 KD。Urokinase可直接激活纖溶酶原使之轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，發(fā)揮溶血栓作用。Urokinase還能促進(jìn)血小板聚集。Urokinase血漿t1/2約20 min。適應(yīng)癥、不良反應(yīng)及禁忌癥同streptokinase。Urokinase沒有抗原性，也不引起streptokinase樣的過敏反應(yīng)，對streptokinase過敏者可用。
阿尼普酶 Anistreplase
anistreplase是將streptokinase進(jìn)行改良的第二代溶栓藥，是streptokinase與乙酰化纖溶酶原形成的復(fù)合物。Anistreplase進(jìn)入血液后經(jīng)逐漸去乙?；饔枚患せ睿缓笈c纖溶酶原結(jié)合，使后者活化為纖溶酶。Anistreplase分子量為131KD，t1/2較長，約為90 ~105 min，具有選擇性作用，全身纖溶作用弱。
臨床常用于急性心肌梗死，可改善癥狀，降低病死率，也用于其他血栓性疾病。最常見不良反應(yīng)為出血，常發(fā)生于注射部位或胃腸道，亦可發(fā)生一過性低血壓和與streptokinase類似的過敏反應(yīng)。
組織型纖溶酶原激活劑 Tissuse-type plasminogen activator
Tissuse-type plasminogen activator (t-PA)于1984年用DNA重組技術(shù)合成獲得成功，含有527個(gè)氨基酸。t-PA的溶栓機(jī)制是激活內(nèi)源性纖溶酶原使之轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶。t-PA在靠近纖維蛋白-纖溶酶原相結(jié)合的部位，通過其賴氨酸殘基與纖維蛋白結(jié)合，并激活與纖維蛋白結(jié)合的纖溶酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶。這種作用比激活循環(huán)中游離型纖溶酶快數(shù)百倍。t-PA主要在肝中代謝，t1/2約5 min。t-PA的溶栓作用較強(qiáng)，對血栓具有選擇性，作用快，再灌注率高。現(xiàn)已試用于治療肺栓塞和急性心肌梗死。阻塞血管再通率比streptokinase高，且副作用小，是一個(gè)較好的第二代溶栓藥。單鏈尿激酶型纖溶酶原激活物(scu-PA)為第三代溶栓藥。
促凝血藥是用于治療因凝血因子缺乏、血小板減少或纖溶功能過強(qiáng)等所致凝血功能障礙的一類藥物。本節(jié)介紹vitamin K和纖維蛋白溶解抑制藥。
維生素K Vitamin K
Vitamin K是一類具有甲萘醌基本結(jié)構(gòu)的物質(zhì)，廣泛存在于自然界。植物性食物如苜蓿中所含的是vitamin K1(phytomenadione)，由腐敗魚粉所得及腸道細(xì)菌所產(chǎn)生者為vitamin K2(menaquinone)，亞硫酸氫鈉甲萘醌稱為vitamin K3(menadione sodium bisulfate)，甲萘氫醌為vitamin K4(menadiol)，后二者是人工合成品，具水溶性，不需膽汁協(xié)助吸收。前二者是脂溶性的，需膽汁協(xié)助吸收。
【藥理作用及機(jī)制】
