作者：叢廣志 賈紹斌(寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院心臟中心)
前言
雙聯(lián)抗血小板治療（dual antiplatelet therapy, DAPT）是經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（Percutaneous Coronary Intervention, PCI）術(shù)后預(yù)防支架內(nèi)血栓形成和減少缺血事件的主要策略。由于DAPT治療缺血獲益與出血風(fēng)險(xiǎn)并存，優(yōu)化的DAPT治療時程是患者最終獲益的重要條件。但有關(guān)DAPT的持續(xù)時間一直爭議不斷。2011年ACC/AHA經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南推薦PCI術(shù)后至少持續(xù)12月的DAPT治療策略。但也有學(xué)者提出延長或縮短DAPT時程以實(shí)現(xiàn)患者更多獲益的觀點(diǎn)。這使得臨床醫(yī)生在決定PCI術(shù)后患者的DAPT時程上更加困惑。2011年以來，以DAPT研究為代表的有關(guān)DAPT時程隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果不斷公布，結(jié)合這些最新臨床試驗(yàn)證據(jù)，2016年3月美國心臟病學(xué)會（ACC）與美國心臟協(xié)會（AHA）聯(lián)合頒布了雙聯(lián)抗血小板治療（DAPT，阿司匹林加P2Y12抑制劑）指南更新。本文將對近年發(fā)表的DAPT持續(xù)時間研究結(jié)果和指南推薦進(jìn)行整理，探討PCI術(shù)后該如何決策DAPT治療的時程。
一、支持縮短DAPT的臨床證據(jù)
歷經(jīng)近40年不斷開拓與革新，PCI領(lǐng)域已從單純球囊擴(kuò)張時代進(jìn)展到新一代藥物洗脫支架（Drug Eluting Stent，DES）時代。盡管支架技術(shù)和工藝不斷改進(jìn)，支架內(nèi)血栓仍是PCI術(shù)后主要的不良心血管事件。DAPT是減少支架內(nèi)血栓的發(fā)生的主要治療手段，但有關(guān)DAPT時程目前仍爭議不斷。2011年美國ACC/AHA經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南推薦，對于ACS和穩(wěn)定冠心病患者，PCI術(shù)后（BMS或DES）均推薦P2Y12受體抑制劑（普拉格雷、替格瑞洛或氯吡格雷）聯(lián)合阿司匹林治療至少12個月（I類推薦，證據(jù)級別: B）的DAPT策略[1]。然而，該推薦的臨床證據(jù)主要源于BMS時代和第一代DES時代的觀察性研究[2]。伴隨技術(shù)進(jìn)步，新一代DES成為目前臨床應(yīng)用主流。新一代DES在支架平臺和性能方面明顯改進(jìn)。與第一代DES使用雷帕霉素或紫杉醇作為藥物涂層不同，新一代DES的藥物涂層為雷帕霉素的衍生物依維莫司；而且新一代DES支架壁更薄，生物相容性更佳，從而使支架覆蓋處再內(nèi)皮化過程加速又不使其瘢痕過快增生，具有進(jìn)一步減少支架內(nèi)再狹窄和晚期支架內(nèi)血栓的潛在優(yōu)勢。Nick等[3]通過入選了5363名患者的前瞻性隊(duì)列隨訪4年發(fā)現(xiàn)，與第一代DES比較，依維莫司洗脫支架(EES)支架發(fā)生支架內(nèi)血栓的風(fēng)險(xiǎn)更低。2012年的一項(xiàng)混合治療的比較性meta分析納入了76項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)(隨訪超過100,000患者年)，分析比較了任意2種DES(SES、PES、EES、E-ZES或R-ZES)的結(jié)局，EES在所有DES中支架內(nèi)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)最低[4]?；谝陨献C據(jù)，加之新型P2Y12抑制劑的不斷廣泛應(yīng)用，探索縮短DAPT療程有效性和出血風(fēng)險(xiǎn)更低勢在必行。