Vitamin K的主要作用是參與肝臟合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、抗凝血蛋白C和抗凝血蛋白S。Vitamin K促進(jìn)這些凝血因子前體蛋白分子氨基末端谷氨酸殘基的γ-羧化作用，從而使這些因子具有活性，可與Ca2+結(jié)合，再與帶有大量負(fù)電荷的血小板磷脂結(jié)合，使血液凝固正常進(jìn)行。Vitamin K缺乏時(shí)，肝臟僅能合成無凝血活性的凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、抗凝血蛋白C和S，引起凝血障礙，凝血酶原時(shí)間延長而導(dǎo)致出血。此外，動(dòng)物試驗(yàn)證明，vitamin K3微量腦室注射有明顯鎮(zhèn)痛作用，此作用可被納絡(luò)酮拮抗，且K3和嗎啡鎮(zhèn)痛作用有交叉耐受現(xiàn)象。
【體內(nèi)過程】 口服vitamin K1經(jīng)近端小腸吸收，肌內(nèi)注射和靜脈注射vitamin K1作用迅速、強(qiáng)大、持久。肌內(nèi)注射后1 ~2 h起效，3 ~8 h止血效應(yīng)明顯，12 ~24 h凝血酶原時(shí)間恢復(fù)正常。Vitamin K3、K4口服不依賴于膽汁，可直接吸收入血，均在肝臟被代謝和利用。大部分vitamin K原形經(jīng)膽汁及尿排出，有肝腸循環(huán)。
【臨床應(yīng)用】 Vitamin K主要用于梗阻性黃疸、膽瘺、慢性腹瀉、早產(chǎn)兒及新生兒出血等患者，coumarin和水楊酸類藥物或其他原因?qū)е履冈^低而引起的出血者，也可用于預(yù)防長期應(yīng)用廣譜抗菌藥物繼發(fā)性vitamin K缺乏癥。但對先天性或嚴(yán)重肝病所致的低凝血酶原血癥無效。Vitamin K1作用快，持續(xù)時(shí)間長，常采用肌內(nèi)注射，嚴(yán)重出血者可靜脈注射。一般病例口服vitamin K3、vitamin K4，吸收不良者可肌內(nèi)注射vitamin K3。
【不良反應(yīng)】 該類藥毒性低。Vitamin K1不良反應(yīng)最少，但靜脈注射速度過快時(shí)，可產(chǎn)生面部潮紅、呼吸困難、血壓下降，甚至發(fā)生虛脫，故一般以肌內(nèi)注射為宜。Vitamin K3、Vitamin K4常致胃腸道反應(yīng)，引起惡心、嘔吐等。較大劑量vitamin K3可致新生兒、早產(chǎn)兒溶血性貧血，高膽紅素血癥及黃疸。對紅細(xì)胞缺乏葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G6PD)的患者也可誘發(fā)急性溶血性貧血。肝功能不良者慎用，或選用vitaminK1而不用vitamin K3。
氨甲苯酸 Aminomethylbenzoic acid
Aminomethylbenzoic acid (PAMBA)又稱對羧基芐胺，能競爭性抑制纖溶酶原激活因子，導(dǎo)致纖溶酶原不能轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶，從而抑制纖維蛋白的溶解，產(chǎn)生止血效果。生物利用度為70%。t1/2為60 min。臨床主要用于治療各種纖溶亢進(jìn)所致的出血，如肺、肝、胰、前列腺、甲狀腺、腎上腺等手術(shù)所致的出血，產(chǎn)后出血、前列腺肥大出血、上消化道出血等，因?yàn)檫@些臟器及尿內(nèi)存有較大量纖溶酶原激活因子。但對癌癥出血、創(chuàng)傷出血及非纖維蛋白溶解引起的出血無止血效果。
PAMBA不良反應(yīng)少，但應(yīng)用過量可致血栓，并可能誘發(fā)心肌梗死。
氨甲環(huán)酸 Tranexamic acid
Tranexamin acid (AMCHA)又稱凝血酸。其止血原理與PAMBA相同，但作用較強(qiáng)。用于預(yù)防和治療由纖溶亢進(jìn)而引起的出血，也可用于血友病患者手術(shù)前后的輔助治療。常見胃腸道不良反應(yīng)，還可出現(xiàn)頭痛、耳鳴、瘙癢等癥狀，靜脈給藥過快可致體位性低血壓、心律失常、驚厥或肝臟損傷。過量也可致血栓，嚴(yán)重時(shí)可為全身性。
正常機(jī)體循環(huán)中的血細(xì)胞壽命比較短暫，需要造血系統(tǒng)不斷生成新的血細(xì)胞進(jìn)入循環(huán)，以維持機(jī)體的正常功能。
造血過程需要一些必需物質(zhì)如鐵、銅及維生素(包括葉酸、維生素B12、維生素C、維生素B6、維生素B2)等，這些物質(zhì)缺乏可產(chǎn)生貧血，甚至引起全血造血功能障礙。同時(shí)，造血過程的調(diào)節(jié)也是一個(gè)復(fù)雜的過程，涉及到造血微環(huán)境、細(xì)胞間的相互影響，造血生長因子及淋巴生長因子的影響。這些生長因子是糖蛋白，可通過重組DNA技術(shù)獲得。
在正常情況下，造血系統(tǒng)每天約生成20億血細(xì)胞，根據(jù)機(jī)體的需要還可不斷地增加。造血系統(tǒng)在細(xì)胞因子和體液因子的影響下( 干細(xì)胞因子(stem cell factor SCF)、白介素-3(interleukin-3,IL-3)、白介素-6及粒細(xì)胞/巨噬細(xì)胞集落刺激因子 (granulocyte/ macrophage colony-stimulating factor, GM-CSF) )分化為各種造血細(xì)胞，在極低濃度時(shí)有活性，且多數(shù)生長因子之間有增效作用。
貧血是指循環(huán)血液中紅細(xì)胞數(shù)量或血紅蛋白量低于正常。臨床常見的貧血有：
缺鐵性貧血：系因體內(nèi)用來制造血紅蛋白的鐵缺乏，紅細(xì)胞生成障礙造成的貧血。通過應(yīng)用鐵制劑可治療這類貧血。
巨幼紅細(xì)胞性貧血：系因體內(nèi)葉酸、維生素B12缺乏或其他原因引起DNA合成障礙所致的一類貧血。葉酸和維生素B12可治療這類貧血。
再生障礙性貧血：系因骨髓造血組織減少，引起造血功能衰竭而發(fā)生的一類貧血。外周血中紅細(xì)胞、粒細(xì)胞和血小板均明顯減少，難以治療。
鐵制劑
常用的口服鐵劑有硫酸亞鐵(ferrous sulfate)、枸櫞酸鐵銨(ferric ammonium citrate)、富馬酸亞鐵(ferrous fumarate)。注射鐵劑有右旋糖酐鐵(iron dextran)和山梨醇鐵(iron sorbitex)。
【藥理作用及機(jī)制】 鐵為機(jī)體必需的微量元素，是構(gòu)成血紅蛋白、肌紅蛋白、細(xì)胞染色質(zhì)及組織酶(細(xì)胞色素酶、細(xì)胞色素氧化酶、過氧化酶等)的組成成分。
正常成年男子體內(nèi)鐵的總量約為46mg/kg，女子約為35mg/kg。對鐵的需要量可因不同年齡和生理狀態(tài)而有所差別。機(jī)體所需的鐵有兩個(gè)來源：其一為內(nèi)源性鐵，即來源于衰老的紅細(xì)胞釋放出的鐵的重新利用，這是機(jī)體鐵的重要來源；其二為外源性鐵，即從食物中獲得的鐵。在正常情況下，由于機(jī)體很少排泄或喪失鐵，而代謝后釋放出來的鐵仍可被利用，故正常成年男子和絕經(jīng)后的婦女，每日從食物中只需補(bǔ)償每天所喪失的1mg鐵即可。但對生長發(fā)育期的嬰兒、兒童、青少年和孕婦，鐵的需要量將相對或絕對地增加。因此各種原因造成機(jī)體鐵缺乏時(shí)均可影響血紅蛋白的合成而導(dǎo)致貧血，鐵劑則可起到補(bǔ)鐵的作用。