迄今為止，多項(xiàng)有關(guān)新一代DES應(yīng)用縮短DAPT療程的非劣效性RCT研究（EXCELLENT，[5]RESET，[6]OPTIMIZE，[7]SECURITY，[8]和ISAR-SAFE[9]，）結(jié)果公布。John通過對這5項(xiàng)包含12,078名患者的RCT進(jìn)行分析顯示，與12月的標(biāo)準(zhǔn)DAPT療程比較，3~6月的PCI術(shù)后DAPT治療在死亡（比值比：1.17, 95％置信區(qū)間：0.85~1.63）、主要出血（比值比：1.65, 95％置信區(qū)間：0.97~1.82）、心梗（比值比：0.87, 95％置信區(qū)間：0.65~1.18）、支架內(nèi)血栓（比值比：0.87, 95％置信區(qū)間：0.49~1.55）和主要終點(diǎn)事件（比值比：0.96, 95％置信區(qū)間：0.80~1.16）等方面無明顯差異；Khaled等[10]對7項(xiàng)有關(guān)新一代DES應(yīng)用縮短DAPT療程的非劣效性RCT研究(前述5項(xiàng)加ITALIC[11]和PRODIGY[12])進(jìn)行薈萃分析顯示，對于植入新一代DES患者，縮短的DAPT療程明顯減輕患者出血風(fēng)險(xiǎn)，而死亡、心梗和支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)無明顯增加。通過前述兩項(xiàng)薈萃分析研究可以看出，縮短的DAPT治療與標(biāo)準(zhǔn)的12月DAPT治療具有同樣的有效性，而且患者出血風(fēng)險(xiǎn)更低。所以，對于出血高危而缺血事件低危的冠心病患者，植入新一代DES后DAPT治療6月是可行的。
二、 支持延長DAPT的臨床證據(jù)
同時，我們也應(yīng)該注意到，即使應(yīng)用新一代DES，PCI術(shù)1年以后，每年仍有2~4％的靶病變失?。═arget Lesion Failure，TLF）風(fēng)險(xiǎn)[13, 14]。那么，延長DAPT治療是否可以進(jìn)一步減少TLF風(fēng)險(xiǎn)呢？近年來，有關(guān)支持延長DAPT時程的研究結(jié)果也在不斷涌現(xiàn)。2014年AHA年會上公布了具有里程碑意義的DAPT研究結(jié)果[15]。DAPT研究為一項(xiàng)國際性多中心、隨機(jī)、安慰劑對照雙盲研究，旨在探討PCI術(shù)后延長DAPT治療的風(fēng)險(xiǎn)和獲益。該研究入選了9961名PCI術(shù)后完成了標(biāo)準(zhǔn)DAPT治療12月患者，隨機(jī)分為繼續(xù)DAPT治療18個月和單用阿司匹林抗血小板治療組。研究發(fā)現(xiàn)，延長DAPT治療18個月與對照組比較明顯降低患者支架內(nèi)血栓（風(fēng)險(xiǎn)比：0.29,95％置信區(qū)間0.17~0.48）、主要不良心腦血管事件（風(fēng)險(xiǎn)比：0.71,95％置信區(qū)間0.59~0.85）和心肌梗死（風(fēng)險(xiǎn)比：0.47, 95％置信區(qū)間0.37~0.61）風(fēng)險(xiǎn)，但是發(fā)生出血風(fēng)險(xiǎn)明顯增加（風(fēng)險(xiǎn)比：1.61, 95％置信區(qū)間1.21~2.16）。同時，DAPT研究中意外發(fā)現(xiàn)，延長DAPT治療增加患者發(fā)生非心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)（0.62％比0.28％）。這可能與該組患者入選前腫瘤發(fā)病率較高有關(guān)，但在post-hoc分析中，如果排除了這部分患者，兩組死亡率無明顯差異。[15]雖然曾有報(bào)導(dǎo)普拉格雷增加患者腫瘤風(fēng)險(xiǎn)，[16]但截至目前并無氯吡格雷增加腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的報(bào)道，F(xiàn)DA與2015年發(fā)文證實(shí)氯吡格雷無增加腫瘤風(fēng)險(xiǎn)。而且在本研究中未發(fā)現(xiàn)普拉格雷增加腫瘤風(fēng)險(xiǎn)。所以，對于缺血事件高危，而出血風(fēng)險(xiǎn)低?；颊?，延長DAPT可能使這部分患者獲得更大獲益。