【體內(nèi)過程】 鐵主要在十二指腸和空腸上段被吸收。食物中的鐵和ferric ammonium citrate、iron dextran，iron sorbitex等鐵劑均為高價(jià)鐵(Fe3+)或有機(jī)鐵，胃酸、食物中果糖、半胱氨酸和維生素C等可將其還原為二價(jià)鐵(Fe2+)而促進(jìn)吸收，但不能使其藥理作用增強(qiáng)。胃酸缺乏，服用抗酸藥、高鈣、高磷酸鹽食品及四環(huán)素類藥物等均可妨礙鐵的吸收。鐵劑的吸收率與體內(nèi)儲存鐵有關(guān)，正常為10%，當(dāng)發(fā)生缺鐵性貧血時(shí)可提高至30%。
進(jìn)入血漿的鐵經(jīng)氧化后以轉(zhuǎn)鐵蛋白(fransferrin)為載體，轉(zhuǎn)運(yùn)至骨髓和幼紅細(xì)胞膜上，與轉(zhuǎn)鐵蛋白受體結(jié)合后經(jīng)胞膜內(nèi)陷作用進(jìn)入細(xì)胞，用于合成血紅蛋白。去鐵的轉(zhuǎn)鐵蛋白被釋出細(xì)胞外可繼續(xù)發(fā)揮作用。鐵主要經(jīng)腸粘膜和皮膚細(xì)胞脫落而排出體外。
【臨床應(yīng)用】 鐵制劑用于治療缺鐵性貧血，療效極佳。尤其對慢性失血(如月經(jīng)過多、子宮肌瘤、痔瘡出血等)、營養(yǎng)不良、兒童生長發(fā)育、妊娠等所引起的貧血療效較好，用藥后一般癥狀迅速改善，網(wǎng)織紅細(xì)胞數(shù)于治療后5~11日達(dá)高峰，血紅蛋白每日可增加約0.1%~0.3%，約4~8周接近正常。但體內(nèi)貯存鐵量恢復(fù)正常值需要較長時(shí)間，故重度貧血患者最好連用數(shù)月。
【不良反應(yīng)】 鐵制劑可刺激胃腸道引起惡心、嘔吐、上腹部不適、腹瀉等，F(xiàn)e3+較Fe2+多見。此外，也可引起便秘，這可能是因Fe2+與腸蠕動(dòng)生理刺激物硫化氫結(jié)合后，減弱了腸蠕動(dòng)所致。注射用鐵劑可引起局部刺激及皮膚潮紅，發(fā)熱、蕁麻疹等過敏反應(yīng)。嚴(yán)重者可發(fā)生心悸、血壓下降等。小兒誤服鐵劑1g以上可發(fā)生急性中毒，表現(xiàn)為急性循環(huán)衰竭、休克、胃粘膜凝固性壞死。可應(yīng)用去鐵胺(deferoxamine)灌胃或肌內(nèi)注射以結(jié)合殘存的鐵進(jìn)行急救。
葉酸類
葉酸(folic acid)由蝶啶、對氨苯甲酸及谷氨酸三部分組成，廣泛存在于動(dòng)、植物中，尤以酵母、肝及綠葉蔬菜中含量較多，人體必須從食物中獲得folic acid。Folic acid不耐熱，食物烹調(diào)后可損失50%以上。成人每日攝入200 μg、妊娠及哺乳婦女每日攝入300 μg~400 μg folic acid，即可滿足生理需要。
【藥理作用與機(jī)制】Folic acid為機(jī)體細(xì)胞生長和分裂所必須的物質(zhì)。缺乏時(shí)可致巨幼紅細(xì)胞性貧血，比缺乏維生素B12引起的巨幼紅細(xì)胞性貧血更為多見。引起folic acid缺乏的主要原因是：需要量增加，如妊娠、嬰兒期及溶血性貧血；營養(yǎng)不良、偏食、飲酒；藥物引起，如用葉酸對抗藥甲氨喋呤、甲氧芐氨嘧啶等；吸收不良、胃和小腸切除、胃腸功能紊亂等。
Folic acid吸收后，在體內(nèi)被還原為四氫葉酸，四氫葉酸類輔酶是一碳單位(如-CH3，-CHO，=CH2)的傳遞體參與體內(nèi)某些生化反應(yīng)。這些一碳單位由絲氨酸、組氨酸、甘氨酸、蛋氨酸等產(chǎn)生后，以folic acid為載體，參與嘌呤、嘧啶等核苷酸的合成。當(dāng)folic acid缺乏時(shí)，其介導(dǎo)的一碳單位代謝障礙，影響了核苷酸的從頭合成，特別是脫氧胸腺嘧啶核苷酸(dTMP)合成受阻，導(dǎo)致細(xì)胞核中的DNA合成減少，細(xì)胞的分裂與增殖減少、血細(xì)胞發(fā)育停滯，造成巨幼細(xì)胞性貧血。
【體內(nèi)過程】 食物中的folic acid多以聚谷氨酸的形式存在，吸收前必須在腸黏膜水解成單谷氨酸葉酸形式才易吸收。吸收后，部分被還原和甲基化成甲基四氫葉酸，后者與大部分未經(jīng)還原的folic acid一起進(jìn)入肝臟等組織中，經(jīng)細(xì)胞膜上葉酸蛋白受體介導(dǎo)folic acid進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，其中80%以N5-甲基四氫葉酸的形式儲存。N5-甲基四氫葉酸需經(jīng)N5-甲基四氫葉酸轉(zhuǎn)甲基酶作用轉(zhuǎn)化為四氫葉酸才能發(fā)揮作用，脫氧腺苷維生素B12是此酶的輔酶，故當(dāng)維生素B12缺乏時(shí)，可使四氫葉酸合成受阻。Folic acid及其代謝產(chǎn)物主要經(jīng)腎臟排泄，也可經(jīng)膽汁和腸道排出。
【臨床應(yīng)用】 Folic acid可用于各種原因所致的巨幼紅細(xì)胞性貧血。尤其對營養(yǎng)不良或嬰兒期、妊娠期巨幼紅細(xì)胞性貧血療效較好。治療時(shí)，以folic acid為主，輔以維生素B12。Folic acid對抗藥甲氨蝶呤、乙氨嘧啶等引起的巨幼紅細(xì)胞性貧血，因二氫葉酸還原酶受抑制，四氫葉酸(tetrahydrofolic acid)的生成障礙，故需用甲酰四氫葉酸鈣(calcium leucovorin)治療。此外，對維生素B12缺乏導(dǎo)致的“惡性貧血”，folic acid僅能糾正異常血象，而不能改善神經(jīng)損害癥狀。故治療時(shí)應(yīng)以維生素B12為主，folic acid為輔。本藥對缺鐵性貧血無效。
維生素B12 Vitamin B12
Vitamin B12是一類含鈷的水溶性B族維生素。一般指氰鈷胺(cyanocobalamin)，還有羥鈷胺、硝鈷胺、氯鈷胺等，作用相同。藥用vitamin B12為氰鈷胺和羥鈷胺。在體內(nèi)具有輔酶活性的vitamin B12為甲基鈷胺和5′-脫氧腺苷鈷胺。正常人每日需vitamin B12僅1 μg ~2 μg，但必須從外界攝取。主要來源于動(dòng)物性食品如肝、腎、心臟及乳、蛋類食品。妊娠和哺乳婦女食物中每日需提供2.3 μg~3.0 μg方可保證機(jī)體需要。
【藥理作用及機(jī)制】 Vitamin B12參與體內(nèi)核酸、膽堿、蛋氨酸的合成以及脂肪、糖的代謝。在幼紅細(xì)胞的成熟、肝臟功能和神經(jīng)組織髓鞘的完整性方面發(fā)揮重要作用。
Vitamin B12參與folic acid的代謝，vitamin B12通過從5-甲基四氫葉酸獲得甲基，促進(jìn)葉酸的循環(huán)利用。當(dāng)vitamin B12缺乏時(shí)，葉酸代謝循環(huán)受阻，可導(dǎo)致葉酸缺乏癥。同時(shí)，因?yàn)橛蓈itamin B12轉(zhuǎn)化來的5'-脫氧腺苷B12具有輔酶活性，可使甲基丙二酰輔酶A 代謝為琥珀酰輔酶A，故當(dāng)vitamin B12缺乏時(shí)，將造成甲基丙二酰輔酶A蓄積，導(dǎo)致合成異常的脂肪酸，并進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)影響正常神經(jīng)髓鞘磷脂的合成，出現(xiàn)神經(jīng)癥狀。因此，雖然兩藥可互相糾正血象的異常，但出現(xiàn)神經(jīng)癥狀時(shí)必須用vitamin B12治療。