需要指出的是DAPT研究中排除了高?；颊撸袑W(xué)者質(zhì)疑該研究人群中不良心血管事件風(fēng)險(xiǎn)偏低。DAPT研究也排除了低依從性患者，ARCTIC-Interruption研究發(fā)現(xiàn)延長DAPT治療患者低依從性降低，這可能導(dǎo)致臨床實(shí)踐中，30月DAPT治療患者獲益減少。該研究中發(fā)現(xiàn)，過早停用噻吩并吡啶明顯增加支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)。所以，臨床醫(yī)生在解讀DAPT研究結(jié)果時應(yīng)該注意到前文提及的研究局限性。綜上所述，DAPT研究發(fā)現(xiàn)對植入DES的患者，不論DES支架種類或噻吩并吡啶的種類，延長DAPT超過1年都能夠降低患者缺血事件發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，但出血事件會抵消這種臨床獲益。
2015年，PEGASUS研究的發(fā)表，無疑也為延長DAPT時程提供了新的證據(jù)[17]。該研究為隨機(jī)雙盲安慰劑對照研究，入選心肌梗死后1~3年具有高缺血風(fēng)險(xiǎn)患者隨機(jī)分為DAPT治療組(替格瑞洛60mg或90mg每日兩次)和阿司匹林單藥抗血小板治療組，平均治療期為33個月。結(jié)果顯示，與阿司匹林單藥治療比較， DAPT治療明顯降低主要復(fù)合終點(diǎn)事件（心血管死亡，心梗和卒中）風(fēng)險(xiǎn)，但增加患者主要出血風(fēng)險(xiǎn)。通過亞組分析發(fā)現(xiàn)，對于入選前DAPT治療無中斷或者中斷小于1月患者，延長DAPT治療獲益最大，而對于入選前DAPT治療中斷大于1年的患者無明顯獲益。所以，通過PEGASUSA研究可以看出，對于既往ACS合并缺血事件高?；颊?，尤其是缺血風(fēng)險(xiǎn)大于出血風(fēng)險(xiǎn)患者，替格瑞洛為基礎(chǔ)的延長DAPT治療是可以獲益的。另外，ACC 2016公布的PEGASUS-TIMI 54 PAD亞組[18]和PEGASUS-TIMI 54 DM亞組[19]研究進(jìn)一步顯示，對于既往有MI病史、合并周圍血管病或糖尿病的穩(wěn)定型冠心病患者，延長DAPT治療可能實(shí)現(xiàn)更多獲益。
同樣的，John等也對近年發(fā)表的有關(guān)PCI術(shù)后延長DAPT治療的6項(xiàng)RCT（DES LATE[20]，PRODIGY[21]，ARCTIC[22]，ITALIC[11]，DAPT[15]，OPTIDUAL[23]）進(jìn)行薈萃分析。DAPT持續(xù)18~48月與6~12月比較，降低心梗（比值比：0.67, 95％置信區(qū)間：0.47~0.95）和支架內(nèi)血栓風(fēng)險(xiǎn)（比值比：0.42, 95％置信區(qū)間：0.24~0.74）但增加主要出血（比值比：1.58, 95％置信區(qū)間：1.20~2.09）風(fēng)險(xiǎn)，而全因死亡無明顯差異（比值比：1.14, 95％置信區(qū)間：0.92~1.42）。通過風(fēng)險(xiǎn)獲益分析發(fā)現(xiàn)對于1000名使用延長DAPT策略的PCI術(shù)后患者，延長DAPT一年可以減少3例支架內(nèi)血栓和6例心梗患者，但增加5例出血患者。所以，對于植入新一代DES患者，延長DAPT治療時間可減少缺血事件的發(fā)生，但這種益處可能被出血風(fēng)險(xiǎn)增加而抵消。
最新指南建議
通過以上近年公布的臨床證據(jù)可以看出，有關(guān)植入DES后DAPT療程的仍然爭議很大。2016年ACC年會上，結(jié)合最新臨床證據(jù)，ACC聯(lián)合美國心臟學(xué)會(AHA)聯(lián)合發(fā)布了冠心病患者雙聯(lián)抗血小板治療(DAPT)指南更新。主要推薦內(nèi)容如下：
穩(wěn)定型缺血性心臟病患者 PCI 術(shù)后 DAPT 推薦時間
1. 穩(wěn)定型缺血性心臟?。⊿IHD ）患者BMS植入術(shù)后，氯吡格雷為基礎(chǔ)的DAPT 治療不少于 1 月。（I 級）
2. SIHD 患者藥物支架DES植入術(shù)后，氯吡格雷為基礎(chǔ)的DAPT 治療不少于 6 月。（I 級）
3. 植入BMS或DES的SHID患者，對DAPT治療耐受性良好，未發(fā)生出血并發(fā)癥，且無出血高危風(fēng)險(xiǎn)，則BMS患者DAPT中氯吡格雷持續(xù)1個月以上或DES患者DAPT中氯吡格雷持續(xù)6個月以上是合理的（IIb級）