【體內(nèi)過程】 口服vitamin B12必須與胃黏膜壁細(xì)胞分泌的“內(nèi)因子”(一種分子量為5萬的糖蛋白)結(jié)合，形成復(fù)合物，使其不易被破壞，然后進(jìn)入回腸通過高特異性的受體介導(dǎo)的轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)吸收。某些疾病可致胃粘膜萎縮，引起內(nèi)因子缺乏，從而導(dǎo)致腸道吸收vitamin B12障礙。Vitamin B12吸收后由轉(zhuǎn)鈷蛋白Ⅱ(transcobalamine Ⅱ)轉(zhuǎn)運(yùn)至肝臟，部分在肝臟貯存，其余由膽汁排泄，可形成肝腸循環(huán)?？诜itamin B12主要由腸道排出，注射時(shí)大部分自腎臟排泄。
【臨床應(yīng)用】 Vitamin B12主要用于惡性貧血和其他巨幼紅細(xì)胞性貧血，也可作為神經(jīng)系統(tǒng)疾病(如神經(jīng)炎、神經(jīng)萎縮等)、肝臟疾病、白細(xì)胞減少癥、再生障礙性貧血等輔助治療。Vitamin B12本身無毒，但有可能引起過敏反應(yīng)，包括過敏性休克，故不應(yīng)濫用。
促紅細(xì)胞生長素 Erythropoietin
Erythropoietin(EPO)是由腎皮質(zhì)近曲小管管壁細(xì)胞分泌的由166個(gè)氨基酸組成的蛋白質(zhì)，分子量為34KD。在貧血或低氧血癥時(shí)，腎臟合成和分泌EPO迅速增加?，F(xiàn)用DNA重組技術(shù)人工制備。EPO能刺激紅系干細(xì)胞生成，促進(jìn)紅細(xì)胞成熟，使網(wǎng)織紅細(xì)胞從骨髓中釋放出來以及提高紅細(xì)胞抗氧化功能，從而增加紅細(xì)胞數(shù)量并提高血紅蛋白含量。EPO與紅系干細(xì)胞表面上的EPO受體結(jié)合，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)磷酸化及Ca2+濃度增加。
EPO對多種貧血有效，特別是造血功能低下者療效更佳。臨床主要用于腎功能衰竭需進(jìn)行血液透析的貧血患者，也可用于慢性腎病引起的貧血、腫瘤化療和艾滋病藥物治療所致的貧血等。
不良反應(yīng)主要有流感樣癥狀，慢性腎功能不全者可致血壓上升和癲癇發(fā)作，某些患者可有血栓形成等。
二、促白細(xì)胞生成藥
粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子
粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony stimulating factor, GM-CSF)又稱生白能、沙格莫丁(sargramostin)。重組人GM-CSF是由127個(gè)氨基酸組成的糖蛋白，具有廣泛的活性。其主要作用是刺激粒細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和巨核細(xì)胞等多種細(xì)胞的集落形成和增生。對紅細(xì)胞增生也有間接影響。Sargramostin與許多因子(IL-3、IL-1、IL-6等)有調(diào)控協(xié)同作用；與EPO共同促進(jìn)紅細(xì)胞系突變形成單位(burs-forming unit erythroid ,BFU-E)的形成。GM-CSF皮下注射后血藥濃度迅速增加， t1/2為2~3 h。緩慢靜脈注射，作用維持3~6h。
GM-CSF對某些脊髓發(fā)育不良患者、再生障礙性貧血病人及與中性粒細(xì)胞減少有關(guān)的AIDS病人，可刺激骨髓細(xì)胞生成。臨床主要用于預(yù)防惡性腫瘤放療、化療引起的白細(xì)胞減少以及并發(fā)感染等。
不良反應(yīng)有發(fā)熱、皮疹、呼吸困難、骨及肌肉痛，皮下注射部位紅斑等。首次靜脈滴注時(shí)可出現(xiàn)潮紅、低血壓等癥狀。嚴(yán)重的不良反應(yīng)為心功能不全、支氣管痙攣、肺水腫、顱內(nèi)高壓、暈厥等。