4．SIHD 患者 DES 植入術(shù)后 DAPT 治療，患者若有高危出血風(fēng)險(xiǎn)或者有明顯出血，推薦治療 3 月后中斷 P2Y12 抑制劑的使用。（IIb 級）
ACS 患者 PCI 術(shù)后 DAPT 治療時間
1. BMS 或者 DES 植入的 ACS 患者 DAPT 治療，推薦服用 P2Y12 抑制劑至少 12 個月。（I 級）
2. 冠脈支架植入術(shù)后的 ACS 患者的 DAPT 治療中，若患者出血風(fēng)險(xiǎn)不高且無出血并發(fā)癥，推薦大于 12 個月的 DAPT 治療。（IIb 級）
3. 藥物支架植入術(shù)后行 DAPT 治療的 ACS 患者，如果患者具有高出血風(fēng)險(xiǎn)或合并重度出血并發(fā)癥，推薦 DAPT 治療 6 個月后中斷 P2Y12 抑制劑治療。（IIb 級）
DAPT的個體化治療
從上述最新公布的DAPT指南可以看出，關(guān)于PCI術(shù)后DAPT治療時程并不存在“one size fits all”（一概而論）的治療策略，延長DAPT治療減少患者缺血風(fēng)險(xiǎn)，縮短DAPT治療減少患者出血風(fēng)險(xiǎn)，這其實(shí)是一個權(quán)衡（tradeoff）的問題。加強(qiáng)抗血小板治療和延長DAPT時必須結(jié)合患者的臨床、實(shí)驗(yàn)室、解剖和遺傳等因素，權(quán)衡缺血風(fēng)險(xiǎn)降低與出血風(fēng)險(xiǎn)增加情況，綜合考慮治療的獲益/風(fēng)險(xiǎn)比及患者意愿進(jìn)行個體化選擇DAPT治療方案。2015年DAPT研究組發(fā)布了一組新的評分系統(tǒng)-DAPT評分系統(tǒng)[24]，旨在為個體化選擇DAPT治療時程提供有效工具。與以往的CRUSADE評分系統(tǒng)不同，DAPT評估系統(tǒng)（表1）側(cè)重于評估DAPT時程。從評分表中可以看出，老齡是患者出血的主要風(fēng)險(xiǎn)，而心?；騊CI病史、支架直徑＜3 mm、充血性心力衰竭或EF ＜ 30％ 和就診時心梗等是患者發(fā)生缺血的主要預(yù)測因子。在此評分系統(tǒng)中，如果DAPT評分≥2分，延長DAPT時程可能使患者獲益，若DAPT評分＜2分患者出血風(fēng)險(xiǎn)較高，延長DAPT治療可能增加患者出血風(fēng)險(xiǎn)。而且其預(yù)測效能通過RROJECT研究隊(duì)列得到外部驗(yàn)證。但是，該模型對缺血和出血風(fēng)險(xiǎn)的區(qū)分能力一般，而且其他可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)的變量比如既往出血史、入院貧血、口服抗凝藥并未納入該模型。
盡管DAPT評分系統(tǒng)存在一定的局限性，尚需更多研究驗(yàn)證其預(yù)測效能?？梢钥隙ǖ氖窃撓到y(tǒng)無疑為臨床醫(yī)生制定個體化DAPT治療方案提供了有效工具，能夠較為精確地預(yù)測個體患者的風(fēng)險(xiǎn)獲益比，把臨床中的復(fù)雜問題簡單化。這一點(diǎn)在對DAPT研究心?；颊邅喗M分析中得到驗(yàn)證[25]。首先，該研究發(fā)現(xiàn)心梗病史是未來發(fā)生缺血事件的獨(dú)立預(yù)測因子，延長DAPT治療可以減少缺血事件發(fā)生，但增加出血事件發(fā)生。而通過DAPT評分系統(tǒng)，可以區(qū)分出有心梗病史但DAPT低分患者和無心梗病史但DAPT高分患者，客觀個體化地選擇DAPT治療時程，增加缺血獲益減少出血風(fēng)險(xiǎn)。
總結(jié)和未來展望
通過對當(dāng)前臨床試驗(yàn)和指南的回顧，可以看出DAPT時程目前仍存在較大爭議，“one size fits all”（一概而論）的治療策略并不存在。對于低缺血風(fēng)險(xiǎn)患者，小于等于6月的DAPT治療與12月的DAPT治療同樣安全有效。而對于高缺血風(fēng)險(xiǎn)低出血風(fēng)險(xiǎn)患者，大于12月的DAPT治療可能增加患者獲益。臨床實(shí)踐中應(yīng)基于支架類型和個體風(fēng)險(xiǎn)制定DAPT治療方案[26]。未來，隨著支架、藥物和技術(shù)進(jìn)步，有關(guān)DAPT時程也將會不斷革新。
參考文獻(xiàn) （略）
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