粒細(xì)胞集落刺激因子Filgrastim
粒細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte colony stimulating factor ,G-CSF)是重組人G-CSF，又稱非格司亭(filgrastim)，是由175個(gè)氨基酸組成的糖蛋白。其主要作用是增加中性粒細(xì)胞的生成，也能增強(qiáng)中性粒細(xì)胞的趨化及吞噬等功能。
Filgrastim可使某些骨髓發(fā)育不良和骨髓損傷患者中性粒細(xì)胞數(shù)目增加。對骨髓移植和高劑量化療后的嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少有效。對嚴(yán)重的先天性中性粒細(xì)胞減少也有一定的改善作用。臨床用于腫瘤放療、化療引起的骨髓抑制，也用于自體骨髓移植以促進(jìn)減少的中性粒細(xì)胞恢復(fù)。該藥可采用皮下注射或快速靜脈滴注的方式給藥，患者耐受良好。
不良反應(yīng)有胃腸道反應(yīng)、肝功能損害和骨痛等。長期靜脈滴注可引起靜脈炎。肝、腎、心功能嚴(yán)重障礙及有藥物過敏史者慎用。
大量失血或大面積燒傷可使血容量降低，導(dǎo)致休克。迅速擴(kuò)充血容量是治療休克的基本療法。本類藥物能擴(kuò)充血容量，維持重要器官的血液灌注。其共同的特點(diǎn)是：作用持久，無毒性，不具抗原性及熱原性。
右旋糖酐 Dextran
Dextran為高分子化合物，是葡萄糖的聚合物。臨床上常用的有中分子量(分子量約為75000)、低分子量(平均分子量20000~40000也稱“脈通” )及小分子量(平均分子是10000)右旋糖酐，分別稱為dextran70、dextran40、dextran20、dextran10。臨床常用的為前兩種。
【藥理作用及應(yīng)用】①擴(kuò)充血容量 靜脈滴注后通過提高血漿膠體滲透壓而擴(kuò)充血容量。中分子dextran分子量大，此作用維持時(shí)間長，可達(dá)12 h。低分子dextran分子量小，易自腎臟排出，t1/2約為3 h。小分子量dextran作用更短，僅維持3 h。主要用于低血容量性休克；②抗血栓作用 dextran可抑制紅細(xì)胞、血小板集聚及纖維蛋白聚合，從而降低血液粘滯性，改善微循環(huán)。中分子dextran可降低某些凝血因子和血小板的活性，可用于防止休克后期彌散性血管內(nèi)凝血，也可用于防治心肌梗死和腦血栓形成及試用于外科術(shù)后防止血栓形成。低分子和小分子dextran改善微循環(huán)作用較佳，用于中毒性、外傷性及失血性休克。也用于DIC和血栓性靜脈炎；③滲透性利尿作用 低分子和小分子dextran因分子量較小，易自腎臟排出，滲透性利尿作用強(qiáng)。
【不良反應(yīng)】 偶見過敏反應(yīng)和發(fā)熱、蕁麻疹等，罕有血壓下降、呼吸困難等嚴(yán)重反應(yīng)。連續(xù)應(yīng)用時(shí)，少量較大分子的dextran蓄積可致凝血障礙和出血。禁用于血小板減少癥、出血性疾病、血漿中纖維蛋白原低下等。心功能不全、肺水腫及腎功能不佳者慎用。
【藥物相互作用】 本類藥不能與vitamin C、vitamin K、vitamin B12、雙嘧達(dá)莫混合給藥；含鹽的dextran不能與ACTH、hydrocortisone，sodium succinate混合使用；與氨基苷類抗生素合用會增加腎毒性。
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